本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一種具有式i結(jié)構(gòu)的wdr5抑制劑及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1、wdr5屬于wd40域重復(fù)家族(wd40-repeat)蛋白，其通常作為腳手架蛋白(scaffoldprotein)參與多種致癌蛋白的相互作用。wdr5擁有兩個重要的蛋白相互作用位點：一是win位點(wdr5?interaction?site)，通過識別win序列，wdr5與mll1，rbbp5，ash2l以及dyp-30形成核心功能性催化復(fù)合物，催化染色質(zhì)組蛋白h3k4的甲基化，從而誘導(dǎo)其下游基因的異常表達(dá)；二是wbm(wdr5?binding?motif)，可以結(jié)合除mll1復(fù)合物以外的蛋白(c-myc等)，誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。研究表明，在mll基因重排的急性骨髓性白血病(mll-r?aml)中，去除wdr5-mll1復(fù)合物可以有效抑制和阻斷白血病的發(fā)生。此外，wdr5還參與其它多種腫瘤于疾病發(fā)生，比如乳腺癌，胰腺導(dǎo)管腺癌(pdac)，神經(jīng)細(xì)胞瘤，burkitt淋巴瘤等。

2、因此，發(fā)展小分子抑制劑來阻斷wdr5-mll1或者wdr5-cmyc蛋白-蛋白相互作用，是有效抑制和治療癌癥與相關(guān)疾病的重要策略。目前，已有多種關(guān)于阻斷wdr5與mll1及wdr5與c-myc蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制劑被報道。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的一個目的是提供一種小分子wdr5抑制劑及其制備方法和其在用于制備阻斷wdr5-mll1或者wdr5-cmyc蛋白-蛋白相互作用，從而有效抑制癌癥及相關(guān)疾病的藥物方面的用途。

2、本發(fā)明的第一方面，提供了一種式(1)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、對映體、非對映體、消旋體、水合物、酯類、溶劑化物、代謝前體或前藥；

3、

4、其中，

5、a為h、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、巰基，和取代或未取代的選自下組的基團(tuán)：c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8環(huán)烷氧基、-s-c1-c6烷基、取代或未取代的芐基、含1-4個各自獨立地選自n、o、s的雜原子的3-8元雜環(huán)基、c6-c10芳基、含1-4個各自獨立地選自n、o、s的雜原子的3-10元雜芳基；

6、b為h、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、羧基、-c(o)nhr，和取代或未取代的選自下組的基團(tuán)：c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、芐基、含1-4個各自獨立地選自n、o、s的雜原子的3-8元雜環(huán)基、c6-c10芳基、含1-4個各自獨立地選自n、o、s的雜原子的3-10元雜芳基；

7、c為取代或未取代的含1-4個各自獨立地選自n、o、s的雜原子的3-8元雜環(huán)基，或取代或未取代的含1-4個各自獨立地選自n、o、s的雜原子的3-10元雜芳基，其中，基團(tuán)c通過雜環(huán)基或雜芳基上的碳原子與l相連接；

8、x1、x2和x3各自獨立地選自下組：ch、n或c；

9、l選自c1-c3亞甲基；

10、x選自c1-c3亞甲基、nh、o、s；

11、y選自下組：nh、o；

12、z選自下組：h、羥烷基、羧基、-c(o)nhr、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c8環(huán)烷氧基。

13、r選自h、c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8環(huán)烷氧基；

14、除非特別說明，否則所述的取代是指一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、羥基、羥甲基、硝基、氨基、c1-c4烷基、三氟甲基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8環(huán)烷氧基。

15、在另一優(yōu)選例中，

16、a為h、鹵素、氨基、硝基，和取代或未取代的選自下組的基團(tuán)：c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、-s-c1-c6烷基、c6-c10芳基、含1-4個各自獨立地選自n、o、s的雜原子的3-6元雜芳基；

