本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種高含量異辛酸鉀組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：異辛酸鉀，化學名為2-乙基己酸鉀，淺黃色粘稠液體或固體，易吸濕，主要用于合成頭孢類抗生素克拉維酸鉀的成鹽劑，及塑料制品的熱穩(wěn)定劑，聚合反應(yīng)的催化劑，高分子材料的交聯(lián)劑等。異辛酸鉀是環(huán)烷酸鉀的升級換代產(chǎn)品。其合成的主要原料異辛酸是羧酸類的一種異構(gòu)酸，呈弱酸性，易與大部分金屬離子形成螯合物。異辛酸鹽適用于環(huán)烷酸鹽的所有應(yīng)用領(lǐng)域，而性能明顯高于同類環(huán)烷酸鹽。產(chǎn)品與有機試劑的互溶性強，能有效地分散于任何溶劑中，擁有更廣闊的應(yīng)用前景。異辛酸鉀具有酸值穩(wěn)定，分子量穩(wěn)定，催化效果好，色澤淺的優(yōu)點。同傳統(tǒng)成鹽劑醋酸鈉相比，它的明顯優(yōu)勢在于它的化學溫和性和成鹽后的穩(wěn)定性，并且它可以溶于許多有機溶液中，有利于無水最終產(chǎn)品的分離，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。現(xiàn)有技術(shù)公開了異辛酸鈉的制備方法，具體如下：cn1261069a公開了一種異辛酸鈉的制備方法，在100℃下，異辛酸與含鈉離子的堿或堿性鈉鹽的水，或甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、苯、甲酸甲酯或乙酸乙酯任一溶液中反應(yīng)，控制ph值為7-9，生成異辛酸鈉，直接裝盤干燥或噴霧干燥得白色異辛酸鈉固體，含量高于97％。異辛酸與含鈉離子的堿或堿性鈉鹽優(yōu)選等摩爾反應(yīng)。cn105348068a公開一種了異辛酸鈉的制備方法，異辛醇與質(zhì)量百分比濃度為20-60％的氫氧化鈉溶液，二者摩爾比為1：1-2，加入氧化物為載體的復(fù)合催化劑，在200-300℃，反應(yīng)1-3小時后，冷卻至室溫條件下，過濾，濾液加入活性炭，20-70℃攪拌20-60分鐘，再經(jīng)干燥，得到異辛酸鈉固體。其中以氧化物為載體的復(fù)合催化劑，由氧化鈣、氧化鋅、氧化稀土、去離子水、雙氧水和n-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-n’-[(2s)-2-吡咯烷甲基]硫脲，室溫下浸泡20-60h，過濾，烘干，制得。cn10462079提供了一種從制藥廢液中回收異辛酸并將其轉(zhuǎn)化為異辛酸鈉的工藝，該工藝包括：通過初蒸除去廢液中的水及殘余有機溶劑后，加酸酸化，使廢料中的異辛酸鹽轉(zhuǎn)化為異辛酸，加入萃取劑，使酸化后的廢料分相，用蒸餾水反復(fù)洗滌富含異辛酸的油相，得到異辛酸粗品，再經(jīng)減壓蒸餾得到異辛酸成品，最后將所得異辛酸成品與鈉堿反應(yīng)生成異辛酸鈉。該專利能有效回收溶媒結(jié)晶法氨芐西林鈉、阿莫西林鈉、頭孢類鈉鹽等抗生素生產(chǎn)廢液中的異辛酸，并將其轉(zhuǎn)化為可循環(huán)使用的成鹽劑異辛酸鈉。綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)公開了主要原料為異辛酸或異辛醇制備異辛酸鈉的方法，其反應(yīng)條件苛刻(反應(yīng)溫度為100℃或200-300℃)、或反應(yīng)過程復(fù)雜(需先制備專用復(fù)合催化劑)、或成品收率低，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)，產(chǎn)品不符合藥用原料的使用要求。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種制備方法簡單、成品含量高、適合工業(yè)化大生產(chǎn)、成品吸濕性顯著降低、易于儲存的異辛酸鉀組合物及其制備方法。本發(fā)明提供一種高含量異辛酸鉀組合物，其特征在于組合物中異辛酸鉀含量不低于99％、水分含量不高于1％，產(chǎn)品穩(wěn)定性大幅提高。優(yōu)選地，制得的異辛酸鉀中水分含量不高于0.8％。本發(fā)明提供了一種高含量異辛酸鉀的制備方法，以異辛酸、氫氧化鉀為原料，純化水或醇、酯類為溶劑，其技術(shù)特點為：在中和反應(yīng)后經(jīng)萃取及特殊處理的脫色劑進行脫色和純化精制，然后再經(jīng)噴霧干燥制得，產(chǎn)品質(zhì)量完全達到藥用原料的標準要求，具體制備方法如下：a.