本發(fā)明屬于藥物合成的技術(shù)領(lǐng)域，涉及新型含硼抗炎制劑crisaborole的合成方法，本發(fā)明合成方法簡(jiǎn)單，所得crisaborole產(chǎn)率高，純度高。

背景技術(shù)：

過敏性皮炎是一種常見的復(fù)發(fā)性慢性炎性皮膚疾病，患者通常表現(xiàn)為以炎癥和瘙癢為特點(diǎn)的慢性皮疹，好發(fā)于皮膚褶皺處，癥狀通常會(huì)持續(xù)14天以上。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)大約有2500萬人受過敏性皮炎(濕疹)困擾，其中嬰兒和兒童占8％～18％。目前，過敏性皮炎缺少有效的治療藥物。而crisaborole藥物主要用于治療兒童及成人輕度至中度過敏性皮炎(濕疹，eczema)。crisaborole藥物長(zhǎng)期安全性研究表明，crisaborole間歇性使用12個(gè)月以上具有良好的耐受性和安全性。

crisaborole是新型的含硼抗炎制劑，2016年12月14日，美國(guó)fda批準(zhǔn)了外用磷酸二酯酶4型抑制劑(pde4inhibitor)-crisaborole用于治療濕疹，年齡大于2歲的兒童和成人可以使用。據(jù)報(bào)道，crisaborole的結(jié)構(gòu)如下：

現(xiàn)有合成crisaborole的方法為：

(1)

(2)

(3)

方法(1)和方法(2)得到的產(chǎn)品純度為80％，方法(3)得到的產(chǎn)品產(chǎn)率為44％。

本發(fā)明提供了一種新的合成crisaborole的方法，具有產(chǎn)率高，純度高的特點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明為解決上述問題，提供了一種crisaborole的合成方法，采用的技術(shù)方案如下：

一種crisaborole的合成方法，其特征在于，具體反應(yīng)式如下：

其中x為氟、氯或溴；

將4-鹵代苯腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇在堿存在的條件下，與有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到crisaborole，具體結(jié)構(gòu)如式(iii)所示。

進(jìn)一步地，苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇通過如下反應(yīng)式得到：

式(a)化合物與式(b)化合物在堿性條件下反應(yīng)，得到式(c)化合物；式(c)化合物與硼化物反應(yīng)得到苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇。

進(jìn)一步地，所述堿為醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。

進(jìn)一步地，所述硼化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀。

進(jìn)一步地，4-鹵代苯腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇的反應(yīng)溫度為-10～100℃。

進(jìn)一步地，4-鹵代苯腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇的反應(yīng)溫度為40～100℃。

優(yōu)選地，4-鹵代苯腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇的反應(yīng)溫度為60～100℃。

優(yōu)選地，4-鹵代苯腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇的反應(yīng)溫度為60～90℃。

更優(yōu)選地，4-鹵代苯腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇的反應(yīng)溫度為80～100℃。

更優(yōu)選地，4-鹵代苯腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇的反應(yīng)溫度為40-60℃。

進(jìn)一步地，所述4-鹵代苯腈為4-氟代苯腈、4-氯代苯腈或4-溴代苯腈。

優(yōu)選地，所述4-鹵代苯腈為4-氯代苯腈。

優(yōu)選地，所述4-鹵代苯腈為4-溴代苯腈。

進(jìn)一步地，所述堿為三乙胺、etn(pr-i)2、碳酸鈉、碳酸銫或碳酸鉀。

優(yōu)選地，所述堿為碳酸銫或碳酸鉀。

進(jìn)一步地，所述有機(jī)溶劑為dmf、dmso、甲醇、乙醇、四氯化碳、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)或乙二醇二甲醚。

優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為dmf或dmso。

進(jìn)一步地，4-鹵代苯腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇的摩爾比為1：(0.5-1.5)。

進(jìn)一步地，4-鹵代苯腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇的摩爾比為1：(0.4-1.4)。

進(jìn)一步地，4-鹵代苯腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇的摩爾比為1：(0.6-1.4)。

進(jìn)一步地，4-鹵代苯腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇的摩爾比為1：(0.8-1.4)。

進(jìn)一步地，4-鹵代苯腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇的摩爾比為1：(0.8-1.2)。

優(yōu)選地，4-鹵代苯腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇的摩爾比為1：(0.9-1.1)。

更優(yōu)選地，4-鹵代苯腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇的摩爾比為1：1.25。

更優(yōu)選地，4-氯代腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇溶于dmf，在碳酸銫存在下反應(yīng)得到crisaborole。

更優(yōu)選地，4-溴代腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇溶于dmf，在碳酸銫存在下反應(yīng)得到crisaborole。

更優(yōu)選地，4-氯代腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇溶于dmso，在碳酸銫存在下反應(yīng)得到crisaborole。

更優(yōu)選地，4-溴代腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇溶于dmso，在碳酸銫存在下反應(yīng)得到crisaborole。

更優(yōu)選地，4-氯代腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇溶于dmf，在碳酸鉀存在下反應(yīng)得到crisaborole。

更優(yōu)選地，4-溴代腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇溶于dmf，在碳酸鉀存在下反應(yīng)得到crisaborole。

更優(yōu)選地，4-氯代腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇溶于dmso，在碳酸鉀存在下反應(yīng)得到crisaborole。

更優(yōu)選地，4-溴代腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇溶于dmso，在碳酸鉀存在下反應(yīng)得到crisaborole。

