本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種米非司酮的新晶型，具體的涉及一種米非司酮的正丙醇溶劑合物。
背景技術(shù)：
自19世紀20年代發(fā)現(xiàn)磷酸鈉存在兩種晶型以來，藥物多晶型現(xiàn)象引起了人們廣泛的關(guān)注。多晶型現(xiàn)象在有機藥物中廣泛存在，多晶型是固體有機物，特別是含多種官能團的有機藥物的普遍現(xiàn)象。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物利用度及療效等方面可能會有顯著的不同。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，已成為藥物研發(fā)過程中的重要內(nèi)容以及藥品質(zhì)量控制中不可或缺的項目。藥物多晶型的研究已經(jīng)成為新藥開發(fā)和審批，藥物的生產(chǎn)和質(zhì)量控制以及新藥劑型確定前設(shè)計所不可缺少的重要組成部分。
多晶型是指藥物存在兩種及以上的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)，由于分子的排列形式及對稱規(guī)律的不同，同一種藥物可以形成多種不同的晶型狀態(tài)。藥物多晶型主要分為6種類型：構(gòu)象型多晶型、構(gòu)型型多晶型、堆疊型多晶型、氫鍵型多晶型、假多晶型、藥物成鹽產(chǎn)生的多晶型。藥物在結(jié)晶是，溶劑分子以化學計量比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成的分子復(fù)合物稱為假多晶型，溶劑分子在假多晶型結(jié)構(gòu)中直接影響晶體內(nèi)的空間排列。
米非司酮(mifepristone)，化學名為11-β[4-(N,N-二甲氨基)-1-苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮，最初是由法國Rossel-Uclaf公司于1980年研制成功，是第一個用于臨床的孕激素受體拮抗劑，屬于炔諾酮的衍生物。臨床上已由早期的抗早孕發(fā)展為抗著床和事后避孕，廣泛應(yīng)用于終止妊娠，治療腫瘤、子宮肌瘤、乳腺癌等。米非司酮主要通過口服給藥，吸收有明顯個體差異，首過效應(yīng)明顯。米非司酮在水中幾乎不溶解，溶出速率極其緩慢。為此本研究對米非司酮進行了多晶型研究，以期通過改變米非司酮的晶型來改變其理化性質(zhì)。加強對米非司酮多晶型藥物的研究，有助于確認藥物的生物活性，有助于提高藥物的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的均一性，同時有助于提高藥物的生物利用度，降低不良反應(yīng)，增進臨床治療效果，全方位的提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的之一在于提供米非司酮新晶型。
本發(fā)明的目的之二在于提供一種新晶型米非司酮的制備方法。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
本發(fā)明提供了一種米非司酮晶型C，所述晶型C為正丙醇溶劑合物。
進一步，所述晶型C為正交晶系，空間群為P212121，晶胞參數(shù)為α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞體積為
本發(fā)明提供了一種米非司酮晶型C，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在8.555°±0.2°、9.673°±0.2°、11.319°±0.2°、13.527°±0.2°、16.350°±0.2°、16.513°±0.2°、17.294°±0.2°、20.068°±0.2°、20.423°±0.2°、21.011°±0.2°、22.405°±0.2°、23.285°±0.2°、23.491°±0.2°、26.044°±0.2°處有特征衍射峰。
進一步，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射還在5.181°±0.2°、5.389°±0.2°、14.682°±0.2°、14.874°±0.2°、16.095°±0.2°、18.001°±0.2°、18.674°±0.2°、18.893°±0.2°、19.360°±0.2°、21.447°±0.2°、24.554°±0.2°、26.965°±0.2°、27.310°±0.2°、30.678°±0.2°、31.968°±0.2°、34.989°±0.2°處有特征衍射峰。
本發(fā)明提供了一種米非司酮晶型C的制備方法，將米非司酮加入正丙醇中，室溫攪拌；將混懸液過濾，濾液于干燥器中室溫揮發(fā)。
進一步，米非司酮與正丙醇的重量體積比為10:1-100:1。優(yōu)選的，米非司酮與正丙醇的重量體積比為100:1。
進一步，所述室溫攪拌時間為2-24h。
本發(fā)明提供了上面所述米非司酮晶型C的用途，用于制備預(yù)防和/或治療婦科疾病的藥物組合物。
進一步，所述藥物組合物包括米非司酮晶型C以及藥學上可接受的載體。
本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括上面所述的米非司酮晶型C以及藥學上可接受的載體。
在本發(fā)明中，藥學上可接受的載體指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，適合于人使用，有足夠的純度和足夠低的毒性?！跋嗳菪浴痹诖酥傅氖墙M合物中各組份能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
本發(fā)明化合物或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制。本發(fā)明的活性成分或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，可口服給藥、非胃腸道給藥、通過吸入噴霧給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻給藥、頰給藥、陰道給藥或通過植入的貯藥裝置給藥。優(yōu)選口服給藥或注射給藥。本發(fā)明藥物組合物可含有任何常用的無毒可藥用載體、輔料或賦形劑。在某些情況下，藥用酸、堿或緩沖劑可用來調(diào)節(jié)制劑的pH以提高所配制的化合物或其給藥劑型的穩(wěn)定性。本文所用術(shù)語非胃腸道包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞠內(nèi)、損傷部位內(nèi)、和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。只要能達到目標組織，本發(fā)明所述藥物組合物可以通過任何途徑給予受體。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性成分與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。
