本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種艾樂(lè)替尼的制備方法。

背景技術(shù)：

新型間變性淋巴瘤激酶(alk)抑制劑艾樂(lè)替尼(alectinib)的化學(xué)名為9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

艾樂(lè)替尼是羅氏制藥公司的分公司chugaipharmaceutical發(fā)明的創(chuàng)新藥物，已經(jīng)獲得了美國(guó)fda突破性治療藥物資格認(rèn)定，加速審批作為口服抗肺癌新藥，用于治療alk基因突變的晚期(轉(zhuǎn)移性)非小細(xì)胞肺癌(nsclc)，或?qū)死镞蛱婺崮褪艿幕颊叩闹委煛?/p>

專利us20130143877和wo2012023597a1公開(kāi)的一種制備艾樂(lè)替尼的合成路線：以7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮為起始原料，通過(guò)雙甲基化和溴化反應(yīng)，然后與苯肼的fischer吲哚合成法進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，接著經(jīng)過(guò)氧化引入11-羰基，再通過(guò)甲氧基水解得到的羥基進(jìn)行三氟甲磺酸酯化，與4-(4-哌啶基)嗎啉縮合，最后9-溴基被乙炔基取代，再經(jīng)還原反應(yīng)得到艾樂(lè)替尼，工藝路線如下所示：

由于整個(gè)合成路線步驟較長(zhǎng)，操作繁瑣，成本較高，不利于放大生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)化推廣。

專利us20120083488公開(kāi)的艾樂(lè)替尼的合成路線，以丙二酸單叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯為起始原料，經(jīng)過(guò)縮合、環(huán)合、與4-(4-哌啶基)嗎啉的縮合，最后環(huán)合，得到艾樂(lè)替尼，工藝路線如下所示：

專利cn104402862a公開(kāi)的艾樂(lè)替尼的合成路線如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作為起始物原料：

以上兩組合成路線的起始原料均比較昂貴，不易獲得，因而需要合成制備；由于兩組合成路線的中間體產(chǎn)物和最終產(chǎn)品含雜質(zhì)和副產(chǎn)物較多，因而純化需要使用大量溶劑，操作繁瑣，收率較低，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)推廣，因此有必要探索工藝流程短、操作簡(jiǎn)單、成本低廉而藉以適合工業(yè)化生產(chǎn)的艾樂(lè)替尼的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種艾樂(lè)替尼的制備方法。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：

所述艾樂(lè)替尼的制備方法包括如下步驟：

(1)制備6-溴-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮：將6-溴-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮在氫溴酸水溶液中進(jìn)行水解反應(yīng)，得到6-溴-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮，反應(yīng)式為：

(2)制備6-溴-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：將6-溴-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮與三氟甲基磺酸酐在縛酸劑堿體系中進(jìn)行三氟甲磺酸酯化反應(yīng)，得到6-溴-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯，反應(yīng)式為：

(3)制備1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氫-7-萘基三氟甲磺酸酯：將6-溴-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯與碘甲烷在堿試劑和溶劑組成的體系中進(jìn)行雙甲基化反應(yīng)，得到1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氫-7-萘基三氟甲磺酸酯，反應(yīng)式為：

(4)制備1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：將1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氫-7-萘基三氟甲磺酸酯與4-(4-哌啶基)嗎啉在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進(jìn)行取代反應(yīng)，得到1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，反應(yīng)式為：

(5)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：將1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮與3-氰基苯肼在酸催化劑的作用下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，反應(yīng)式為：

(6)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：將9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈與二氯二氰基苯醌在溶劑和水組成的體系中進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，反應(yīng)式為：

(7)制備艾樂(lè)替尼：將9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈在用于硼酸化反應(yīng)的溶劑中，先與正丁基鋰反應(yīng)，接著與有機(jī)硼試劑進(jìn)行硼酸化反應(yīng)，再將得到的6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸和溴乙烷在金屬催化劑、無(wú)機(jī)鹽、用于催化偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑和水組成的體系中進(jìn)行催化偶聯(lián)反應(yīng)，得到艾樂(lè)替尼，反應(yīng)式為：

優(yōu)選地，步驟(1)所述氫溴酸水溶液的質(zhì)量百分比濃度為48％；其中，6-溴-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮與氫溴酸水溶液的摩爾比為1.0∶(5.0～15.0)。

