本發(fā)明屬于近紅外二區(qū)熒光探針，具體涉及一種在光學(xué)性質(zhì)和生物醫(yī)學(xué)活性方面具有顯著差異的近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)、熒光探針及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、與傳統(tǒng)的ct成像、磁共振成像(mri)、正電子發(fā)射斷層掃描成像(pet)及超聲成像(us)等成像技術(shù)相比，熒光成像具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、實(shí)時(shí)性好、成本低且無(wú)電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，在生物醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注。其中近紅外二區(qū)(nir-ii，900-1700nm)熒光成像可以有效避免生物組織自發(fā)熒光干擾、減少光在組織中的吸收和散射，顯著提高熒光成像的組織穿透深度和成像對(duì)比度，在腫瘤檢測(cè)、術(shù)中熒光導(dǎo)航、疾病診療等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。

2、nir-ii區(qū)熒光成像的發(fā)展離不開高質(zhì)量的造影劑的開發(fā)。目前，多種nir-ii區(qū)熒光探針被開發(fā)，包括單壁碳納米管、量子點(diǎn)、稀土納米粒子以及有機(jī)分子探針等。其中nir-ii區(qū)有機(jī)熒光探針因具有高生物相容性、易于功能化設(shè)計(jì)、可生物代謝等優(yōu)點(diǎn)，在臨床轉(zhuǎn)化方面展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。目前已有多種類型的nir-ii區(qū)分子探針被報(bào)道，推動(dòng)了nir-ii區(qū)熒光成像在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。

3、cn108997771a公開了一類在近紅外區(qū)具有強(qiáng)吸收和光熱效應(yīng)的染料及其制備方法與應(yīng)用，該方法利用羅丹明結(jié)構(gòu)作為熒光半體，設(shè)計(jì)了多種具有三甲川、五甲川和七甲川結(jié)構(gòu)的花菁分子，這類探針在近紅外區(qū)域具有強(qiáng)吸收特性，可用于光熱治療應(yīng)用。

4、但現(xiàn)有技術(shù)并沒有公開過近紅外二區(qū)熒光探針立體異構(gòu)體及其制備方法和應(yīng)用。

5、分子立體異構(gòu)體在生理狀態(tài)下通常表現(xiàn)出不同的生物活性。最為出名的“反應(yīng)?！奔词沁@類分子，其一種異構(gòu)體無(wú)毒，具有鎮(zhèn)定作用，而另一種異構(gòu)體雖然具有藥效，但代謝產(chǎn)物卻具有很強(qiáng)的致畸作用。因此設(shè)計(jì)、合成并分離出近紅外二區(qū)熒光探針的立體異構(gòu)體，以研究其光物理化學(xué)性質(zhì)差異和生物醫(yī)學(xué)效應(yīng)具有重要意義。然而由于立體異構(gòu)體間的極性差別極小，分離純化困難，目前研究使用的近紅外二區(qū)熒光探針仍是立體異構(gòu)體的混合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的主要目的在于提供一種穩(wěn)定且易于低成本高效分離的具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足。

2、本發(fā)明的另一目的還在于提供一種近紅外二區(qū)熒光探針。

3、本發(fā)明的另一目的還在于提供所述具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)或近紅外二區(qū)熒光探針的應(yīng)用。

4、為實(shí)現(xiàn)前述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案包括：

5、本發(fā)明實(shí)施例提供了一種具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)，所述立體異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)通式包括式(i)和式(ii)：

6、

7、其中，x-包括clo4-、bf4-、cf3coo-、cl-、br-、i-、no3-中的任意一種；

8、r1包括中的任意一種；

9、r2包括中的任意一種；

10、m為0～2中的任一整數(shù)，n為0～2中的任一整數(shù)，z為1或2。

11、本發(fā)明實(shí)施例還提供了一種具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)的制備方法，其包括：

12、使包含氧鎓離子的第一化合物與縮合劑進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到中間體；

13、使所述中間體與包含氧鎓離子的第二化合物繼續(xù)進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)；

14、其中，所述包含氧鎓離子的第一化合物具有如式(iii)所示的結(jié)構(gòu)：

15、

16、其中，x-包括clo4-、bf4-、cf3coo-、cl-、br-、i-、no3-中的任意一種；

17、r1包括中的任意一種；m為0～2中的任一整數(shù)；

18、所述縮合劑具有如式(iv)所示的結(jié)構(gòu)：

19、

20、其中，z為1或2；

21、所述包含氧鎓離子的第二化合物具有如式(v)所示的結(jié)構(gòu)：

22、

23、其中，x-包括clo4-、bf4-、cf3coo-、cl-、br-、i-、no3-中的任意一種；

24、r2包括中的任意一種；n為0～2中的任一整數(shù)。

25、本發(fā)明實(shí)施例還提供了由前述制備方法制得的具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)。

