本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種中性s-奧美拉唑的新型干燥工藝，以保證產(chǎn)品質(zhì)量的情況下，殘留溶劑達(dá)到國(guó)際人用藥注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議(ich)有關(guān)原料藥的殘留溶劑要求。

背景技術(shù)：

奧美拉唑(omeprazole，即5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1h-苯并咪唑)，是一種能夠有效地抑制胃酸的分泌的質(zhì)子泵抑制劑，為胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑，能特異性地抑制壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的h+、k+/-atp酶，從而有效地抑制胃酸的分泌。該藥物主要用于十二指腸潰瘍和卓-艾綜合征，也可用于胃潰瘍和反流性食管炎；靜脈注射可用于消化性潰瘍急性出血的治療；與阿莫西林和克林霉素或與甲硝唑與克拉霉素合用，以殺滅幽門(mén)螺桿菌。

奧美拉唑于1988年在瑞典獲準(zhǔn)上市，由瑞典阿斯特拉制藥公司開(kāi)發(fā)，1989年通過(guò)fda批準(zhǔn)后在美國(guó)上市，商品名為洛賽克(losec)，由于洛賽克的有效性和安全性極佳，2000年率先在瑞典被轉(zhuǎn)換為otc，后相繼在美國(guó)和墨西哥被轉(zhuǎn)換為otc。目前已在65個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)用于治療各種與胃酸有關(guān)的疾病。

1998年奧美拉唑鎂腸溶片(多個(gè)小丸系統(tǒng))在瑞典上市，2003年6月20日美國(guó)fda批準(zhǔn)astrazenecalp公司開(kāi)發(fā)的奧美拉唑的新鹽奧美拉唑鎂(omeprazolemagnesium)以非處方藥上市，商品名：prilosec?，F(xiàn)有的奧美拉唑鎂原料藥制備方法工藝復(fù)雜，而且伴隨一定的危險(xiǎn)性。

手性藥物由于其良好的藥物動(dòng)力學(xué)及其生理活性，己成為藥物發(fā)展的主要方向，近年來(lái)，藥效顯著、副作用小的消旋體藥物的單一對(duì)映體越來(lái)越受到重視。s-(-)-奧美拉唑和r-(+)-奧美拉唑是奧美拉唑兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，藥理活性研究表明，s-(-)-奧美拉唑的活性明顯強(qiáng)于r-(+)-奧美拉唑。s-(-)-奧美拉唑的結(jié)構(gòu)如下：

另外，由于奧美拉唑結(jié)構(gòu)中含有亞砜基，使其穩(wěn)定性降低，特別是對(duì)光、濕、酸等條件十分敏感，其原料藥僅可在避光、低溫條件下儲(chǔ)存，生產(chǎn)工藝較復(fù)雜，保存條件苛刻。為增強(qiáng)其穩(wěn)定性，astrazenecalp公司用鎂對(duì)奧美拉唑進(jìn)行修飾，改變了化學(xué)結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性增強(qiáng)。在臨床應(yīng)用中，中性s-奧美拉唑通常鎂鹽和鈉鹽的形式存在，中性s-奧美拉唑由于熔點(diǎn)較低，且其結(jié)晶態(tài)較鎂鹽和鈉鹽穩(wěn)定性稍低，常以漿狀或油狀物形式存在，中性s-奧美拉唑是奧美拉唑的(s)-型異構(gòu)體，是全球首個(gè)治療胃潰瘍方面的手性質(zhì)子泵抑制劑(ppi)，其臨床療效好，維持胃內(nèi)ph>4的時(shí)間更長(zhǎng)，抑酸效率更高，療效優(yōu)于前兩代ppi，個(gè)體差異小，得到廣大患者認(rèn)可，在臨床處方用藥中占有重要地位。

專(zhuān)利wo98/28294中描述了中性?shī)W美拉唑s-對(duì)映體的制備，且獲得了無(wú)定形的中性s-奧美拉唑和a型晶中性s-奧美拉唑固態(tài)結(jié)晶物，在該專(zhuān)利中，簡(jiǎn)單介紹了其a型晶的干燥方法：在25-40℃減壓干燥。該干燥方法使用到中性s-奧美拉唑產(chǎn)品上，主要缺陷體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

1.由于中性s-奧美拉唑常以漿狀或油狀物形式存在，其固態(tài)的中性s-奧美拉唑熔點(diǎn)低，溫度稍高情況下易形成漿狀；

2.中性s-奧美拉唑在有機(jī)溶劑中的溶解度非常好，即使是烷烴類(lèi)的溶劑也有一定的溶解度，所以在密閉的干燥箱內(nèi)，充滿大量的有機(jī)溶劑氣體，在室溫或稍高的溫度下就會(huì)溶解中性s-奧美拉唑，溶解后的中性s-奧美拉唑極快的變成黃色和棕色，繼而形成油狀物；

