本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種藥物中間體5-氰基苯酞的合成方法。
背景技術(shù)：
5-氰基苯酞(5-Cyanophthalide)化學(xué)名為：1,3-二氫-1-氧-5-異苯并呋喃腈，是合成抗抑郁藥西酞普蘭(Citalopram)的關(guān)鍵中間體，在現(xiàn)有國內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道中，合成方法主要有以下幾種：
方法一：以苯二甲酸和多聚甲醛為起始原料在發(fā)煙硫酸作用下制得5-羧基苯酞，經(jīng)氯化亞砜酰氯化，氨水酰胺化和環(huán)丁砜脫水等反應(yīng)而制得。該方法在文獻(xiàn)《黑龍江醫(yī)藥》Vol22(4),499-500,2009；《中國醫(yī)藥雜志》Vol36(1),6-8,2005；PCT Int.Appl.，2005111010；PCT Int.Appl.，2001051477等文獻(xiàn)中均有論述，其合成工藝大致過程為：
該方法工藝周期長，工藝復(fù)雜，后期處理產(chǎn)生大量酸水，廢酸氣，不環(huán)保。
方法二：以鄰苯二甲酰亞胺為起始原料經(jīng)過硝化、還原、環(huán)合、Sandmeyer氰化反應(yīng)，合成了5-氰基苯酞。該方法在《中國藥業(yè)》20(17),6-7,2011；《化學(xué)與生物工程》23(6),17-18,2006；以及Hung.Pat.Appl.,2003001605等文獻(xiàn)中均有論述，其合成工藝大致為：
該方法同樣存在工藝周期長，工藝復(fù)雜，收率低，后處理復(fù)雜的缺點(diǎn)，而且工藝過程涉及劇毒物質(zhì)氰化鈉，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及一種5-氰基苯酞的合成方法，工藝路線簡單，避免了使用有毒或?qū)諝庥形廴镜脑稀?/p>
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：
針對(duì)現(xiàn)有合成5-氰基苯酞的反應(yīng)工藝周期長，工藝復(fù)雜的缺點(diǎn)，提供了一條簡便方法。其反應(yīng)步驟為：
1)以4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(英文名稱methyl 4-cyano-2-methylbenzoate)為起始原料，以NBS(N-溴代丁二酰亞胺)為鹵代試劑，其中4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯和NBS的摩爾比為1:1-1.5，優(yōu)選為1:1；在氮?dú)饣驓鍤獾榷栊詺怏w保護(hù)下，溶解在非質(zhì)子性溶劑中，所述非質(zhì)子性溶劑優(yōu)選為四氯化碳、氯仿或苯，溶劑的用量為4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯用量的5-100倍(v/m)；并引發(fā)反應(yīng)，加熱至回流反應(yīng)5-16h，經(jīng)水洗，飽和食鹽水洗，然后經(jīng)無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑，得到2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)；
所述引發(fā)反應(yīng)采用紫外光照或偶氮引發(fā)劑；所述紫外光照強(qiáng)度為100-300mW/cm2；所述偶氮引發(fā)劑采用偶氮二異丁腈(AIBN)或偶氮二異庚腈，用量為4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯質(zhì)量的0.1-10％，優(yōu)選為0.5％。
2)上述反應(yīng)得到的2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯在150-220℃進(jìn)行加熱關(guān)環(huán)反應(yīng)0.5-5h，降至室溫后經(jīng)95％乙醇重結(jié)晶，無水乙醇或冰醋酸二次重結(jié)晶，得到5-氰基苯酞(化合物3)。
本發(fā)明的反應(yīng)過程中，溴代反應(yīng)是關(guān)鍵步驟，其涉及自由基反應(yīng)機(jī)理。優(yōu)選的，可將NBS分批加入，在產(chǎn)品純度及收率方面高于一次性加入NBS；其次，在一次性加入NBS過程中，反應(yīng)物料的濃度越稀，產(chǎn)品純度及收率相對(duì)越高。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是：本發(fā)明的5-氰基苯酞的合成方法反應(yīng)流程短，工藝簡單；避免使用發(fā)煙硫酸，氯化亞砜等原料，產(chǎn)生的三廢少，環(huán)境友好；避免使用劇毒的氰化物，生產(chǎn)操作更加安全；為5-氰基苯酞的合成反應(yīng)提供了一種新思路。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。
實(shí)施例1
在500mL的三口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯17.5g(0.1mol)，溶劑四氯化碳260mL，加入NBS 17.8g(0.1mol)，加熱升溫至回流同時(shí)紫外燈(強(qiáng)度100mW/cm2)照射引發(fā)反應(yīng)后，反應(yīng)繼續(xù)回流12h，冷卻至室溫。100mL水洗一次，150mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑得到黃色油狀物2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯，可不經(jīng)純化直接用于下一步。
