本發(fā)明涉及二氫楊梅素衍生物，及其在制藥中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
二氫楊梅素(dmy)是一種重要的黃酮類化合物，其大量存在于葡萄科植物中。黃酮類化合物屬于酚類衍生物，它可以通過破壞細(xì)胞壁和細(xì)胞膜的完整性，使微生物細(xì)胞釋放細(xì)胞內(nèi)的成分，以阻礙細(xì)胞膜的電子傳遞、核苷酸的合成以及營養(yǎng)吸收等功能，達(dá)到抑制微生物的生長。研究表明，dmy對枯草芽胞桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、沙門菌、產(chǎn)氣桿菌、勃紅酵母、啤酒酵母、青霉、黃曲霉、黑曲霉、綠膿桿菌、毛霉菌及根霉菌、乙型溶血型鏈球菌、甲型溶血型鏈球菌、肺炎雙球菌、白色鏈球菌等細(xì)菌均有一定的抑制作用。隨著dmy濃度增大，抑菌圈增大，抑菌作用增強(qiáng)。但是由于其脂溶性很差，需要在保留dmy分子生物活性的前提下，通過引進(jìn)抗菌結(jié)構(gòu)基團(tuán)，增加其脂溶性，獲得抗菌效果更好的藥物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種二氫楊梅素衍生物，其具有抗菌作用，具有好的脂溶性。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述二氫楊梅素衍生物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的在于提供上述二氫楊梅素衍生物的用途。
以下對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
本發(fā)明提供的二氫楊梅素衍生物或其藥學(xué)可接受的水合物，包括其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)如下所示：
式中，r1各自獨(dú)立為h，酰基，甲基，芐基；r2各自獨(dú)立為h,nh2。
所述的二氫楊梅素衍生物具體結(jié)構(gòu)實(shí)例如下：
本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法：
式中，r1各自獨(dú)立為h，?；谆?，芐基；r2各自獨(dú)立為h,nh2。
本發(fā)明的二氫楊梅素衍生物或其藥學(xué)可接受的水合物，包括其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，具有抗菌作用。
通過以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)施例的任何限制。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
中間體ia-d的制備
n2保護(hù)下，將320mg(1.0mmol)二氫楊梅素溶于5mldmf中，加入0.2ml吡啶和560mg(5.45mmol)ac2o，室溫反應(yīng)10h，減壓蒸除溶劑，柱層析純化（v氯仿：v乙醇=6:1,4:1,2:1梯度淋洗），得ia,收率37%。用相同方法得到ib,收率40%。
n2保護(hù)下，將320mg(1.0mmol)二氫楊梅素溶于5mldmf中，加入781mg(5.5mmol)mei和759mg(5.5mmol)k2co3,室溫反應(yīng)過夜，過濾，減壓蒸干，柱層析純化（v氯仿：v乙醇=8:1,6:1,4:1梯度淋洗），得中間體ic,收率43%。
n2保護(hù)下，將320mg(1.0mmol)二氫楊梅素溶于5mldmf中，加入940mg(5.5mmol)芐溴和759mg(5.5mmol)k2co3,50℃反應(yīng)過夜，過濾，減壓蒸干，柱層析純化（v氯仿：v乙醇=8:1,6:1,4:1梯度淋洗），得中間體id,收率46%。
實(shí)施例2
中間體iia-d的制備
n2下，分別取中間體ia-d溶于10ml醋酸中，分別加入254mg(1mmol)碘和548mg(1mmol)硝酸鈰銨，50℃反應(yīng)36h，濃縮，柱層析純化（v甲醇：v二氯甲烷=1:9），得到8-硝基中間體。收率分別為65%，68%，64%和69%。