17、b為鹵素、氨基、硝基、羧基、-c(o)nhr，和取代或未取代的選自下組的基團(tuán)：c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、芐基、苯基、含1-4個各自獨立地選自n、o、s的雜原子的3-6元雜芳基；

18、c為取代或未取代的含1-4個各自獨立地選自n、o、s的雜原子的3-6元雜芳基，其中，基團(tuán)c通過雜環(huán)基或雜芳基上的碳原子與l相連接；

19、x1、x2和x3各自獨立地選自下組：ch或c；

20、l選自c1-c3亞烷基；

21、x選自nh、o、s；

22、y選自nh；

23、z選自下組：h、羥烷基、羧基、-c(o)nhr、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基。

24、r選自h、c1-c4烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6環(huán)烷氧基；

25、除非特別說明，否則所述的取代是指一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、羥基、羥甲基、硝基、氨基、c1-c4烷基、三氟甲基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8環(huán)烷氧基。

26、在另一優(yōu)選例中，

27、a為鹵素、取代或未取代的-s-c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基、取代或未取代的苯基；

28、b為鹵素、羧基、-c(o)nhr、取代或未取代的芐基；

29、c為取代或未取代的雜環(huán)基，其中，基團(tuán)c通過雜環(huán)基或雜芳基上的碳原子與l相連接；

30、x為nh；

31、l為c1-c3亞烷基；

32、y為nh；

33、z為h、取代或未取代的芐基、-c(o)nhr；

34、x1、x2和x3各自獨立地選自下組：ch或c；

35、r選自h、c1-c4烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6環(huán)烷氧基；

36、所述的取代是指一個或多個氫被選自下組的取代基取代：鹵素、羥基、羥甲基、硝基、氨基、c1-c4烷基、三氟甲基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8環(huán)烷氧基。

37、在另一優(yōu)選例中，a為氟、溴、甲硫基、環(huán)丙基、三氟甲基取代的苯基、羥甲基取代的苯基、烷基取代的苯基；

38、b為氟、氯取代的芐基、-c(o)nhr、羧基、

39、c為甲基取代的5元雜環(huán)基；

40、x為nh；

41、l為亞甲基；

42、y為nh；

43、z為h、氟取代的芐基、硝基取代的芐基，-c(o)nhr，

44、x1、x2和x3各自獨立地選自下組：ch或c；

45、r為羥基、h、鹵素、c1-c4烷基。

46、在另一優(yōu)選例中，c為

47、在另一優(yōu)選例中，y為nh。

48、在另一優(yōu)選例中，z為h。

49、在另一優(yōu)選例中，z為羧基。

50、在另一優(yōu)選例中，所述的化合物選自下組：

51、

52、

53、在本發(fā)明的第二方面，提供了一種式i所示化合物的制備方法，包括如下步驟：

54、

55、(a1)在惰性溶劑中，在縮合劑的存在下，式1a化合物與式1b化合物發(fā)生縮合反應(yīng)，得到中間體式1c化合物；式中，abcl、x、x1、x2、x3、y、z如本發(fā)明第一方面所定義；