3.s-奧美拉唑在變色的同時(shí)快速降解。固態(tài)結(jié)晶物在有機(jī)溶媒存在下，極易變色降解，由白色和類(lèi)白色固態(tài)粉末變成紅色甚至棕褐色粘稠物，產(chǎn)物雜質(zhì)變多變大，顏色加深，得到的中性s-奧美拉唑純度及色澤不能令人滿意。

基于上述其特有的物理化學(xué)性質(zhì)，對(duì)熱和光的不穩(wěn)定性給制備和干燥帶來(lái)了較大影響，綜上所述，為得到符合國(guó)際人用藥注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議(縮寫(xiě)為ich)有關(guān)原料藥相關(guān)質(zhì)量要求的中性s-奧美拉唑，在有機(jī)殘留的情況下，需降低干燥時(shí)的溫度，同時(shí)減少其與產(chǎn)物的接觸，通過(guò)減壓方式，過(guò)程中進(jìn)行惰性氣體參壓，快速的將有機(jī)殘留去除。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種新的中性s-奧美拉唑的干燥工藝方法，包括以下步驟：

(1)將中性s-奧美拉唑粗品與一種或多種溶劑結(jié)晶，獲得中性s-奧美拉唑濕態(tài)結(jié)晶粉，所述的溶劑任選地包含水、所述的中性s-奧美拉唑如式i所示：

(2)將上述濕態(tài)結(jié)晶粉末置于干燥設(shè)備中，調(diào)節(jié)該干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至-10～15℃，并持續(xù)向上述體系中通入惰性氣體，使得該反應(yīng)體系的真空度達(dá)到10pa～20kpa；

(3)對(duì)上述體系真空抽氣干燥2～10h，至樣品中有機(jī)溶劑殘留≤20％；

(4)調(diào)節(jié)干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至20～40℃，并對(duì)上述體系干燥10～20h，使得樣品水分含量≤2.0％，即得。

優(yōu)選的，所述干燥設(shè)備為雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)；

優(yōu)選的，步驟(1)中，所述的溶劑為所述的溶劑為乙酸乙酯、甲苯、異辛烷、丙酮、甲醇、甲基異丁基酮、甲基叔丁基醚、乙腈中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的溶劑為乙酸乙酯、甲苯的一種或兩種；更優(yōu)選的，所述的溶劑為乙酸乙酯；

優(yōu)選的，步驟(1)中，s-奧美拉唑粗品與溶劑的用量比為1：5～40(w/w)，更優(yōu)選的，s-奧美拉唑粗品與溶劑的用量比為1：8～20(w/w)；

優(yōu)選的，步驟(1)中，濕態(tài)結(jié)晶粉的含水量為15～80％；進(jìn)一步優(yōu)選的，含水量為20～60％；更優(yōu)選的，含水量為25％～50％；

優(yōu)選的，步驟(2)中，調(diào)節(jié)該干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至-10～10℃；

進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(2)中，調(diào)節(jié)該干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至-7～5℃，更優(yōu)選的，步驟(2)中，調(diào)節(jié)該干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至-5±2℃；

進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(2)中，調(diào)節(jié)該干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至-3～3℃，更優(yōu)選的，步驟(2)中，調(diào)節(jié)該干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至0±2℃；

優(yōu)選的，步驟(2)中，惰性氣體為氮?dú)猓?/p>

優(yōu)選的，步驟(2)中，真空度達(dá)到10pa～10kpa；進(jìn)一步優(yōu)選的，真空度達(dá)到50pa～1000pa；更優(yōu)選的，真空度達(dá)到100pa～500pa；

優(yōu)選的，步驟(3)中，干燥時(shí)間為5～8h；進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(3)中，干燥時(shí)間為8h；

優(yōu)選的，步驟(4)中，調(diào)節(jié)干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至22～35℃；進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(4)中，調(diào)節(jié)干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至25～30℃；更優(yōu)選的，步驟(4)中，調(diào)節(jié)干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至28±2℃或30±2℃。

優(yōu)選的，步驟(4)中，樣品水分含量≤1.0％；進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(4)中，樣品水分含量≤0.6％。

有益效果

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果是：通過(guò)在較低溫度、并且減壓的條件下，快速去除有機(jī)溶劑，使原料藥中的溶劑殘留達(dá)到ich的要求，并且最大程度地避免了有機(jī)溶劑對(duì)產(chǎn)品的造成影響或者溶解樣品，保障顏色和有關(guān)物質(zhì)達(dá)到藥物質(zhì)量要求。

附圖說(shuō)明

圖1：中性s-奧美拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明了，下面結(jié)合具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)該理解，這些描述只是示例性的，而并非要限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例一：

(1)將中性s-奧美拉唑粗品與乙酸乙酯、少量水組成的混合溶劑結(jié)晶獲得濕態(tài)結(jié)晶粉末；s-奧美拉唑粗品與上述混合溶劑的用量比為1：15(w/w)；

(2)取上述濕態(tài)結(jié)晶粉末30kg置于容積為500l的雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)中，調(diào)節(jié)該干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至0±2℃，開(kāi)啟干燥機(jī)，并持續(xù)向上述體系中通入氮?dú)猓沟迷摲磻?yīng)體系的真空度達(dá)到10pa～20kpa；

