本發(fā)明屬于屬于藥物化學(xué)，具體涉及一種艾氟洛芬晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、艾氟洛芬是氟比洛芬的s構(gòu)型對(duì)映體，氟比洛芬是英國(guó)布茲公司開發(fā)的一種非甾體抗炎藥，廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。然而氟比洛芬消炎活性主要來源于其s構(gòu)型對(duì)映體，而r構(gòu)型對(duì)映體則缺乏顯著的環(huán)氧酶抑制活性，其s構(gòu)型對(duì)映體結(jié)構(gòu)如下：

2、

3、藥物晶型可以影響藥物理化性質(zhì)，直接影響到藥物在臨床治療效果。因此，在藥物開發(fā)研究過程中藥物晶型顯得尤為重要。目前國(guó)內(nèi)外尚未有對(duì)艾氟洛芬的晶型報(bào)道。因此，開發(fā)出藥用性好，適用于制藥的艾氟洛芬新晶型尤為重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種艾氟洛芬晶型。

2、本發(fā)明的另一目的是提供一種上述艾氟洛芬晶型的制備方法。

3、本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種含有上述艾氟洛芬晶型的藥物組合物或制劑。

4、本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

5、一種艾氟洛芬晶型，其x-射線粉末衍射圖譜的反射角2θ在10.816±0.2、17.330±0.2、17.584±0.2、21.168±0.2、22.7295±0.2、23.047±0.2、26.0967±0.2處有特征峰吸收峰。

6、在一種優(yōu)選方案中，本發(fā)明提供的艾氟洛芬晶型的x-射線粉末衍射圖如圖1所示。例如，其x-射線粉末衍射圖譜的反射角2θ在10.816、17.330、17.584、21.168、22.7295、23.047、26.0967處有特征峰吸收峰。

7、本發(fā)明提供的艾氟洛芬晶型在110-112℃有吸熱峰。

8、在一種優(yōu)選方案中，本發(fā)明提供的艾氟洛芬晶型的dsc圖譜如圖2所示，在110.85℃有吸熱峰。

9、本發(fā)明提供了一種艾氟洛芬晶型的制備方法，包括如下步驟：將艾氟洛芬與溶劑a在45～50℃的條件下攪拌至溶解后，向所得混合溶液中滴加溶劑b，滴加完畢后于35～45℃攪拌析晶20～60min，再降溫至-5～15℃保溫?cái)嚢?，過濾，洗滌，干燥后即得艾氟洛芬晶型。

10、在本發(fā)明中，溶劑a為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚，優(yōu)選為甲醇、異丙醇或甲基叔丁基醚。

11、在一種優(yōu)選方案中，艾氟洛芬與溶劑a的質(zhì)量比1:0.5～3，可以但不局限于1:0.5、1:1、1:1.5、1:2或1:3，進(jìn)一步優(yōu)選地，艾氟洛芬與溶劑a的質(zhì)量比1:0.5～1。

12、在本發(fā)明中，溶劑b為水、正己烷、正庚烷、甲苯、石油醚或環(huán)己烷，優(yōu)選為水、正庚烷或甲苯。

13、在一種優(yōu)選方案中，艾氟洛芬與溶劑b的質(zhì)量比1:1～5，可以但不局限于1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:4或1:5，進(jìn)一步優(yōu)選地，艾氟洛芬與溶劑b的質(zhì)量比1:1.5～3。

14、本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知，在制備晶型時(shí)，結(jié)晶溶劑的種類或結(jié)晶溫度對(duì)制成的目標(biāo)物質(zhì)的晶型有不可忽視的影響，調(diào)整溶劑的種類和溫度，很容易制備一種新的晶型。本發(fā)明在制備艾氟洛芬晶型時(shí)，嚴(yán)格控制原料溶解、混合以及析晶的溫度，在較低的溫度下使艾氟洛芬溶解于有機(jī)溶劑中，并嚴(yán)格控制滴加溶劑b后攪拌析晶的溫度，得到一種艾氟洛芬晶型，在高溫、高濕、強(qiáng)光照條件下純度、手性純度均未發(fā)生明顯變化，且晶型未發(fā)生轉(zhuǎn)化，具有良好的穩(wěn)定性，可形成規(guī)整的晶型形態(tài)，因而有利于藥物的工藝處理、物化性能的改善和成藥性能的提高，也有利于運(yùn)輸、儲(chǔ)存及藥物制劑的開發(fā)利用，藥用性較好，收率高，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