n2下，分別將0.5mmol的8-硝基中間體分別加入到10ml醋酸中，分別加入96mgzn粉，室溫反應(yīng)6h，過濾，旋蒸出醋酸，硅膠柱層析純化，分別得到iia，收率84%；iib，收率83%；iic，收率82%；iid，收率86%。
實(shí)施例3
冰鹽浴下，分別將0.5mmol的iia-d，15ml甲醇和5ml鹽酸加入反應(yīng)器中，攪拌，于-2-2℃分別分別滴加38mg(0.55mmol)nano2與5ml水的溶液，滴畢反應(yīng)10min，得iiia-d溶液備用。
取0.5mmol的3-巰基-1,2,4-三氮唑或5-氨基-3-巰基-1,2,4-三氮唑，分別加入含30.8mg(0.55mmol)koh的10ml甲醇中，攪拌溶解，冷卻至-15∽-20℃，分別滴加iiia-d溶液，攪拌1h，過濾，硅膠柱層析純化，分別得到iva，收率77%；ivb，收率83%；ivc，收率80%；ivd，收率79%。
實(shí)施例4
分別將0.5mmol的iva-d，15ml醋酸加入反應(yīng)器中，攪拌，加熱至70℃，分別滴加55mg37%h2o2，反應(yīng)3h,冷卻，過濾，干燥，得化合物（1-6）。
化合物（1）：收率71%；esi-ms(m/e):661[m]+；anal.calcd.forc27h23n3o15s：c,49.02;h,3.50;n,6.35;foundc,49.06;h,3.51;n,6.36。
化合物（2）：收率68%；esi-ms(m/e):676[m]+；anal.calcd.forc27h24n4o15s：c,47.93;h,3.58;n,8.28;foundc,47.90;h,3.56;n,8.26。
化合物（3）：收率73%；esi-ms(m/e):703[m]+；anal.calcd.forc29h25n3o16s：c,49.51;h,3.58;n,5.97;foundc,49.54;h,3.57;n,5.98。
化合物（4）：收率77%；esi-ms(m/e):521[m]+；anal.calcd.forc22h23n3o10s：c,50.67;h,4.45;n,8.06;foundc,50.69;h,4.46;n,8.05。
化合物（5）：收率69%；esi-ms(m/e):536[m]+；anal.calcd.forc22h24n4o10s：c,49.25;h,4.51;n,10.44;foundc,49.28;h,4.50;n,10.42。
化合物（6）：收率81%；esi-ms(m/e):901[m]+；anal.calcd.forc52h43n3o10s：c,69.24;h,4.81;n,4.66;foundc,69.27;h,4.82;n,4.67。
實(shí)施例5
n2下，分別取0.5mmol的化合物（1）和（2），分別加入30%的乙二胺的乙醇溶液15ml，40℃反應(yīng)6h，冷至室溫，然后加入1mol/l的naoh溶液10ml,攪拌1h，醋酸調(diào)ph3，減壓蒸干，硅膠層析柱純化（淋洗劑：v氯仿：v乙醇=20:1,10:1,6:1,4:1,2:1,1:1梯度淋洗），分別得到化合物（8）和（7）。
化合物（7）：收率81%；esi-ms(m/e):466[m]+；anal.calcd.forc17h14n3o10s：c,43.78;h,3.03;n,12.01;foundc,43.75;h,3.01;n,11.99。
化合物（8）：收率82%；esi-ms(m/e):451[m]+；anal.calcd.forc17h13n3o10s：c,45.24;h,2.90;n,9.31;foundc,45.25;h,2.91;n,9.30。
實(shí)施例6
所述二氫楊梅素衍生物抗菌活性
將待測化合物溶解在dmso中，在96孔微量滴定板中加入適當(dāng)?shù)娜鉁囵B(yǎng)液，取適量化合物dmso溶液滴加到96孔微量滴定板，以產(chǎn)生從950ug/ml到0.06ug/ml的濃度范圍，最后接種一定量的菌液（細(xì)菌濁度為0.5麥?zhǔn)希?，?jīng)37℃恒溫培育24小時，測定吸光度，讀取化合物的最低抑菌濃度（mic)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明(表1），本發(fā)明的上述化合物(1),(2),(3),(4),(5),(6),(7)和(8)均具有良好的抗菌活性。