56、(a2)在惰性溶劑中，在還原胺化試劑的存在下，式1c化合物與式1d化合物反應(yīng)，得到式i化合物；

57、或所述的方法包括步驟：

58、

59、(b1)將式1a所示化合物與式1e化合物反應(yīng)，得到式1f化合物；

60、(b2)式1f化合物與式1d化合物反應(yīng)，得到式1g化合物；

61、(b2)式1g化合物與式1h化合物發(fā)生suzuki反應(yīng)，得到式i化合物；

62、式中，r1選自下組：i、br、cf3so2、oso2(cnf2n+1)，其中，n＝0，1，4，

63、abcl、x、x1、x2、x3、y、z如本發(fā)明第一方面所定義。

64、在另一優(yōu)選例中，所述的式1a所示化合物與式1b化合物的摩爾比為1：(1-2)；較佳地為1：(1.3-1.8)。

65、在另一優(yōu)選例中，所述的式1c所示化合物與式1d化合物的摩爾比為1：(1±0.3)；較佳地為1：1。

66、在另一優(yōu)選例中，所述的縮合劑選自下組：hobt、hbtu、tbtu、pybop、edci、dic、dcc、dmtmm、t3p，或其組合。

67、在另一優(yōu)選例中，所述的還原胺化試劑選自下組：nabh4、nabh3cn、nabh(oac)3]、co/rh2(oac)4，或其組合。

68、在另一優(yōu)選例中，所述的式1h化合物選自下組：

69、在另一優(yōu)選例中，所述的惰性溶劑選自下組：c1-c6醇類溶劑、c2-c6醚類溶劑、酰胺類溶劑、芳烴類溶劑、c1-c6腈類溶劑、砜類溶劑，或其組合。

70、在另一優(yōu)選例中，所述的惰性溶劑選自下組：etoh、二氧六環(huán)、dmf、甲苯、dmso、乙腈、甲醇，或其組合。

71、在本發(fā)明的第三方面，提供了一種藥物化合物，包含治療有效量的本發(fā)明第一方面所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、對映體、非對映體、消旋體、水合物、酯類、溶劑化物、代謝前體或前藥，以及藥學(xué)上可接受的載體。

72、在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物為注射劑、囊劑、片劑、丸劑、散劑或顆粒劑。

73、在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物中還可以包括一種或多種第二治療劑；其中，所述的第二治療劑為傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療藥物或其他抗腫瘤免疫藥物。

74、在本發(fā)明的第四方面，提供了一種本發(fā)明第一方面所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、對映體、非對映體、消旋體、水合物、酯類、溶劑化物、代謝前體或前藥或本發(fā)明第三方面所述的藥物組合物的用途，用于制備阻斷wdr5-mll1或者wdr5-cmyc蛋白-蛋白相互作用的藥物或制劑。

75、在本發(fā)明的第五方面，提供了一種本發(fā)明第一方面所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、對映體、非對映體、消旋體、水合物、酯類、溶劑化物、代謝前體或前藥或本發(fā)明第三方面所述的藥物組合物的用途，用于制備預(yù)防和/或治療與wdr5的異?；钚韵嚓P(guān)的疾病的藥物或制劑。

76、在另一優(yōu)選例中，所述的與wdr5的異?；钚韵嚓P(guān)的疾病選自下組：糖尿病、炎癥、黃斑退化及相關(guān)功能絮亂、皮膚癌癥(如黑色素瘤)、子宮癌、消化道癌癥、前列腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、腦瘤、頭頸部癌、咽喉癌、睪丸癌、腎癌、胰腺癌、脾癌、髓性白血病、胰腺導(dǎo)管腺癌、神經(jīng)細(xì)胞瘤、burkitt淋巴瘤、胃腸癌、宮頸癌、膀胱癌、喉癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、肺部功能絮亂、疼痛(包括但不限于復(fù)雜性局部疼痛綜合癥)、免疫缺陷型疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷及功能絮亂、與艾滋病相關(guān)的疾病，或其組合。

77、在另一優(yōu)選例中，所述的與wdr5的異?；钚韵嚓P(guān)的疾病選自血液瘤和骨髓瘤。

78、在另一優(yōu)選例中，所述的與wdr5的異?；钚韵嚓P(guān)的疾病選自多發(fā)性骨髓瘤和急慢性白血病。

79、在另一優(yōu)選例中，所述的與wdr5的異常活性相關(guān)的疾病選自原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤。

80、在本發(fā)明的第六方面，提供了一種抑制wdr5的異?；钚缘姆椒ǎ瑢⒅委熡行Я康谋景l(fā)明第一方面所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、對映體、非對映體、消旋體、水合物、酯類、溶劑化物、代謝前體或前藥或本發(fā)明第三方面所述的藥物組合物施用給有需要的受試者。

81、在另一優(yōu)選例中，所述的方法是非診斷性非治療性的。

82、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。