本發(fā)明涉及一種手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物及其合成方法和應(yīng)用，屬于有機(jī)合成和醫(yī)藥。

背景技術(shù)：

1、手性螺環(huán)化合物顯示出廣泛的治療潛力，這導(dǎo)致眾多化學(xué)家致力于通過(guò)使用廉價(jià)原料開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)單可行的合成方法。如今，通過(guò)將具有單個(gè)藥效基團(tuán)的兩種化合物結(jié)合來(lái)開(kāi)發(fā)具有多功能藥用潛力的新型手性螺環(huán)化合物的合成方法是有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)。噻唑烷酮結(jié)構(gòu)具有出色的生物活性，由于其環(huán)上的羰基和n原子可以參與生物體中氫鍵的形成，從而導(dǎo)致藥物與受體的親和力和選擇性增加。噻唑烷酮還是抗糖尿病藥物的重要片段，在預(yù)防或治療諸如心血管疾病、炎癥、牛皮癬和腫瘤等疾病方面也很有前景。

2、另一方面，茚滿酮在催化不對(duì)稱合成的發(fā)展中發(fā)揮了重要作用；特別是，1-茚滿酮衍生的環(huán)狀β-酮酯是驗(yàn)證不對(duì)稱取代反應(yīng)策略最常用的底物。然而，1-茚滿酮衍生物作為親核試劑的反應(yīng)是有限的。此外，茚酮結(jié)構(gòu)還是各種具有生物活性藥物的基本骨架。因此，基于疊加原理和上述研究，通過(guò)一個(gè)獨(dú)特的螺-季碳手性中心將吡咯烷螺茚酮與羅丹寧兩類關(guān)鍵部分結(jié)合起來(lái)，將構(gòu)建一系列結(jié)構(gòu)新穎的茚酮-吡咯烷-羅丹寧雙螺環(huán)化合物，以期在藥物開(kāi)發(fā)中提供更好活性的化合物，故亟需一種手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物及其合成方法和應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物，豐富了雙螺雜環(huán)化合物的種類，為藥物活性的篩選提供充足的化合物數(shù)據(jù)庫(kù)，經(jīng)過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)測(cè)試，所合成的化合物對(duì)于癌細(xì)胞有一定的抑制作用。

2、同時(shí)，本發(fā)明提供一種手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物的合成方法，該合成方法，具有反應(yīng)條件溫和、收率高、立體選擇性好的特點(diǎn)。

3、同時(shí)，本發(fā)明提供一種手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

4、為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

5、一種手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物，分子式為：

6、

7、其中，r1基代表不同取代的酯基；r2基代表氫，烷基或不同取代的芳基；r3基代表氫，烷基或鹵素。

8、優(yōu)選地，化合物3包括以下化合物3a～3d：

9、

10、

11、一種手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：將不飽和羅丹寧(1)和手性催化劑(c)溶解在有機(jī)溶劑中，在室溫下攪拌10-15分鐘，然后加入2-異硫氰酸酯茚酮(2)，繼續(xù)在-10～25℃下攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，濃縮溶劑，分離純化得到產(chǎn)品，即化合物3，

12、

13、上述反應(yīng)式中的“c”即手性催化劑；后文實(shí)施例中的“c”也是指手性催化劑。

14、本發(fā)明采用上述的合成方法，彌補(bǔ)了不對(duì)稱合成手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物反應(yīng)的空白，將2-異硫氰酸酯茚酮用于不對(duì)稱合成反應(yīng)，合成一系列手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物，本發(fā)明的合成方法具有反應(yīng)條件溫和、收率高、立體選擇性好的特點(diǎn)。

15、優(yōu)選地，不飽和羅丹寧(1)具有如下結(jié)構(gòu)：

16、

17、優(yōu)選地，2-異硫氰酸酯茚酮(2)具有如下結(jié)構(gòu)：

18、

19、優(yōu)選地，手性催化劑c具有如下結(jié)構(gòu)：

20、

21、優(yōu)選地，有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、乙酸乙酯中的一種或者多種混合。