本發(fā)明的有益效果是：反應(yīng)原料可通過商業(yè)途徑或現(xiàn)有技術(shù)的記載制備得到，實(shí)現(xiàn)了一步反應(yīng)合成crisaborole，具有產(chǎn)率高，純度高的特點(diǎn)，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和可控。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明采用4-鹵代苯腈與苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇反應(yīng)，得到crisaborole，方法簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，合成路線如下：

其中x為氟、氯或溴。

其中：4-鹵代苯腈可通過商業(yè)途徑購(gòu)買或通過現(xiàn)有技術(shù)中披露的方法制備得到；苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇的合成參考wo2011094450中第[0502]段中間體1的合成。

中間體苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇的合成

將2-溴-5-羥基苯甲醛(4.02g,20.00mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(100ml)中，然后加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1,3,2-二氧硼戊環(huán)(10.16g,40.00mmol)、pd(dppf)2cl2(1.83g,2.50mmol)和koac(7.35g,75.0mmol)，混合液在100℃攪拌2h，然后冷卻、過濾，濾液濃縮，殘余液經(jīng)過柱層析分離純化，得到5-羥基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯甲醛，白色固體2.23g。

將5-羥基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯甲醛(7.44g,30.00mmol)溶于甲醇(50ml)中，然后在0℃分批次加入nabh4(1.51g,40.00mmol)，混合液在0℃攪拌30min，濃縮，加入水(20ml)和鹽酸(6m,20ml)，混合液在室溫下反應(yīng)過夜，真空干燥除去甲醇，過濾得到白色固體4.96g，即為苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇。

實(shí)施例1

向苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇(0.51g,3.42mmol)和4-氯代苯腈(0.44g,3.21mmol)的dmf(10ml)溶液中，加入碳酸銫(2.45g,7.52mmol)，混合液加熱到80℃反應(yīng)過夜。減壓條件下除去dmf，殘余物用etoac(50ml)稀釋，然后用水(10ml)和飽和食鹽水(10ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，純化，得到產(chǎn)品0.45g，產(chǎn)率為87.7％，純度為99.6％。

實(shí)施例2

向苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇(0.46g,3.05mmol)和4-氯代苯腈(0.47g,3.40mmol)的dmf(10ml)溶液中，加入碳酸銫(2.29g,7.03mmol)，混合液加熱到90℃反應(yīng)過夜。減壓條件下除去dmf，殘余物用etoac(50ml)稀釋，然后用水(10ml)和飽和食鹽水(10ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，純化，得到產(chǎn)品0.46g，產(chǎn)率為92％，純度為99.2％。

實(shí)施例3

向苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇(0.3g,2.0mmol)和4-氯代苯腈(0.41g,3.0mmol)的dmf(10ml)溶液中，加入碳酸鉀(1.95g,6.0mmol)，混合液加熱到95℃反應(yīng)48h。減壓條件下除去dmf，殘余物用etoac(50ml)稀釋，然后用水(10ml)和飽和食鹽水(2x10ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，純化，得到產(chǎn)品0.26g，產(chǎn)率為85％，純度為98％。

實(shí)施例4

向苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇(0.3g,2.0mmol)和4-溴代苯腈(0.546g,3.0mmol)的dmf(10ml)溶液中，加入碳酸鉀(1.95g,6.0mmol)，混合液加熱到95℃反應(yīng)48h。減壓條件下除去dmf，殘余物用etoac(50ml)稀釋，然后用水(10ml)和飽和食鹽水(2x10ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，純化，得到產(chǎn)品0.27g，產(chǎn)率為90％，純度為97.3％。

實(shí)施例5

將4-氯代苯腈(0.55g,4.0mmol)溶于dmso(80ml)中，然后加入苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇(0.75g,5.0mmol)和碳酸銫(1.95g,6.0mmol)，混合物在40℃攪拌反應(yīng)2h，然后加入水(50ml)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，合并有機(jī)相，用水(2x50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，純化，得到產(chǎn)品0.68g，產(chǎn)率為91％，純度為95.5％。

實(shí)施例6

將4-氯代苯腈(0.55g,4.0mmol)溶于dmso(80ml)中，然后加入苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇(0.75g,5.0mmol)和碳酸銫(1.95g,6.0mmol)，混合物在50℃攪拌反應(yīng)2h，然后加入水(50ml)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，合并有機(jī)相，用水(2x50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，純化，得到產(chǎn)品0.70g，產(chǎn)率為93.4％，純度為95.0％。

實(shí)施例7

將4-氯代苯腈(0.55g,4.0mmol)溶于dmso(80ml)中，然后加入苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇(0.75g,5.0mmol)和碳酸銫(1.95g,6.0mmol)，混合物在60℃攪拌反應(yīng)2h，然后加入水(50ml)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，合并有機(jī)相，用水(2x50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，純化，得到產(chǎn)品0.71g，產(chǎn)率為95％，純度為95.0％。

實(shí)施例8

將4-溴代苯腈(0.73g,4.0mmol)溶于dmso(80ml)中，然后加入苯并[c][1,2]氧硼戊環(huán)-1,5(3h)-二醇(0.75g,5.0mmol)和碳酸銫(1.95g,6.0mmol)，混合物在60℃攪拌反應(yīng)2h，然后加入水(50ml)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，合并有機(jī)相，用水(2x50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，純化，得到產(chǎn)品0.70g，產(chǎn)率為93.3％，純度為91.2％。

綜上所述，本發(fā)明的合成方法，不僅能夠保證產(chǎn)品的高純度和高收率，更利于工業(yè)化大生產(chǎn)。