抗癌和抗肥胖的環(huán)狀肽劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請要求2012年10月16日提交的美國臨時申請?zhí)?1/795, 443的優(yōu)先權，該 美國臨時申請的全部內容以引用方式被引用。
技術領域
[0002] 本發(fā)明涉及用于抗癌和抗肥胖的化合物，并且尤其但并非排他性地涉及用于抗癌 和抗肥胖的基于環(huán)狀肽劑的化合物。
【背景技術】
[0003] 世界上每年超過1千萬人被診斷患有癌癥。癌癥已成為主要死亡原因，占所有死 亡的約13%。根據(jù)WHO匯編的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，癌癥于2008年奪去了全世界超過760萬人的生命 (WHO:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index,html；于 2012 年 10月12日檢索）。估計到2030年，年死亡人數(shù)將達到1310萬。雖然目前可利用眾多的癌 癥化學療法，但它們通常具有非常窄的治療指數(shù)和非常嚴重的副作用。另外，癌癥可以并且 通常確實會對這些藥物中的許多產生抗性。當前沒有能夠治愈癌癥疾病的可用藥物的事實 使得迫切需要發(fā)現(xiàn)和研發(fā)新的抗癌藥物并且進行這樣的研究是不可避免的。
[0004] 肥胖在現(xiàn)代社會已日益引人關注。根據(jù)WHO的報道，在2008年，它影響了發(fā)達 國家近1/3的成人群體，并且超過14億成人超重（http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs311/en/，于2012年10月14日檢索）。諸如心血管疾病、2型糖尿病、癌癥 和骨關節(jié)炎等許多健康問題與肥胖相關。肥胖在很大程度上是可預防的，并且實際上它被 認為是世界上主要的可預防死亡原因。然而，自從1980年以來，世界上的肥胖患者人數(shù)已 超過兩倍。在低收入國家和中收入國家，曾經(jīng)被視為富裕國家的問題的肥胖現(xiàn)在正在上 升。因此，在許多情況下，治療可能成為不可避免的選擇。只有一種抗肥胖藥物（奧利司他 (orlistat))被FDA批準長期使用。該藥物具有與高血壓、快速心跳、心悸、藥物成癮和失眠 相關的副作用。因此需要研發(fā)新的抗肥胖藥物。
[0005] 環(huán)肽（環(huán)狀肽）是氨基末端和羧基末端通過肽鍵連接在一起以形成環(huán)形鏈的肽化 合物。環(huán)縮酚酸肽具有至少一個代替一個酰胺的內酯鍵。環(huán)七肽是含有七個氨基酸殘基的 環(huán)肽化合物。
[0006] 已根據(jù)包括抗癌活性在內的多種生物活性合成大量環(huán)肽（Wessjohann LA,AndradeCK,Verci1lo0E,RiveraDG.Macrocyc1ipeptoids:N-alkylated cyclopeptidesanddepsipeptides)。還已經(jīng)報道了來自植物的許多環(huán)膚（TanNHand ZhouJ.Plantcyclopeptides.ChemicalReview2006;106:840-895)。然而，不管是從合 成研究還是從自然界都很少報道含有稀有氨基酸的環(huán)肽。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在結構上含有獨特 氨基酸殘基的新穎植物環(huán)肽。
[0007] 本申請的這一部分或任何其它部分中對任何參考文獻的引用或標識都不應認為 是承認該參考文獻可用作本申請的現(xiàn)有技術。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明至少部分地基于以下發(fā)現(xiàn)：環(huán)肽化合物，例如從植物刺茶美登木（Maytenus variabilis(Loes.)C.Y.Cheng)(衛(wèi)茅科（Celastraceae))的腐木的干莖皮分離的下面的 化合物1，在治療癌癥和肥胖疾病方面有效。
[0009] 因此，本發(fā)明的第一方面是環(huán)七肽化合物或其藥物上可接受的鹽或前藥，用于治 療、預防患者的癌癥或肥胖或延緩癌癥或肥胖的進展。該環(huán)七肽可為環(huán)七_縮酚酸肽化合 物。
[0010] 本發(fā)明的第二方面是包含環(huán)七肽化合物或其藥物上可接受的鹽或前藥的藥物制 齊IJ，用于治療、預防患者的癌癥或肥胖或延緩癌癥或肥胖的進展。該環(huán)七肽可為環(huán)七-縮酚 酸肽化合物。