15、在本發(fā)明中，滴加完畢后于35～45℃攪拌析晶20～60min，再降溫至-5～15℃保溫?cái)嚢瑁瑪嚢栉鼍r(shí)間可以但不局限于20min、30min、40min或60min，優(yōu)選地，攪拌析晶時(shí)間為30min。

16、進(jìn)一步地，再降溫至0～10℃保溫?cái)嚢?～2小時(shí)。

17、進(jìn)一步地，干燥方式為鼓風(fēng)干燥。

18、本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該組合物包含作為活性成分或主要活性成分的艾氟洛芬晶型，以及藥學(xué)上可接受的輔料。

19、本發(fā)明還涉及一種制劑，其特征在于它包含有有效劑量的艾氟洛芬晶型。

20、采用本發(fā)明的技術(shù)方案，優(yōu)勢(shì)如下:

21、本發(fā)明提供一種艾氟洛芬晶型，在高溫、高濕、強(qiáng)光照條件下純度、手性純度均未發(fā)生明顯變化，且晶型未發(fā)生轉(zhuǎn)化，具有良好的穩(wěn)定性，可形成規(guī)整的晶型形態(tài)，因而有利于藥物的工藝處理、物化性能的改善和成藥性能的提高，也有利于運(yùn)輸、儲(chǔ)存及藥物制劑的開發(fā)利用，藥用性較好，收率高，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種艾氟洛芬晶型，其特征在于，其x-射線粉末衍射圖譜的反射角2θ在10.816±0.2、17.330±0.2、17.584±0.2、21.168±0.2、22.7295±0.2、23.047±0.2、26.0967±0.2處有特征峰吸收峰。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾氟洛芬晶型，其特征在于，所述艾氟洛芬晶型的x-射線粉末衍射圖如圖1所示。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的艾氟洛芬晶型，其特征在于，所述艾氟洛芬晶型在110-112℃有吸熱峰。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的艾氟洛芬晶型，其特征在于，所述艾氟洛芬晶型在110.85℃有吸熱峰。

5.一種權(quán)利要求1所述的艾氟洛芬晶型的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：將艾氟洛芬與溶劑a在45～50℃的條件下攪拌至溶解后，向所得混合溶液中滴加溶劑b，滴加完畢后于35～45℃攪拌析晶20～60min，再降溫至-5～15℃保溫?cái)嚢?，過濾，洗滌，干燥后即得艾氟洛芬晶型。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的艾氟洛芬晶型的制備方法，其特征在于，所述溶劑a為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚，優(yōu)選為甲醇、異丙醇或甲基叔丁基醚；所述艾氟洛芬與溶劑a的質(zhì)量比1:0.5～3，優(yōu)選為1:0.5～1。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的艾氟洛芬晶型的制備方法，其特征在于，所述溶劑b為水、正己烷、正庚烷、甲苯、石油醚或環(huán)己烷，優(yōu)選為水、正庚烷或甲苯；所述艾氟洛芬與溶劑b的質(zhì)量比1:1～5，優(yōu)選為1:1.5～3。

8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的艾氟洛芬晶型的制備方法，其特征在于，攪拌析晶時(shí)間為30min；再降溫至0～10℃保溫?cái)嚢?～2小時(shí)；所述干燥方式為鼓風(fēng)干燥。

9.一種藥物組合物，其特征在于該組合物包含作為活性成分或主要活性成分的艾氟洛芬晶型，以及藥學(xué)上可接受的輔料。

10.一種制劑，其特征在于它包含有有效劑量的艾氟洛芬晶型。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種艾氟洛芬晶型及其制備方法，并使用XRPD和DSC進(jìn)行了表征。本發(fā)明提供的艾氟洛芬晶型，在高溫、高濕、強(qiáng)光照條件下純度、手性純度均未發(fā)生明顯變化，且晶型未發(fā)生轉(zhuǎn)化，具有良好的穩(wěn)定性，可形成規(guī)整的晶型形態(tài)，因而有利于藥物的工藝處理、物化性能的改善和成藥性能的提高，也有利于運(yùn)輸、儲(chǔ)存及藥物制劑的開發(fā)利用，藥用性較好，收率高，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：魯聰,周東顏,辛妮
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南京海納醫(yī)藥科技股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9