本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種蛋白降解靶向嵌合體及其用于抑制cdk活性的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，蛋白質(zhì)作為細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵分子，參與了眾多生命活動(dòng)。蛋白質(zhì)功能失調(diào)或異常表達(dá)往往與多種疾病相關(guān)，包括但不限于癌癥、神經(jīng)退行性疾病和遺傳性疾病。傳統(tǒng)的小分子藥物或生物大分子藥物主要通過(guò)抑制或激活特定蛋白質(zhì)的活性來(lái)發(fā)揮作用。然而，對(duì)于一些難以成藥的靶點(diǎn)，這些方法往往效果有限。

2、近年來(lái)，蛋白降解靶向嵌合體(protac)技術(shù)的出現(xiàn)為解決這一問(wèn)題提供了新的思路。protac是一種雙功能分子，由三個(gè)主要部分組成：一個(gè)與目標(biāo)蛋白質(zhì)(即靶蛋白)特異性結(jié)合的配體、一個(gè)與e3泛素連接酶特異性結(jié)合的配體，以及連接這兩部分的連接子(linker)。這種設(shè)計(jì)使得protac能夠同時(shí)與靶蛋白和e3泛素連接酶結(jié)合，形成三元復(fù)合物，進(jìn)而將靶蛋白標(biāo)記為泛素化，最終通過(guò)26s蛋白酶體途徑進(jìn)行降解。

3、盡管protac技術(shù)在理論上具有廣泛的應(yīng)用前景，但在實(shí)際應(yīng)用中仍面臨多項(xiàng)技術(shù)挑戰(zhàn)。首先，設(shè)計(jì)具有高特異性和親和力的protac分子需要深入理解靶蛋白的結(jié)構(gòu)和功能。其次，連接子的設(shè)計(jì)對(duì)于protac的穩(wěn)定性和生物利用度至關(guān)重要。此外，protac的細(xì)胞滲透性、代謝穩(wěn)定性以及潛在的副作用也是需要克服的問(wèn)題。

4、protac技術(shù)因其能夠靶向傳統(tǒng)小分子藥物難以作用的蛋白質(zhì)，展現(xiàn)出了巨大的治療潛力。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)上述挑戰(zhàn)，本公開(kāi)旨在提出一種新型的protac設(shè)計(jì)策略，通過(guò)優(yōu)化配體的選擇、連接子的長(zhǎng)度和化學(xué)結(jié)構(gòu)，優(yōu)化protac的降解效率和選擇性。

2、本公開(kāi)的一方面，提供式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

3、

4、其中，r1為c3-6環(huán)烷基；

5、r2為氫或c1-6烷基；

6、e3表示e3泛素連接酶配體；

7、所述e3泛素連接酶配體具有以下式(ii)所示結(jié)構(gòu)：

8、

9、其中，表示連接位點(diǎn)位于所在的單環(huán)上的任意原子；式(ii)中，

10、r3選自鹵素和c1-6烷氧基；

11、r4選自氫和c1-3烷基；

12、或者r3、r4與其相連接的碳原子共同形成5或6元部分不飽和環(huán)。在一些實(shí)施方案中，r1為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

13、在一些實(shí)施方案中，r1為環(huán)戊基。

14、在一些實(shí)施方案中，r2為氫。

15、在一些實(shí)施方案中，r2為c1-6烷基。

16、在一些實(shí)施方案中，r2為c1-3烷基。

17、在一些實(shí)施方案中，r2為甲基、乙基、丙基或異丙基。

18、在一些實(shí)施方案中，r2為甲基、乙基或異丙基。

19、在一些實(shí)施方案中，r1為環(huán)戊基，r2為甲基。

20、在一些實(shí)施方案中，所述式(ii)化合物具有以下式(iia)所示結(jié)構(gòu)：

21、

22、其中，r3選自鹵素和c1-6烷氧基；r4為氫。

23、在一些實(shí)施方案中，所述式(ii)化合物具有以下式(iib)所示結(jié)構(gòu)：

24、

25、其中，表示連接位點(diǎn)位于所在的單環(huán)上的任意原子。

26、在一些實(shí)施方案中，所述e3泛素連接酶配體選自

27、在一些實(shí)施方案中，所述化合物選自以下化合物：

28、

29、本公開(kāi)的另一方面，提供一種藥物組合物，其包括前述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選地藥學(xué)上可接受的載體。

30、本公開(kāi)的另一方面，提供一種前述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備cdk抑制劑中的用途，所述cdk抑制劑為cdk2、cdk4和/或cdk6抑制劑。

31、在一些實(shí)施方案中，所述cdk抑制劑為cdk2抑制劑。

32、本公開(kāi)的再一方面，提供一種前述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療cdk介導(dǎo)的疾病中的用途。

33、在一些實(shí)施方案中，所述cdk介導(dǎo)的疾病為癌癥。

34、在一些實(shí)施方案中，所述cdk介導(dǎo)的疾病為乳腺癌。

技術(shù)特征：

1.式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r1為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r2為甲基、乙基或異丙基。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r1為環(huán)戊基，r2為甲基。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述式(ii)化合物具有以下式(iia)所示結(jié)構(gòu)：

6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述式(ii)化合物具有以下式(iib)所示結(jié)構(gòu)：

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述e3泛素連接酶配體選自

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自以下化合物：

9.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選地藥學(xué)上可接受的載體。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備cdk抑制劑中的用途，所述cdk抑制劑為cdk2、cdk4和/或cdk6抑制劑，優(yōu)選為cdk2抑制劑。

技術(shù)總結(jié)
本公開(kāi)屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種蛋白降解靶向嵌合體及其應(yīng)用。所述蛋白降解靶向嵌合體具有式(I)所示結(jié)構(gòu)，式中各基團(tuán)定義詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。所述式(I)化合物對(duì)CDK2具有較佳的抑制活性。

技術(shù)研發(fā)人員：李天磊,曹超國(guó),李雪梅
受保護(hù)的技術(shù)使用者：斯邁旭（北京）生物科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9