22、優(yōu)選地，手性催化劑c的用量最低為2mol％。

23、優(yōu)選地，分離純化方式為柱層析。

24、一種手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

25、優(yōu)選地，抗癌包括抗肝癌、抗乳腺癌、抗肺癌。

26、一種抗癌藥物，包括本發(fā)明的一種手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物。

27、本發(fā)明中濃縮，過(guò)柱，指的是濃縮蒸干過(guò)硅膠柱。產(chǎn)物3a～3d過(guò)柱子出完即可，沒(méi)有具體洗脫劑用量。獲得的含有產(chǎn)物3a～3d的洗脫劑旋干，一般旋蒸溫度40℃左右能把石油醚和乙酸乙酯蒸干即可。

28、本發(fā)明中的tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)，監(jiān)測(cè)原料跟產(chǎn)物，其中一個(gè)原料反應(yīng)完即可。

29、相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

30、本發(fā)明首次將不飽和羅丹寧與2-異硫氰酸酯茚酮類化合物用于不對(duì)稱michael/環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，采用手性催化劑，高收率、高立體選擇性合成了一系列具有三個(gè)連續(xù)手性中心的雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物。此方法不僅彌補(bǔ)了該類化合物在合成反應(yīng)的空白，而且有利于豐富此類化合物的種類，從而為其在藥物活性篩選提供充足的化合物數(shù)據(jù)庫(kù)。本方法具有反應(yīng)條件溫和，原料廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)單，催化劑用量低(可低至2mol％)，收率高，且立體選擇性非常好(>99:1dr,>99％ee)的優(yōu)點(diǎn)。

31、本發(fā)明高收率、優(yōu)異立體選擇性地合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的雙螺雜環(huán)化合物。該類化合物包含茚酮、吡咯烷和羅丹寧等活性母核，是一類重要的醫(yī)藥中間體類似物和藥物分子類似物，可以為藥物活性篩選提供化合物源。該方法具有反應(yīng)條件溫和，催化劑用量低，操作簡(jiǎn)單，收率高且立體選擇性非常好的優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物，其特征在于，分子式為：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物，其特征在于，化合物3包括以下化合物3a～3d：

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：將不飽和羅丹寧1和手性催化劑c溶解在有機(jī)溶劑中，在室溫下攪拌10-15分鐘，然后加入2-異硫氰酸酯茚酮2，繼續(xù)在-10～25℃下攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，濃縮溶劑，分離純化得到產(chǎn)品，即化合物3，

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于，手性催化劑c包括以下化合物c1～c12：

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于，有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、乙酸乙酯中的一種或者多種混合。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于，手性催化劑c的用量最低為2mol％。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于，分離純化方式為柱層析。

8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，抗癌包括抗肝癌、抗乳腺癌、抗肺癌。

10.一種抗癌藥物，其特征在于，包括權(quán)利要求1或2所述的一種手性雙螺茚酮-吡咯烷-羅丹寧類化合物。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種手性雙螺茚酮?吡咯烷?羅丹寧類化合物及其合成方法和應(yīng)用，屬于有機(jī)合成和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明首次將不飽和羅丹寧與2?異硫氰酸酯茚酮類化合物用于不對(duì)稱Michael/環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，采用手性催化劑，高收率、高立體選擇性合成了一系列具有三個(gè)連續(xù)手性中心的雙螺茚酮?吡咯烷?羅丹寧類化合物。此方法不僅彌補(bǔ)了該類化合物在合成反應(yīng)的空白，而且有利于豐富此類化合物的種類，從而為其在藥物活性篩選提供充足的化合物數(shù)據(jù)庫(kù)。本方法具有反應(yīng)條件溫和，原料廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)單，催化劑用量低(可低至2mol％)，收率高，且立體選擇性非常好(>99:1dr,>99％ee)的優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：宋永興,李斯,王茜,王暄,馬東來(lái),武冰冰
受保護(hù)的技術(shù)使用者：河北中醫(yī)藥大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6