[0011] 本發(fā)明的第三方面涉及一種或多種基于下面的結構式（I)或結構式（II)的環(huán)七 肽或其對映異構體或其藥物上可接受的鹽或前藥與一種或多種其它臨床上使用的抗癌劑 或抗肥胖劑的組合用于治療、預防患者的癌癥或肥胖或延緩癌癥或肥胖的進展的用途，
[0012]
[0013] 具甲
【主權項】
1. 一種具有結構式（I)或結構式（π)的化合物或其對映異構體或其藥物上可接受的 鹽或前藥： 其中
R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R9、R10、R 11、R12、R13和 R 14各自獨立地選自氫、鹵素和包含 1 至Ij 30個選自碳、氮、氧和硫的多價原子的部分； R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R9、R1(l、R 11、R12、R13和 R 14中的至少一個是任選地經(jīng) R 15取代 的環(huán)狀基團或任選地經(jīng)R15取代的-[CR 17 (R18)]-環(huán)狀基團； R1和R 2、R3和R4、R5和R6、R 7和R 8、R9和R 1(1、R11和R 12或R 13和R 14與其所連接的碳原子 形成一個或多個羧基（C = 0);或當R1和R 2、R3和R4、R5和R6、R 7和R 8、R9和R 1Q、R11和R 12 或R13和R 14中的一個是氫、鹵素、烴基或烷氧基時，R 1和R 2、R3和R4、R5和R6、R 7和R 8、R9和 R10、R11 和 R 12或 R 13和 R 14中的另一個獨立地選自 R 15、-OR15、-C (0) R15和-C (0) OR 15; R15獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、任選地經(jīng)1個、2個、3個、4個或5個R 16 取代的烴基、任選地經(jīng)1個、2個、3個、4個或5個R16取代的雜環(huán)基、任選地經(jīng)1個、2個、3個、 4 個或 5 個 R16取代的-(CH 2) k-雜環(huán)基、-OR17、-C (0) R18、-C (0) N (R17) R18、-C (0) OR17、-OC (0) R1 7、-S (0) 2R17、-S (0) 2N (R17) R18、-N (R17) R18、-N (R17) N (R17) R18、-N (R17) C (0) R18和-N (R 17) S (0) 2R18; R16獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、=NR17、-OR17、-C (0) R18、-C (0) N (R17) R18、-C (0) OR17、-OC (0) R18、-S(O)2R1' -S(O)2N(R17)R18' -N(R17)R18' -N(R17)N(R17)R18' -N(R17) C(O)R18、-N(R17)S(O)2R18和任選地經(jīng)I個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、氰基、氨 基、羥基、Cp 6烷基和C i_6烷氧基的取代基取代的雜環(huán)基； R17和R 18各自獨立地為氫或選自烴基、雜環(huán)基和-(CH2)k-雜環(huán)基；所述烴基、雜環(huán)基 和-(CH2)k-雜環(huán)基中的每一個任選地經(jīng)1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、氰基、 氨基、羥基、Cp 6烷基和C η烷氧基的取代基取代；其中k是1到6的整數(shù)； 1^、1^、1^、1^、1/、1/和1/各自獨立地選自1?15、-(：(0)1?15和-(：(0)(? 15; R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R9、R1。、R 11、R12、R13、R14、L1、L 2、L3、L4、L5、L6和 L 7與其所連接 的碳原子和氮原子形成一個或多個環(huán)狀基團，所述一個或多個環(huán)狀基團任選地經(jīng)鹵素或包 含1到30個選自碳、氮、氧和硫的多價原子的部分取代； Z選自氧、氣、煙基或烷氧基； Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y 6各自獨立地選自經(jīng)L \ L2、L3、L4、L5或L 6基團、C H烷基或C H烷 氧基取代的氧、硫、氮；當Z是氧、烴基或烷氧基時，Y1、Y2、Y3、Y 4、Y5和Y 6中的至少一個是經(jīng) L1、L2、L3、L4、L5或L 6基團取代的氮。
