本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體地說，涉及一種白樺脂酸羥肟酸衍生物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、cd73又稱為胞外-5’-核苷酸酶(ecto-5’-nucleotidase，ent)，屬于金屬磷酸酯酶超家族，是一種編碼自nt5e基因的多功能糖蛋白，主要通過催化amp水解為ado，發(fā)揮生物學(xué)功能。cd73廣泛分布于人體組織中多種類型細(xì)胞表面，包括淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞等。臨床腫瘤樣本分析結(jié)果顯示，cd73在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、胃癌、腎癌、頭頸癌等，是一種潛在的生物標(biāo)志物，與腫瘤分期、病理類型以及預(yù)后密切相關(guān)。因而，以cd73為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)受到眾多研究者的廣泛關(guān)注。目前，多個(gè)cd73單克隆抗體、小分子抑制劑藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究。小分子抑制劑具有可口服、分子量相對(duì)較小、能透細(xì)胞膜等特點(diǎn)，使得cd73小分子抑制劑的研究越來越受到藥物研究者的關(guān)注，多個(gè)候選藥物如ab680、oric-533、ly3475070、atg-037、bpi-472372、absk051等先后進(jìn)入臨床試驗(yàn)用于血液腫瘤、實(shí)體瘤等患者的治療。新結(jié)構(gòu)的cd73小分子抑制劑也不斷被報(bào)道，但迄今為止，尚未有藥物獲批上市。因此，仍需要不斷研發(fā)新結(jié)構(gòu)、高活性的cd73小分子抑制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種白樺脂酸羥肟酸衍生物。

2、本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種所述白樺脂酸羥肟酸衍生物在制備cd73小分子抑制劑中的應(yīng)用。

3、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

4、本發(fā)明的第一方面，提供了一種白樺脂酸羥肟酸衍生物或其藥用鹽，結(jié)構(gòu)選自以下結(jié)構(gòu)的一種：

5、

6、其中：

7、x選自-(ch2)m1nh-、

8、y選自-(ch2)m1nh-、

9、m1選自0～20(優(yōu)選為0、1、2、3、4、5、6、7、8)；

10、n選自0～20(優(yōu)選為0、1、2、3、4、5)；

11、m2選自0～20(優(yōu)選為0、1、2、3、4、5、6、7、8)。

12、較優(yōu)選的，所述白樺脂酸羥肟酸衍生物中，

13、x選自-nh-、-ch2nh-、-ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2nh-、

14、

15、y選自-nh-、-ch2nh-、-ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2nh-、

16、

17、最優(yōu)選的，所述白樺脂酸羥肟酸衍生物的結(jié)構(gòu)選自以下結(jié)構(gòu)的一種：

18、

19、

20、所述藥用鹽指的是白樺脂酸羥肟酸衍生物與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)后所形成的鹽；其中：所述無機(jī)酸為鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸或硫酸中的至少一種；所述有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、1，5-萘二磺酸、亞細(xì)亞酸、甘珀酸、甘草次酸、齊墩果酸、山楂酸、熊果酸、科羅索酸、白樺酸、乳香酸、草酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、庚二酸、己二酸、馬來酸、蘋果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸或氨基酸中的至少一種。

21、本發(fā)明的第二方面，提供了一種所述白樺脂酸羥肟酸衍生物或其藥用鹽在制備cd73小分子抑制劑中的應(yīng)用。

22、本發(fā)明的第三方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物是由所述白樺脂酸羥肟酸衍生物或其藥用鹽作為唯一活性成分。

23、所述白樺脂酸羥肟酸衍生物或其藥用鹽的質(zhì)量百分含量為0.1-99wt％。

24、本發(fā)明的第四方面，提供了一種藥物制劑，所述藥物制劑是由所述白樺脂酸羥肟酸衍生物或其藥用鹽和藥學(xué)上常用的輔料制成。

25、所述藥物制劑的劑型選自注射劑、注射用乳劑、片劑、丸劑、膠囊劑、膏劑、霜?jiǎng)?、貼劑、搽劑、粉劑、噴霧劑、植入劑、滴劑、栓劑、軟膏劑或納米制劑中的至少一種，其中：所述注射劑為小容量注射劑、中容量注射劑或大容量注射劑中的至少一種，所述納米制劑為脂質(zhì)體。

26、本發(fā)明的第五方面，提供了一種所述白樺脂酸羥肟酸衍生物或其藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

27、所述抗腫瘤藥物用于治療人體或動(dòng)物的食道、胃、腸、直腸、口腔、咽、喉、肺、結(jié)腸、乳腺、子宮、子宮內(nèi)膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、肝、胰腺、骨、結(jié)締組織、皮膚、眼、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)處所生長的至少一種惡性腫瘤、以及甲狀腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤中的至少一種。

28、由于采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

29、天然產(chǎn)物白樺脂酸具有一定的cd73抑制活性(yanming?zhang,etal.bioorganic&medicinal?chemistry,2022,59,116672)，為進(jìn)一步提高白樺脂酸的cd73抑制活性，本發(fā)明提供一種新的白樺脂酸羥肟酸衍生物，具有較好的cd73抑制活性，部分化合物顯示出優(yōu)于白樺脂酸的活性，因而可作為cd73抑制劑類抗腫瘤藥物。

技術(shù)特征：

1.一種白樺脂酸羥肟酸衍生物或其藥用鹽，其特征在于，結(jié)構(gòu)選自以下結(jié)構(gòu)的一種：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的白樺脂酸羥肟酸衍生物或其藥用鹽，其特征在于，所述白樺脂酸羥肟酸衍生物中，

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的白樺脂酸羥肟酸衍生物或其藥用鹽，其特征在于，所述白樺脂酸羥肟酸衍生物的結(jié)構(gòu)選自以下結(jié)構(gòu)的一種：

4.一種權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的白樺脂酸羥肟酸衍生物或其藥用鹽在制備cd73小分子抑制劑中的應(yīng)用。

5.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是由權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的白樺脂酸羥肟酸衍生物或其藥用鹽作為唯一活性成分。

6.一種藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑是由權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的白樺脂酸羥肟酸衍生物或其藥用鹽和藥學(xué)上常用的輔料制成。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑的劑型選自注射劑、注射用乳劑、片劑、丸劑、膠囊劑、膏劑、霜?jiǎng)?、貼劑、搽劑、粉劑、噴霧劑、植入劑、滴劑、栓劑、軟膏劑或納米制劑中的至少一種。

8.一種權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的白樺脂酸羥肟酸衍生物或其藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抗腫瘤藥物用于治療人體或動(dòng)物的食道、胃、腸、直腸、口腔、咽、喉、肺、結(jié)腸、乳腺、子宮、子宮內(nèi)膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、肝、胰腺、骨、結(jié)締組織、皮膚、眼、腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)處所生長的至少一種惡性腫瘤、以及甲狀腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤中的至少一種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種白樺脂酸羥肟酸衍生物或其藥用鹽，結(jié)構(gòu)選自以下結(jié)構(gòu)的一種：本發(fā)明還提供了一種所述白樺脂酸羥肟酸衍生物或其藥用鹽在制備CD73小分子抑制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明提供一種新的白樺脂酸羥肟酸衍生物，具有較好的CD73抑制活性，部分化合物顯示出優(yōu)于白樺脂酸的活性，因而可作為CD73抑制劑類抗腫瘤藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：繆震元,吳岳林,樓春楊,王傳浩,楊航,張晏銘,李墨晨軒,王勇闖,張道鉆,黃安華
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6