上述黃色油狀物22g，加入至100mL的反應(yīng)瓶，在油浴中進(jìn)行加熱關(guān)環(huán)，加熱至180℃，保溫1.5h后，降至室溫，加入65mL 95％乙醇重結(jié)晶，干燥，得到13g粗品，將粗品加入至65mL無水乙醇中，進(jìn)行二次重結(jié)晶，得到淡黃色針狀晶體9.5g，純度98.5％(HPLC)，熔點(diǎn)200～203℃，總收率59.7％。
實(shí)施例2
在500mL的三口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯17.5g(0.1mol)，溶劑四氯化碳260mL，加入NBS 8.9g(0.05mol)，引發(fā)劑AIBN 0.1g，稍加熱待反應(yīng)引發(fā)后，攪拌1h，加入另一批NBS 8.9g(0.05mol)，反應(yīng)繼續(xù)回流10小時(shí)，冷卻至室溫，100mL水洗一次，150mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑得到黃色油狀物2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯，可不經(jīng)純化直接用于下一步。
上述黃色油狀物，加入至100mL的反應(yīng)瓶，在油浴中進(jìn)行加熱關(guān)環(huán)，加熱至200℃，保溫1h后，降至室溫，加入80mL 95％乙醇重結(jié)晶，干燥，得到11.8g粗品，將粗品加入至100mL冰醋酸中，進(jìn)行二次重結(jié)晶，得到淡黃色針狀晶體8.7g，純度大于98.0％(HPLC)，熔點(diǎn)200～203℃，總收率55.0％。
實(shí)施例3
在500mL的三口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯17.5g(0.1mol)，溶劑四氯化碳260mL，加入NBS 17.9g(0.10mol)，引發(fā)劑AIBN 0.1g，稍加熱待反應(yīng)引發(fā)后，反應(yīng)繼續(xù)回流10小時(shí)，冷卻至室溫，加入100mL水洗一次，150mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑得到黃色油狀物2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯，可不經(jīng)純化直接用于下一步。
上述黃色油狀物，加入至100mL的反應(yīng)瓶，在油浴中進(jìn)行加熱關(guān)環(huán)，加熱至200℃，保溫1h后，降至室溫，加入80mL 95％乙醇重結(jié)晶，干燥，得到10.5g粗品，將粗品加入至100mL冰醋酸中，進(jìn)行二次重結(jié)晶，得到淡黃色針狀晶體7.9g，純度大于97.2％(HPLC)，熔點(diǎn)199～203℃，總收率50.0％。
實(shí)施例4
在2000mL的三口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯17.5g(0.1mol)，溶劑四氯化碳875mL，加入NBS 17.9g(0.10mol)，引發(fā)劑AIBN 0.1g，稍加熱待反應(yīng)引發(fā)后，反應(yīng)繼續(xù)回流10小時(shí)，冷卻至室溫，加入100mL水洗一次，150mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑得到黃色油狀物2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯，可不經(jīng)純化直接用于下一步。
上述黃色油狀物，加入至100mL的反應(yīng)瓶，在油浴中進(jìn)行加熱關(guān)環(huán)，加熱至200℃，保溫1h后，降至室溫，加入80mL 95％乙醇重結(jié)晶，干燥，得到12.4g粗品，將粗品加入至100mL冰醋酸中，進(jìn)行二次重結(jié)晶，得到淡黃色針狀晶體10.2g，純度大于98.0％(HPLC)，熔點(diǎn)200～203℃，總收率64.1％。
實(shí)施例5
在500mL的三口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯17.5g(0.1mol)，溶劑四氯化碳875mL，加入NBS 8.9g(0.05mol)，引發(fā)劑AIBN 0.1g，稍加熱待反應(yīng)引發(fā)后，攪拌1h，加入另一批NBS 8.9g(0.05mol)，反應(yīng)繼續(xù)回流10小時(shí)，冷卻至室溫，100mL水洗一次，150mL飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑得到黃色油狀物2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯，可不經(jīng)純化直接用于下一步。
上述黃色油狀物，加入至100mL的反應(yīng)瓶，在油浴中進(jìn)行加熱關(guān)環(huán)，加熱至200℃，保溫1h后，降至室溫，加入80mL 95％乙醇重結(jié)晶，干燥，得到13.9g粗品，將粗品加入至100mL冰醋酸中，進(jìn)行二次重結(jié)晶，得到淡黃色針狀晶體11.1g，純度大于98.0％(HPLC)，熔點(diǎn)200～203℃，總收率69.8％。
以上實(shí)施例僅是本發(fā)明若干種優(yōu)選實(shí)施方式中的幾種，應(yīng)當(dāng)指出，本發(fā)明不限于上述實(shí)施例；對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，依然可以對(duì)前述實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明所要求保護(hù)的技術(shù)方案的精神和范圍。