優(yōu)選地，步驟(2)所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、n,n-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、n,n-二甲苯胺、n,n-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、n-甲基吡咯烷酮、n-甲基嗎啡啉、n-乙基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；其中，6-溴-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮、三氟甲基磺酸酐、縛酸劑堿三者的摩爾比為1.0∶(1.2～1.5)∶(1.5～2.5)。

優(yōu)選地，步驟(3)所述的堿試劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉；所述的溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或異丙醇；其中，6-溴-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯、碘甲烷、堿試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(4)所述的縛酸劑堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉；所述的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六環(huán)；其中，1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氫-7-萘基三氟甲磺酸酯、4-(4-哌啶基)嗎啉、縛酸劑堿之間的摩爾比為1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(5)所述的酸催化劑為三氟乙酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、正丁酸或異丁酸；其中，1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮、3-氰基苯肼與酸催化劑之間的摩爾比為1.0∶(1.1～1.4)∶(40.0～70.0)。

優(yōu)選地，步驟(6)所述的溶劑為四氫呋喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；其中，9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈、二氯二氰基苯醌的摩爾比為1.0∶(1.1～1.25)，溶劑、水為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(7)所述的用于硼酸化反應(yīng)的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六環(huán)；所述的有機(jī)硼試劑為聯(lián)硼酸頻那醇酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三異丙酯；所述的金屬催化劑為四(三苯基磷)鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀或二(三苯基膦)二氯化鈀；所述的無(wú)機(jī)鹽為碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、氯化鋰、溴化鈉、溴化鉀、醋酸鉀、碘化鉀或氯化鉀；所述的用于催化偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六環(huán)；其中，9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈、正丁基鋰、有機(jī)硼試劑、溴乙烷、金屬催化劑、無(wú)機(jī)鹽之間的摩爾比為1.0∶(1.1～1.3)∶(1.25～1.75)∶(1.0～1.2)∶(0.045～0.075)∶(1.45～2.00)，用于硼酸化反應(yīng)的溶劑、用于催化偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑、水為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(1)所述的水解反應(yīng)的溫度為95～105℃，反應(yīng)時(shí)間為20～30小時(shí)；步驟(2)所述的三氟甲磺酸酯化反應(yīng)的溫度為-5～25℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～3小時(shí)；步驟(3)所述的雙甲基化反應(yīng)的溫度為60～80℃，反應(yīng)時(shí)間為2～6小時(shí)；步驟(4)所述的取代反應(yīng)的溫度為90～110℃，反應(yīng)時(shí)間為6～18小時(shí)；步驟(5)所述的環(huán)化反應(yīng)的溫度為90～120℃，反應(yīng)時(shí)間為6～12小時(shí)；步驟(6)所述的氧化反應(yīng)的溫度為0～5℃，反應(yīng)時(shí)間為2～5小時(shí)；步驟(7)所述的硼酸化反應(yīng)的溫度為-78℃，然后20～25℃，反應(yīng)時(shí)間為1～3小時(shí)；所述的催化偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為90～120℃，反應(yīng)時(shí)間為12～24小時(shí)。

下面對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

本發(fā)明所述的一種艾樂(lè)替尼的制備方法，首先以6-溴-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮為原料進(jìn)行水解得到甲氧基脫保護(hù)，進(jìn)而通過(guò)與三氟甲基磺酸酐進(jìn)行的三氟甲磺酸酯化反應(yīng)得到相應(yīng)的三氟甲磺酸酯化合物，接著進(jìn)行雙甲基化反應(yīng)，再與另一原料4-(4-哌啶基)嗎啉進(jìn)行取代反應(yīng)，通過(guò)利用經(jīng)典反應(yīng)fischer吲哚合成方法，羰基與苯肼在酸催化下環(huán)化形成吲哚母核，最后經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)、硼酸化和催化偶聯(lián)反應(yīng)，制備得到艾樂(lè)替尼，該路線方法設(shè)計(jì)合理獨(dú)到，原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件容易有效控制。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案具有以下技術(shù)效果：其一，由于各步反應(yīng)完成之后只作常規(guī)性的后處理和純化而不需要層析柱純化，雜質(zhì)較少、可控，可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，因此簡(jiǎn)化了操作，同時(shí)每一步都能獲得較高的收率；其二，本發(fā)明的工藝路線起始原料和所用的試劑易得，合成反應(yīng)的技術(shù)方案合理，可以大量生產(chǎn)來(lái)滿足原料藥的使用需求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；其三，由于在制備過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生污染物，因而可以體現(xiàn)綠色環(huán)保效果。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