26、本發(fā)明實(shí)施例還提供了一種具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)的純化方法。

27、本發(fā)明實(shí)施例還提供了一種近紅外二區(qū)熒光探針，其包括前述的具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)。

28、本發(fā)明實(shí)施例還提供了前述具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)或近紅外二區(qū)熒光探針在生物成像或可視化的藥物篩選和開發(fā)中的應(yīng)用。

29、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果包括：

30、(1)本發(fā)明提供的一系列近紅外二區(qū)熒光探針立體異構(gòu)體對(duì)，其制備方法所用原料廉價(jià)易得，合成條件相對(duì)溫和，合成效率較高；并且這些立體異構(gòu)體分子分離純化簡(jiǎn)單，可利用硅膠柱或普通hplc色譜柱進(jìn)行分離，易于規(guī)?；a(chǎn)；

31、(2)本發(fā)明提供的近紅外二區(qū)熒光探針立體異構(gòu)體對(duì)在光物理化學(xué)性質(zhì)和生物醫(yī)學(xué)活性方面存在著明顯的差異，可用于活體近紅外二區(qū)熒光成像或疾病檢測(cè)；

32、(3)本發(fā)明提供的近紅外二區(qū)熒光探針立體異構(gòu)體對(duì)具有顯著差異的細(xì)胞效應(yīng)，在作為成像工具之外，還可以用于藥物開發(fā)。

技術(shù)特征：

1.一種具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)，其特征在于，所述立體異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)通式包括式(i)和式(ii)：

2.一種具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)的制備方法，其特征在于，包括：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，包括：將包含氧鎓離子的第一化合物、縮合劑與第一反應(yīng)溶劑混合，并于保護(hù)性氣氛中進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得中間體；

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，包括：將所述中間體、包含氧鎓離子的第二化合物、堿與第二反應(yīng)溶劑混合，并于保護(hù)性氣氛中繼續(xù)進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)；

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述中間體與包含氧鎓離子的第二化合物的摩爾比為1：(0.5～10)，優(yōu)選為1：(0.8～1.5)；

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，還包括：采用硅膠柱對(duì)繼續(xù)反應(yīng)所獲產(chǎn)物進(jìn)行分離純化，得到混合結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體對(duì)；

7.由權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)所述制備方法制得的具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)。

8.權(quán)利要求7所述的具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)的純化方法，其特征在于，包括：使所述具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體通過硅膠柱，進(jìn)行分離純化；

9.一種近紅外二區(qū)熒光探針，其特征在于，所述近紅外二區(qū)熒光探針包括權(quán)利要求1或7所述的具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)。

10.權(quán)利要求1或7所述的具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)或權(quán)利要求9所述的近紅外二區(qū)熒光探針在生物成像或可視化的抗腫瘤藥物篩選和開發(fā)中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)、熒光探針及其制備方法和應(yīng)用。所述立體異構(gòu)體對(duì)的結(jié)構(gòu)通式如下所示：其中，X<supgt;?</supgt;包括ClO<subgt;4</subgt;<supgt;?</supgt;、BF<subgt;4</subgt;<supgt;?</supgt;、CF<subgt;3</subgt;COO<supgt;?</supgt;、Cl<supgt;?</supgt;、Br<supgt;?</supgt;、I<supgt;?</supgt;、NO<subgt;3</subgt;<supgt;?</supgt;中的任一種；R<subgt;1</subgt;、R<subgt;2</subgt;獨(dú)立包括中的任一種。本發(fā)明的具有近紅外二區(qū)發(fā)光性質(zhì)的立體異構(gòu)體對(duì)在吸收/熒光發(fā)射波長(zhǎng)、熒光量子效率以及響應(yīng)性方面表現(xiàn)出明顯的光學(xué)/理化性質(zhì)差異，其中一種異構(gòu)體在生理環(huán)境中表現(xiàn)出高靈敏和高特異的響應(yīng)性，而另一種異構(gòu)體則幾乎沒有響應(yīng)性。同時(shí)，該立體異構(gòu)體在誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡過程中表現(xiàn)出明顯差異的生物醫(yī)學(xué)活性，在生物成像、藥物篩選和開發(fā)等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：王強(qiáng)斌,李團(tuán)偉,楊小虎
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國(guó)科學(xué)院蘇州納米技術(shù)與納米仿生研究所
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9