2. 根據(jù)權利1所述的化合物，其中所述化合物選自化合物I、化合物2或化合物3 :
或其藥物上可接受的鹽或前藥。
3. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其用于治療、預防人類的癌癥或肥胖或延緩癌癥或 肥胖的進展。
4. 一種或多種根據(jù)權利要求1所述的化合物與一種或多種臨床上使用的抗癌劑或抗 肥胖劑的組合，其用于治療、預防人類的癌癥或肥胖或延緩癌癥或肥胖的進展。
5. -種包含一種或多種根據(jù)權利要求1所述的化合物的來自任何天然來源的提取物 或分離級分，其用于治療、預防人類的癌癥或肥胖或延緩癌癥或肥胖的進展。
6. 根據(jù)權利要求5所述的提取物或分離級分，其中所述天然來源包含植物材料或微生 物。
7. -種包含具有結構式（III)的氨基酸的化合物：
其中 X1選自 R、-OR 1、-C (O) R1和-C (O) OR 1; X2選自 R 1、-OR1、-C (0) R1和-C (0) OR 1; R獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、任選地經(jīng)1個、2個、3個、4個或5個R2取代 的烴基、任選地經(jīng)1個、2個、3個、4個或5個R2取代的雜環(huán)基、任選地經(jīng)1個、2個、3個、4 個或 5 個 R2取代的-(CH 2) k-雜環(huán)基、-OR3、-C (0) R4、-C (0) N (R3) R4、-C (0) OR3、-OC (0) R3、-S ( 0) 2R3、-S (0) 2N (R3) R4、-N (R3) R4、-N (R3) N (R3) R4、-N (R3) C (0) R4和-N (R 3) S (0) 2R4; R1獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、任選地經(jīng)I個、2個、3個、4個或5個R 2 取代的烴基、任選地經(jīng)1個、2個、3個、4個或5個R2取代的雜環(huán)基、任選地經(jīng)1個、2個、3 個、4 個或 5 個 R2取代的-(CH 2) k-雜環(huán)基、-OR3、-C (0) R4、-C (0) N (R3) R4、-C (0) OR3、-OC (0) R 3、-S (0) 2R3、-S (0) 2N (R3) R4、-N (R3) R4、-N (R3) N (R3) R4、-N (R3) C (0) R4和-N (R 3) S (0) 2R4; R2獨立地選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、=NR3、-OR3、-C(O) R4、-C(0)N(R3) R4、-C (O) OR3、-OC (O) R4、-S (O)2R3、-S (O)2N (R3)R4、-N (R3)R4、-N (R3)N (R3)R4、-N(R3)C(O) R4、-N (R3) S (0) 2R4和任選地經(jīng)1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、 CV6烷基和C i_6烷氧基的取代基取代的雜環(huán)基； R3和R4各自獨立地為氫或選自烴基、雜環(huán)基和-(CH2)k-雜環(huán)基；所述烴基、雜環(huán)基 和-(CH2)k-雜環(huán)基中的每一個任選地經(jīng)1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自鹵素、氰基、 氨基、羥基、Cp 6烷基和C η烷氧基的取代基取代；其中k是1到6的整數(shù)。
8.根據(jù)權利要求7所述的化合物，其中所述化合物包含酰胺或胺。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于抗癌或抗肥胖的具有結構式(I)或結構式(II)的化合物：
【IPC分類】C07C229-46, C07C229-28, A61P3-04, A61K38-12, C07K7-64, C07K7-50, A61P35-00
【公開號】CN104640873
【申請?zhí)枴緾N201380048848
【發(fā)明人】張宏杰
【申請人】香港浸會大學
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2013年10月16日
【公告號】EP2909227A1, US20140107018, WO2014059928A1