a)制備6-溴-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮：

6-溴-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮(6.0g,23.5mmol)和質(zhì)量百分比濃度48％氫溴酸水溶液(39.6g,234.9mmol)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物加入至100℃，回流攪拌反應(yīng)24小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至0-5℃，緩慢加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值為2，在0-5℃下析晶3h，過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得6-溴-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮，類白色固體(5.4g)，收率95％。

b)制備6-溴-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：

6-溴-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮(5.0g,20.7mmol)溶于三乙胺(4.2g,41.5mmol)，緩慢滴加三氟甲基磺酸酐(7.9g,28.0mmol)，20℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，經(jīng)過(guò)后處理和純化，得到6-溴-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯，淺黃色固體(6.6g)，收率86％。

c)制備1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氫-7-萘基三氟甲磺酸酯：

6-溴-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯(6.0g,16.1mmol)溶于甲醇(50ml)，緩慢加入甲醇鈉(2.1g,38.9mmol)，冷卻至-10℃左右，滴加碘甲烷(5.5g,38.8mmol)，反應(yīng)混合物70℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氫-7-萘基三氟甲磺酸酯，類白色固體(5.8g)，收率90％。

d)制備1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：

1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氫-7-萘基三氟甲磺酸酯(5.5g,13.7mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(100ml)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(5.3g,31.1mmol)、甲醇鈉(1.9g,35.2mmol)，反應(yīng)混合物100℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(40ml)，冷卻至-10℃析晶3小時(shí)，過(guò)濾，得1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，白色固體(4.9g)，收率85％。

e)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮(4.0g,9.5mmol)、3-氰基苯肼(1.6g,12.0mmol)與三氟乙酸(59.5g,521.8mmol)混合，反應(yīng)混合物100℃攪拌反應(yīng)9小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，類白色固體(3.8g)，收率77％。

f)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈(3.5g,6.7mmol)溶于四氫呋喃(100ml)和水(10ml)，冷卻至0℃，加入二氯二氰基苯醌(1.8g,7.9mmol)，反應(yīng)混合物5℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，加入乙酸乙酯萃取，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，經(jīng)過(guò)層析柱純化和干燥，得到9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，類白色固體(3.2g)，收率90％。

g)制備艾樂(lè)替尼：

9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈(3.0g,5.6mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(80ml)，冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(6.7mmol)的四氫呋喃溶液(80ml)，反應(yīng)混合物-78℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，緩慢加入聯(lián)硼酸頻那醇酯(2.1g,8.3mmol)，反應(yīng)混合物-78℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，自然升至20℃攪拌10小時(shí)，緩慢加入甲醇(50ml)，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，得到6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸，加入溴乙烷(0.7g,6.4mmol)、四(三苯基磷)鈀(0.4g,0.35mmol)、碳酸鉀(1.3g,9.4mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(80ml)和水(30ml)，反應(yīng)混合物加熱至120℃反應(yīng)12小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得艾樂(lè)替尼，類白色固體(2.2g)，收率81％。

實(shí)施例2

a)制備6-溴-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮：

6-溴-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮(5.0g,19.6mmol)和質(zhì)量百分比濃度48％氫溴酸水溶液(49.6g,294.2mmol)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物加入至105℃，回流攪拌反應(yīng)20小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至0-5℃，緩慢加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值為2，在0-5℃下析晶3h，過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得6-溴-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮，類白色固體(4.7g)，收率99％。

b)制備6-溴-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：

6-溴-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮(4.5g,18.7mmol)溶于n,n-二異丙基乙胺(6.0g,46.4mmol)，緩慢滴加三氟甲基磺酸酐(7.9g,28.0mmol)，25℃攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，經(jīng)過(guò)后處理和純化，得到6-溴-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯，淺黃色固體(6.2g)，收率89％。

c)制備1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氫-7-萘基三氟甲磺酸酯：

6-溴-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯(6.0g,16.1mmol)溶于乙醇(100ml)，緩慢加入乙醇鈉(3.3g,48.5mmol)，冷卻至-10℃左右，滴加碘甲烷(6.8g,47.9mmol)，反應(yīng)混合物80℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氫-7-萘基三氟甲磺酸酯，類白色固體(6.0g)，收率93％。

d)制備1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：

1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氫-7-萘基三氟甲磺酸酯(6.0g,15.0mmol)溶于甲苯(100ml)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(6.9g,40.5mmol)、乙醇鈉(3.1g,45.6mmol)，反應(yīng)混合物110℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(25ml)，冷卻至-10℃析晶4小時(shí)，過(guò)濾，得1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，白色固體(5.5g)，收率87％。