(3)對(duì)上述體系真空抽氣干燥8h，至樣品中有機(jī)溶劑殘留≤20％；

(4)調(diào)節(jié)干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至28±2℃，并對(duì)上述體系干燥17h，使得樣品水分含量小于1.0％，即得。

經(jīng)檢測(cè)，結(jié)果顯示，本方法處理得的中性s-奧美拉唑?yàn)轭?lèi)白色結(jié)晶粉末，乙酸乙酯殘留含量為0.19％，其他殘留溶媒符合規(guī)定，水分含量為0.6％，達(dá)到干燥技術(shù)指標(biāo)的要求。

實(shí)施例二：

(1)將中性s-奧美拉唑粗品與甲苯、乙酸乙酯、少量水組成的混合溶劑結(jié)晶并經(jīng)異辛烷洗滌獲得濕態(tài)結(jié)晶粉末，其中，s-奧美拉唑粗品與上述混合溶劑的用量比為1：10(w/w)，甲苯與乙酸乙酯的用量比為1:1(w/w)；

(2)取上述濕態(tài)結(jié)晶粉末30kg置于容積為500l的雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)中，調(diào)節(jié)該干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至-5±2℃，開(kāi)啟干燥機(jī)，并持續(xù)向上述體系中通入氮?dú)?，使得該反?yīng)體系的真空度達(dá)到10pa～20kpa；

(3)對(duì)上述體系真空抽氣干燥8h，至樣品中有機(jī)溶劑殘留≤20％；

(4)調(diào)節(jié)干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至30±2℃，并對(duì)上述體系干燥17h，使得樣品水分含量小于1.0％，即得。

經(jīng)檢測(cè)，結(jié)果顯示，本方法處理得的中性s-奧美拉唑?yàn)轭?lèi)白色結(jié)晶粉末，甲苯殘留含量為0.01％，乙酸乙酯殘留含量為0.22％，異辛烷殘留無(wú)檢出，其他殘留溶媒符合規(guī)定，水分含量為0.6％，達(dá)到干燥技術(shù)指標(biāo)的要求。

實(shí)施例三：

(1)將中性s-奧美拉唑粗品與丙酮、乙酸乙酯、少量水結(jié)晶組成的混合溶劑并經(jīng)異辛烷洗滌獲得濕態(tài)結(jié)晶粉末；其中，s-奧美拉唑粗品與上述混合溶劑的用量比為1：15(w/w)，丙酮與乙酸乙酯的用量比為1:1(w/w)；

(2)取上述濕態(tài)結(jié)晶粉末30kg置于容積為500l的雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)中，調(diào)節(jié)該干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至-1±2℃，開(kāi)啟干燥機(jī)，并持續(xù)向上述體系中通入氮?dú)猓沟迷摲磻?yīng)體系的真空度達(dá)到10pa～20kpa；

(3)對(duì)上述體系真空抽氣干燥9h，至樣品中有機(jī)溶劑殘留≤20％；

(4)調(diào)節(jié)干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至28±2℃，并對(duì)上述體系干燥18h，使得樣品水分含量小于1.0％，即得。

經(jīng)檢測(cè)，結(jié)果顯示，本方法處理得的中性s-奧美拉唑?yàn)轭?lèi)白色結(jié)晶粉末，丙酮?dú)埩艉繛?.01％，乙酸乙酯殘留含量為0.22％，異辛烷殘留無(wú)檢出，其他殘留溶媒符合規(guī)定，水分含量為0.7％，達(dá)到干燥技術(shù)指標(biāo)的要求。

實(shí)施例四：

(1)將中性s-奧美拉唑粗品與甲醇、乙酸乙酯、少量水結(jié)晶組成的混合溶劑獲得濕態(tài)結(jié)晶粉末；其中，s-奧美拉唑粗品與上述混合溶劑的用量比為1：10(w/w)，甲醇與乙酸乙酯的用量比為1:1(w/w)；

(2)取上述濕態(tài)結(jié)晶粉末30kg置于容積為500l的雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)中，調(diào)節(jié)該干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至-10±2℃，開(kāi)啟干燥機(jī)，并持續(xù)向上述體系中通入氮?dú)?，使得該反?yīng)體系的真空度達(dá)到10pa～20kpa；

(3)對(duì)上述體系真空抽氣干燥9h，至樣品中有機(jī)溶劑殘留≤20％；

(4)調(diào)節(jié)干燥設(shè)備內(nèi)部溫度至30±2℃，并對(duì)上述體系干燥17h，使得樣品水分含量小于1.0％，即得。

經(jīng)檢測(cè)，結(jié)果顯示，本方法處理得的中性s-奧美拉唑?yàn)轭?lèi)白色結(jié)晶粉末，甲醇?xì)埩艉繛?.07％，乙酸乙酯殘留含量為0.22％，異辛烷殘留無(wú)檢出，其他殘留溶媒符合規(guī)定，水分含量為0.6％，達(dá)到干燥技術(shù)指標(biāo)的要求。