本發(fā)明涉及化合物(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧雜六氫吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的合成方法。
背景技術(shù)：
化合物(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧雜六氫吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(CAS：1341039-32-4)及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧雜六氫吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯合成方法鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。因此，需要開(kāi)發(fā)一個(gè)原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率適合，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)一種具有原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，收率較高的(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧雜六氫吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的合成方法。主要解決目前沒(méi)有適合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問(wèn)題。
本發(fā)明的技術(shù)方案：一種(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧雜六氫吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的合成方法，本發(fā)明分六步，第一步，首先由化合物1和和氟化試劑DAST在溶劑二氯甲烷中室溫反應(yīng)得到化合物2與2A的混合物，第二步，化合物2與2A的混合物用溴化試劑為引發(fā)劑在四氯化碳回流條件下反應(yīng)過(guò)夜得到化合物3，第三步，化合物3與硅試劑進(jìn)行[3+2]環(huán)加成得到化合物4，第四步，化合物4中的溴元素用疊氮基取代得到化合物5，第五步，化合物5進(jìn)行催化加氫將疊氮基還原得到氨基，并同時(shí)與自身的酯交換得到最終化合物6，第六步，化合物6在乙醇中，用氫氧化鈀/碳作為催化劑，同時(shí)加入Boc酸酐，通入氫氣，50℃過(guò)夜反應(yīng)，得到最終化合物7。反應(yīng)式如下：
第一步反應(yīng)時(shí)間為48小時(shí)；第二步所述溴化試劑為溴代丁二酰亞胺和過(guò)氧化苯甲?；旌显噭坏谌椒磻?yīng)溫度為0-25℃，反應(yīng)時(shí)間12小時(shí)；第四步反應(yīng)溫度為80℃；第六步，催化劑氫氧化鈀/碳含水50％，氫氣壓力為50psi。
本發(fā)明縮寫(xiě)的中文釋義：DAST：二乙胺基三氟化硫；NBS：溴代丁二酰亞胺；BPO：過(guò)氧化苯甲酰；Boc2O：Boc酸酐；TLC：薄層色譜法。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明反應(yīng)工藝設(shè)計(jì)合理，其采用了易得、能規(guī)模化生產(chǎn)的原料乙酰乙酸乙酯，通過(guò)六步合成(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧雜六氫吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯，該方法路線短，收率可高達(dá)28％，反應(yīng)易于放大，操作方便。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明反應(yīng)式如下：
實(shí)施例1：
將化合物1(250g，1.92mol)溶于二氯甲烷(1000mL)中，然后室溫加入DAST(681.2g，4.23mol)，然后室溫反應(yīng)3天，TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝5/1)顯示反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液傾倒入到冰中，然后分離有機(jī)相，有機(jī)相用水洗數(shù)次，洗掉多余的酸，然后干燥濃縮得到粗品化合物2和2A的混合物(150g)。
將混合物2和2A(310g，2.07mol)溶于四氯化碳(2.0L)中，分批次加入NBS(368.4g，2.07mol)和BPO(2.0g，8.26mmol)。然后回流過(guò)夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝10/1)顯示反應(yīng)完畢。然后體系冷卻到室溫，過(guò)濾；母液減壓濃縮，殘留物用石油醚洗滌數(shù)次并過(guò)濾。將母液旋干得到粗品化合物3(206.7g)直接用于下一步。