e)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮(5.5g,13.1mmol)、3-氰基苯肼(2.4g,18.0mmol)與乙酸(54.9g,914.2mmol)混合，反應(yīng)混合物120℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，類白色固體(5.5g)，收率81％。

f)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈(5.5g,10.6mmol)溶于乙腈(80ml)和水(20ml)，冷卻至0℃，加入二氯二氰基苯醌(3.0g,13.2mmol)，反應(yīng)混合物5℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，加入乙酸乙酯萃取，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，經(jīng)過(guò)層析柱純化和干燥，得到9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，類白色固體(5.3g)，收率94％。

g)制備艾樂(lè)替尼：

9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈(5.0g,9.4mmol)溶于四氫呋喃(90ml)，冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(12.2mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)，反應(yīng)混合物-78℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，緩慢加入硼酸三甲酯(1.7g,16.4mmol)，反應(yīng)混合物-78℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，自然升至25℃攪拌10小時(shí)，緩慢加入甲醇(25ml)，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，得到6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸，加入溴乙烷(1.2g,11.0mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.5g,0.68mmol)、碳酸鈉(1.9g,17.9mmol)、四氫呋喃(80ml)和水(45ml)，反應(yīng)混合物加熱至100℃反應(yīng)18小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得艾樂(lè)替尼，類白色固體(3.8g)，收率84％。

實(shí)施例3

a)制備6-溴-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮：

6-溴-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮(2.5g,9.8mmol)和質(zhì)量百分比濃度48％氫溴酸水溶液(8.3g,49.2mmol)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物加入至95℃，回流攪拌反應(yīng)30小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至0-5℃，緩慢加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值為2，在0-5℃下析晶3h，過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得6-溴-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮，類白色固體(2.2g)，收率93％。

b)制備6-溴-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：

6-溴-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮(2.2g,9.1mmol)溶于吡啶(1.1g,13.9mmol)，緩慢滴加三氟甲基磺酸酐(3.1g,11.0mmol)，-5℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，經(jīng)過(guò)后處理和純化，得到6-溴-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯，淺黃色固體(2.7g)，收率80％。

c)制備1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氫-7-萘基三氟甲磺酸酯：

6-溴-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯(2.7g,7.2mmol)溶于異丙醇(60ml)，緩慢加入異丙醇鈉(1.1g,13.4mmol)，冷卻至-10℃左右，滴加碘甲烷(1.9g,13.4mmol)，反應(yīng)混合物60℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氫-7-萘基三氟甲磺酸酯，類白色固體(2.5g)，收率87％。

d)制備1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：

1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氫-7-萘基三氟甲磺酸酯(2.5g,6.2mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(50ml)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(1.9g,11.2mmol)、異丙醇鈉(1.1g,13.4mmol)，反應(yīng)混合物90℃攪拌反應(yīng)18小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(20ml)，冷卻至-10℃析晶5小時(shí)，過(guò)濾，得1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，白色固體(2.1g)，收率80％。

e)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮(2.0g,4.7mmol)、3-氰基苯肼(0.7g,5.3mmol)與甲酸(8.7g,189.0mmol)混合，反應(yīng)混合物90℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，類白色固體(1.9g)，收率78％。

f)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈(1.9g,3.7mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(60ml)和水(20ml)，冷卻至0℃，加入二氯二氰基苯醌(1.0g,4.4mmol)，反應(yīng)混合物0℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，加入乙酸乙酯萃取，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，經(jīng)過(guò)層析柱純化和干燥，得到9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，類白色固體(1.7g)，收率86％。

g)制備艾樂(lè)替尼：

9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈(1.7g,3.2mmol)溶于氯仿(40ml)，冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(3.6mmol)的四氫呋喃溶液(40ml)，反應(yīng)混合物-78℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，緩慢加入硼酸三乙酯(0.6g,4.1mmol)，反應(yīng)混合物-78℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，自然升至20℃攪拌10小時(shí)，緩慢加入甲醇(25ml)，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，得到6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸，加入溴乙烷(0.35g,3.2mmol)、二(三苯基膦)二氯化鈀(0.11g,0.16mmol)、氯化鋰(0.20g,4.7mmol)、氯仿(40ml)和水(25ml)，反應(yīng)混合物加熱至90℃反應(yīng)24小時(shí)，tlc點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得艾樂(lè)替尼，類白色固體(1.3g)，收率84.0％。