將氫氧化鉀投入水中，配置成溶液備用；b.將異辛酸加入反應(yīng)瓶中，將上述a溶液在10～20分鐘內(nèi)滴加入異辛酸中，ph值為9-12，并逐步升溫至60℃～90℃，加完后保溫反應(yīng)2～3小時；c.在反應(yīng)好的b溶液中，加入混合溶劑，攪拌萃取30分鐘后分相，取重相；d.在重相c溶液中加入脫色劑保溫脫色30分鐘；e.將物料d過濾后送入噴霧干燥器進行干燥；f.得到異辛酸鉀。上述制備方法中異辛酸和氫氧化鉀含量≥90.0％，二者等摩爾反應(yīng)。優(yōu)選地步驟c中的混合溶劑為正丁醇和乙酸乙酯，二者體積比為1：3～5。優(yōu)選地步驟d中的脫色劑為固定化生物酶，優(yōu)選蛋白酶，具體選自絲氨酸蛋白酶、蘇氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶、谷氨酸蛋白酶中的一種或多種。優(yōu)選地步驟d中的脫色劑優(yōu)選絲氨酸蛋白酶。優(yōu)選地步驟d中的脫色劑用量為0.3～1g。優(yōu)選地步驟d中的脫色劑用量優(yōu)選0.5g。優(yōu)選地步驟f制備得到的終產(chǎn)品異辛酸鉀為白色固體含量不低于99％，水分含量不高于1％。優(yōu)選地步驟f制備得到的終產(chǎn)品異辛酸鉀為白色固體含量不低于99％，水分含量不高于0.8％。與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明制備方法的區(qū)別在于：1、加入混合溶劑萃取，混合溶劑優(yōu)選正丁醇和乙酸乙酯，體積比為1：3～5，萃取目的是提高產(chǎn)品純度和含量，含量完全達到99％以上，對產(chǎn)品的收率影響不大。2、加入固定化生物酶進行脫色，產(chǎn)品顏色白，對后續(xù)合成成品原料藥在質(zhì)量和收率上做足了充分準備。本發(fā)明取得的有益技術(shù)效果：1、當制得的異辛酸鉀水分含量低于1％后，其穩(wěn)定性大幅提高，加速6個月仍能保持固體狀態(tài)，產(chǎn)品穩(wěn)定，保質(zhì)期延長。2、制備工藝簡單，反應(yīng)時間短，成品含量不低于99％。3、首次使用固定化生物酶脫色，效果相比活性炭，色度改進顯著，加速6個月仍不變色。4、產(chǎn)品為固體，吸濕性顯著降低，便于儲存和運輸。具體實施方式下面通過具體實施例對本發(fā)明的
發(fā)明內(nèi)容作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此。實施例1a.將13g氫氧化鉀(含量≥90.0％)投入15ml水中，配置成溶液備用。b.將32g異辛酸(含量≥99.0％)加入反應(yīng)瓶中，將上述a溶液在10～20分鐘內(nèi)滴加入異辛酸中，ph值為9-12，并逐步升溫至60℃，加完后保溫反應(yīng)3小時。c.在反應(yīng)好的b溶液中，加入正丁醇3ml和乙酸乙酯12ml，攪拌萃取30分鐘后分相，取重相。d.在重相c溶液中加入絲氨酸蛋白酶0.5g保溫脫色30分鐘。e.將物料d過濾后送入噴霧干燥器進行干燥。f.得到成品37.1g(含量≥99.0％，水分≤0.6％)，外觀為白色。異辛酸鉀原料藥產(chǎn)品檢測結(jié)果如下：性狀含量水分白色99.70％0.30％實施例2a.將13g氫氧化鉀(含量≥90.0％)投入15ml水中，配置成溶液備用。b.將32g異辛酸(含量≥99.0％)加入反應(yīng)瓶中，將上述a溶液在10～20分鐘內(nèi)滴加入異辛酸中，ph值為9～12，并逐步升溫至60℃，加完后保溫反應(yīng)3小時。c.在反應(yīng)好的b溶液中，加入正丁醇3ml和乙酸乙酯15ml，攪拌萃取30分鐘后分相，取重相。d.在重相c溶液中加入絲氨酸蛋白酶0.3g保溫脫色30分鐘。e.將物料d過濾后送入噴霧干燥器進行干燥。f.得到成品37.1g(含量≥99.0％，水分≤0.6％)，外觀為白色。異辛酸鉀原料藥產(chǎn)品檢測結(jié)果如下：性狀含量水分白色99.68％0.32％實施例3a.將13g氫氧化鉀(含量≥90.0％)投入15ml水中，配置成溶液備用。b.將32g異辛酸(含量≥99.0％)加入反應(yīng)瓶中，將上述a溶液在10～20分鐘內(nèi)滴加入異辛酸中，ph值為9-12，并逐步升溫至60℃，加完后保溫反應(yīng)3小時。