將化合物3(178.0g，0.78mol)溶于二氯甲烷(1500mL)中，然后0℃滴加N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)芐胺(221.42，0.93mol)，滴加完畢，反應(yīng)室溫?cái)嚢?2小時(shí)。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝5/1)顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液減壓濃縮，所得粗品用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫∶石油醚～石油醚/乙酸乙酯體積比＝100/1)得到純品化合物4(81.0g)，收率：28％。
將化合物4(162.0g，0.45mol)溶于二甲基亞砜(1500mL)中，然后加入疊氮鈉(37.8g，0.58mol)。加完后，80℃反應(yīng)過(guò)夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝10/1)顯示反應(yīng)完畢。然應(yīng)液用乙酸乙酯(3000mL)稀釋，然后用質(zhì)量百分濃度20％碳酸鈉水溶液洗滌數(shù)次?；衔?的有機(jī)相不濃縮，直接投下一步。
將化合物5(65.0g，0.2mol)的乙酸乙酯溶液加入含水量50％的濕鈀碳催化劑(1.3g)，然后通入壓力為50psi的氫氣，40℃條件下反應(yīng)過(guò)夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝5/1)顯示反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，母液減壓濃縮得到化合物6(24.0g)，收率：47％。
將化合物6(50.0g，0.2mol)溶解于甲醇(1500mL)中，一次加入Boc酸酐(43.3g，0.2mol)和含水量50％的濕氫氧化鈀/碳催化劑(1.0g)。然后通入壓力為50psi的氫氣，在50℃條件下過(guò)夜反應(yīng)。TLC(二氯甲烷/甲醇體積比＝10/1)顯示反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，母液減壓濃縮得到化合物7(51.0g)，收率：98％。
1MeODδ3.961-3.872(m，2H)，3.801-3.642(m，4H)，1.473(s，9H)。
實(shí)施例2：
將化合物1(700g，5.38mol)溶于二氯甲烷(8000mL)中，然后室溫加入DAST(1.91kg，11.83mol)，然后室溫反應(yīng)3天，TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝5/1)顯示反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液傾倒入到冰中，然后分離有機(jī)相，有機(jī)相用水洗數(shù)次，洗掉多余的酸，然后干燥濃縮得到粗品化合物2和2A的混合物(500g)。
將混合物2和2A(1.44kg，9.59mol)溶于四氯化碳(15.0L)中，分批次加入NBS(1.71g，9.59mol)和BPO(10.0g，41.2mmol)。然后回流過(guò)夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝10/1)顯示反應(yīng)完畢。然后體系冷卻到室溫，過(guò)濾；母液減壓濃縮，殘留物用石油醚洗滌數(shù)次并過(guò)濾。將母液旋干得到粗品化合物3(1.40kg)直接用于下一步。
將化合物3(1.0kg，4.37mol)溶于二氯甲烷(1600mL)中，然后0℃滴加N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)芐胺(1.04kg，4.37mol)，滴加完畢，反應(yīng)室溫?cái)嚢?2小時(shí)。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝5/1)顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液減壓濃縮，所得粗品用硅膠柱色譜純化(梯度洗脫∶石油醚～石油醚/乙酸乙酯體積比＝100/1)得到純品化合物4(557g)，收率：35.2％。
將化合物4(400.0g，1.10mol)溶于二甲基亞砜(5.0L)中，然后加入疊氮鈉(93.0g，1.43mol)。加完后，80℃反應(yīng)過(guò)夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝10/1)顯示反應(yīng)完畢。然應(yīng)液用乙酸乙酯(15.0L)稀釋，然后用質(zhì)量百分濃度20％碳酸鈉水溶液洗滌數(shù)次?；衔?的有機(jī)相不濃縮，直接投下一步。
將化合物5(27.5g，84.8mmol)的乙酸乙酯溶液加入含水量50％的濕鈀碳催化劑(1.0g)，然后通入壓力為50psi的氫氣，40℃條件下反應(yīng)過(guò)夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝5/1)顯示反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，母液減壓濃縮得到化合物6(17.4g)，收率：81.3％。
將化合物6(75.3g，0.3mol)溶解于甲醇(1500mL)中，一次加入Boc酸酐(65.2g，0.3mol)和含水量50％的濕氫氧化鈀/碳催化劑(1.5g)。然后通入壓力為50psi的氫氣，在50℃條件下過(guò)夜反應(yīng)。TLC(二氯甲烷/甲醇體積比＝10/1)顯示反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，母液減壓濃縮得到化合物7(76.8g)，收率：98％。
1MeODδ3.961-3.872(m，2H)，3.801-3.642(m，4H)，1.473(s，9H)。