本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及一種腸促胰島素類似物及其用途。

背景技術(shù)：

1、肥胖是能量攝入相對消耗長期過量的結(jié)果，它是由環(huán)境、遺傳和內(nèi)分泌等原因引起的人體生理功能障礙。近十年來，肥胖及其相關(guān)疾病已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。值得注意的是，近90％的2型糖尿病(t2dm)患者都超重或肥胖。研究表明，肥胖患病率的增加與t2dm患病率的增加存在正相關(guān)。此外，肥胖還會導(dǎo)致葡萄糖耐受性下降，加劇t2dm相關(guān)的代謝異常，包括胰島素抵抗、血脂異常和高血糖。因此，肥胖使t2dm的治療變得更加困難。

2、目前治療肥胖的藥物療效較為有限，許多治療肥胖的藥物還具有較顯著的副作用，雖然部分上市的胰高血糖素樣肽(glp-1)受體激動劑已經(jīng)用于治療肥胖和t2dm，如liraglutide和semaglutide。但是，即使是目前減重效果最好的semaglutide，仍然不能滿足肥胖t2dm患者對于減重的高需求。因此，需要開發(fā)新的、更有效的抗肥胖和抗糖尿病藥物。

3、近年來，一種有效的抗肥胖t2dm藥物設(shè)計(jì)策略是通過合理整合人體內(nèi)源性胃腸道激素的生物活性，設(shè)計(jì)單分子多靶點(diǎn)多肽類藥物，以實(shí)現(xiàn)高效降糖和減重。目前該類藥物主要集中在通過合理組合glp-1、胰高血糖素(glucagon)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(gip)這三種胃腸道激素的生理活性，研發(fā)針對這三種多肽所對應(yīng)受體的雙重或三重激動劑。glp-1受體、glucagon受體和gip受體都屬于gpcr受體家族，并且從序列結(jié)構(gòu)上看，glp-1、glucagon和gip存在一定的同源性，使得設(shè)計(jì)針對這三個受體的三重受體激動多肽化合物成為可能。通過同時作用于glp-1受體、glucagon受體和gip受體，協(xié)同發(fā)揮各自受體在降糖或減重上的優(yōu)勢，能夠?qū)崿F(xiàn)較glp-1受體激動劑顯著提高的減重作用。目前此類藥物研發(fā)的難點(diǎn)在于，由于化合物同時需要作用于3個受體，化合物對于glp-1受體、glucagon受體和gip受體的激動活性最優(yōu)比例仍然沒有定論。目前普遍認(rèn)為化合物需要同時具有對glp-1受體、glucagon受體和gip受體的強(qiáng)效激動活性，才能實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的降糖和減重作用(cellmetabolism,2022,34,1234–1247)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種腸促胰島素類似物及其用途，該腸促胰島素類似物能夠同時作用于glp-1受體、glucagon受體和gip受體，可以同時發(fā)揮glp-1、glucagon和gip的活性；不僅具有g(shù)lp-1對糖尿病的治療作用，還具有g(shù)lucagon對體重、能量代謝、脂質(zhì)代謝的有益作用，還具有g(shù)ip對糖、脂代謝和食欲抑制的有益作用，從而對糖、脂、能量代謝產(chǎn)生協(xié)同影響；將其應(yīng)用于制備治療代謝綜合征，諸如糖尿病、血脂異常、脂肪肝病和肥胖癥等疾病藥物方面具有更大的潛力。

2、為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

3、一種腸促胰島素類似物，所述腸促胰島素類似物的氨基酸序列結(jié)構(gòu)為：

4、

5、(seq?id?no:1)

6、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含上述一種腸促胰島素類似物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

7、本發(fā)明還提供了一種腸促胰島素類似物或一種腸促胰島素類似物的藥物組合物在制備用于治療代謝性疾病或病癥的藥物中的用途。所述代謝性疾病或病癥包括糖尿病、血脂異常、脂肪肝病和肥胖癥。

8、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有益的技術(shù)效果在于：

9、(1)本發(fā)明的一種腸促胰島素類似物能夠同時作用于glp-1受體、glucagon受體和gip受體，能同時發(fā)揮glp-1、glucagon和gip的活性；不僅具有g(shù)lp-1對糖尿病的治療作用，還具有g(shù)lucagon對體重、能量代謝、脂質(zhì)代謝的有益作用，還具有g(shù)ip對糖、脂代謝和食欲抑制的有益作用，從而對糖、脂、能量代謝產(chǎn)生協(xié)同影響；將其應(yīng)用于制備治療代謝綜合征，諸如糖尿病、血脂異常、脂肪肝病和肥胖癥等疾病藥物方面具有更大的潛力；

10、(2)本發(fā)明的一種腸促胰島素類似物具有顯著優(yōu)于tirzepatide和sar441255的降糖和減重活性；

11、(3)本發(fā)明的一種腸促胰島素類似物對于glp-1受體、glucagon受體和gip受體激動活性比例與已報(bào)道的同類藥物都不同，卻實(shí)現(xiàn)了更優(yōu)異的降糖和減重效果，實(shí)現(xiàn)了意想不到的有益效果，對于此類藥物的設(shè)計(jì)提供了新的思路。

技術(shù)特征：

1.一種腸促胰島素類似物，其特征在于，所述腸促胰島素類似物的氨基酸序列結(jié)構(gòu)為：

2.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1所述的腸促胰島素類似物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

3.一種權(quán)利要求1所述的腸促胰島素類似物或一種權(quán)利要求2所述的藥物組合物在制備用于治療代謝性疾病或病癥的藥物中的用途。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，所述代謝性疾病或病癥為糖尿病、血脂異常、脂肪肝病和肥胖癥。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種腸促胰島素類似物及其用途，該腸促胰島素類似物能夠同時作用于GLP?1受體、glucagon受體和GIP受體，可以同時發(fā)揮GLP?1、glucagon和GIP的活性；不僅具有GLP?1對糖尿病的治療作用，還具有g(shù)lucagon對體重、能量代謝、脂質(zhì)代謝的有益作用，還具有GIP對糖、脂代謝和食欲抑制的有益作用，從而對糖、脂、能量代謝產(chǎn)生協(xié)同影響；將其應(yīng)用于制備治療代謝綜合征，諸如糖尿病、血脂異常、脂肪肝病和肥胖癥等疾病藥物方面具有更大的潛力。

技術(shù)研發(fā)人員：王婷,滕達(dá),李晗雨
受保護(hù)的技術(shù)使用者：徐州醫(yī)科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6