c.在反應(yīng)好的b溶液中，加入正丁醇3ml和乙酸乙酯9ml，攪拌萃取30分鐘后分相，取重相。d.在重相c溶液中加入絲氨酸蛋白酶1.0g保溫脫色30分鐘。e.將物料d過濾后送入噴霧干燥器進行干燥。f.得到成品37.1g(含量≥99.0％，水分≤0.6％)，外觀為白色。異辛酸鉀原料藥產(chǎn)品檢測結(jié)果如下：性狀含量水分白色99.71％0.29％實施例4a.將13g氫氧化鉀(含量≥90.0％)投入30ml水中，配置成溶液備用。b.將32g異辛酸(含量≥99.0％)加入反應(yīng)瓶中，將上述a溶液在10～20分鐘內(nèi)滴加入異辛酸中，ph值為9-12，并逐步升溫至80℃,加完后保溫反應(yīng)2小時。c.在反應(yīng)好的b溶液中，加入丁醇3ml和乙酸乙酯12ml，攪拌萃取30分鐘后分相，取重相。d.在重相c溶液中加入處理過的蘇氨酸蛋白酶0.5g保溫脫色30分鐘。e.將物料d過濾后送入噴霧干燥器進行干燥。f.得到成品37.6g(含量≥99.1％，水分≤0.5％)，外觀為白色。性狀含量水分白色99.65％0.35％實施例5a.將14g氫氧化鉀(含量≥90.0％)投入15ml水中，配置成溶液備用。b.將32g異辛酸(含量≥99.0％)加入反應(yīng)瓶中，將上述a溶液在10～20分鐘內(nèi)滴加入異辛酸中，ph值為9-12，并逐步升溫至90℃,加完后保溫反應(yīng)2小時。c.在反應(yīng)好的b溶液中，加入丁醇3ml和乙酸乙酯12ml，攪拌萃取30分鐘后分相，取重相。d.在重相c溶液中加入處理過的谷氨酸蛋白酶0.5g保溫脫色30分鐘。e.將物料d過濾后送入噴霧干燥器進行干燥。f.得到成品37.3g(含量≥99.3％，水分≤0.5％)，外觀為白色。性狀含量水分白色99.63％0.37％實施例6a.將13g氫氧化鉀(含量≥90.0％)投入15ml水中，配置成溶液備用。b.將32g異辛酸(含量≥99.0％)加入反應(yīng)瓶中，將上述a溶液在10～20分鐘內(nèi)滴加入異辛酸中，ph值為9-12，并逐步升溫至60℃，加完后保溫反應(yīng)3小時。c.在反應(yīng)好的b溶液中，加入正丁醇3ml和乙酸乙酯15ml，攪拌萃取30分鐘后分相，取重相。d.在重相c溶液中加入半胱氨酸蛋白酶0.5g保溫脫色30分鐘。e.將物料d過濾后送入噴霧干燥器進行干燥。f.得到成品37.1g(含量≥99.0％，水分≤0.6％)，外觀為白色。異辛酸鉀原料藥產(chǎn)品檢測結(jié)果如下：性狀含量水分白色99.72％0.28％實施例7a.將13g氫氧化鉀(含量≥90.0％)投入15ml水中，配置成溶液備用。b.將32g異辛酸(含量≥99.0％)加入反應(yīng)瓶中，將上述a溶液在10～20分鐘內(nèi)滴加入異辛酸中，ph值為9-12，并逐步升溫至60℃，加完后保溫反應(yīng)3小時。c.在反應(yīng)好的b溶液中，加入丁醇3ml和乙酸乙酯9ml，攪拌萃取30分鐘后分相，取重相。d.在重相c溶液中加入天冬氨酸蛋白酶0.5g保溫脫色30分鐘。e.將物料d過濾后送入噴霧干燥器進行干燥。f.得到成品37.1g(含量≥99.0％，水分≤0.8％)，外觀為白色。異辛酸鉀原料藥產(chǎn)品檢測結(jié)果如下：性狀含量水分白色99.70％0.30％對比例1根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)cn1261069a實施例1方法，僅用氫氧化鉀替換氫氧化鈉，制備異辛酸鉀，作為對比，成品檢測結(jié)果如下：性狀含量水分類白色98.30％1.70％對比例2根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)cn105348068a實施例1方法，僅用氫氧化鉀替換氫氧化鈉，制備異辛酸鉀，作為對比，成品檢測結(jié)果如下：性狀含量水分類白色98.10％1.90％對實施例1-7、對比例1-2所得異戊酸鉀產(chǎn)品進行質(zhì)量研究和40℃、75％rh條件下的加速穩(wěn)定性研究，其結(jié)果如下：以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，并不用以限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出的若干改進、潤飾、等同替換，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。當前第1頁12