所述的固體劑型還可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性成分的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放。可采用的包埋組分的實例是聚合物質(zhì)和蠟類物質(zhì)。
用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。
除了活性成分外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性成分外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。
本發(fā)明所述的藥物組合物也可以脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)形式給藥，如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可有多種磷脂形成，如膽甾醇、硬脂基胺或磷脂酰膽堿。
本發(fā)明藥物組合物可以局部給藥的藥物組合物，可以配制成軟膏、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
本發(fā)明的藥物組合物可用于婦產(chǎn)科疾病的治療，包括治療妊娠相關(guān)疾病、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、緊急避孕和長期避孕、失調(diào)性子宮出血以及其他婦科惡性腫瘤。
本發(fā)明化合物可以單獨給藥，或者與其他治療藥物(如化療藥)聯(lián)合給藥。
術(shù)語“結(jié)晶”是指呈現(xiàn)三維順序的任意固體物質(zhì)，與非晶形固體物質(zhì)相反，其給出具有界定分明的峰的獨特PXRD圖譜。
在本發(fā)明中，術(shù)語“PXRD”或“X-射線粉末衍射圖譜”是指實驗觀測到的衍射圖或源自其的參數(shù)。通過峰位置(橫坐標)及峰強度(縱坐標)表征粉末X-射線衍射圖譜。在具體檢測中，X-射線粉末衍射圖的2θ值是可以隨著機器以及隨著樣品制備中的變化和批次間變化而輕微變化。
在本發(fā)明的具體實施方式中，圖1所示的衍射峰不代表式米非司酮晶型C所顯示衍射峰的詳盡情況，本發(fā)明所含的PXRD跡線中所示的強度是示例性的，并不用于絕對比較，峰的相對強度可能隨取向效應(yīng)而變。
術(shù)語“溶劑合物”是一種包括藥物物質(zhì)及化學計算量或非化學計算量的一種或多種溶劑分子(例如：正丙醇)的分子復(fù)合物。當溶劑與藥物緊密結(jié)合時，所得復(fù)合物將具有與濕度無關(guān)的充分確定的化學計算量。然而，當該溶劑是微弱地結(jié)合時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，該溶劑含量將會取決于濕度及干燥條件。在這些情形中，該復(fù)合物通常為非化學計算量的。
本發(fā)明的優(yōu)點和有益效果：
本發(fā)明的米非司酮晶型C具有較好的熱力學和光照穩(wěn)定性，有利于穩(wěn)定的質(zhì)量控制和工業(yè)應(yīng)用。
本發(fā)明的米非司酮晶型C制備簡單，工藝穩(wěn)定。
附圖說明
圖1顯示米非司酮晶型C的PXRD掃描圖譜
具體的實施方式
下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明。以下實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，例如Sambrook等人，分子克?。簩嶒炇沂謨?New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。
實施例1米非司酮晶型C的制備
將約200mg米非司酮加入2mL正丙醇中，室溫攪拌24h，將混懸液過濾，濾液于干燥器中室溫揮發(fā)，可得米非司酮正丙醇溶劑化物單晶。
實施例2米非司酮晶型C的制備
將約10mg米非司酮加入1mL正丙醇中，室溫攪拌2h，將混懸液過濾，濾液于干燥器中室溫揮發(fā)，可得米非司酮正丙醇溶劑化物單晶。
實施例3米非司酮晶型C的單晶-X射線衍射(SXRD)檢測
1、使用儀器是X-射線單晶衍射儀(Gemini A Ultra,美國Agilent公司)，發(fā)射的CuKa射線，以ω/2θ掃描方式收集數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的還原和吸收校正使用CrysAlis PRO軟件處理?？臻g群根據(jù)系統(tǒng)的消光規(guī)律確定，并由精修結(jié)果驗證。晶體結(jié)構(gòu)使用SHELXS-97程序，由直接法解出，以全矩陣最小二乘法修正結(jié)果，碳上的氫原子坐標按理論計算加入，其他原子上的氫原子坐標根據(jù)電子密度圖計算加入。
2、結(jié)果
結(jié)果如表1所示，米非司酮晶型C為正丙醇溶劑合物。
表1米非司酮C的結(jié)晶學參數(shù)
實施例4米非司酮C晶型的PXRD檢測
1、晶型樣品的處理
晶型樣品經(jīng)研磨并過100目篩，精密稱量50mg作為衍射實驗用樣品。
2、X-射線粉末衍射檢測儀的設(shè)定
使用日本Rigaku公司的X-射線粉末衍射檢測儀(D/max-2550)進行檢測，具體采集信息如下：Cu陽極(40kV，150mA)，2θ掃描范圍3～80°，掃描速度8°/min，步長0.02°，DS發(fā)射狹縫1°，SS防散射狹縫1°，RS接收狹縫為0.15mm。
3、結(jié)果
結(jié)果如表2和圖1所示，米非司酮晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值的相應(yīng)位置對應(yīng)有特征衍射峰。
表2米非司酮晶型C的X-射線粉末衍射圖的表征數(shù)據(jù)
實施例4米非司酮晶型C的穩(wěn)定性研究
1、將樣品分別在高溫(60±2℃)、高濕(90％±5％)、光照(4500±500lx)條件下放置10天，于第0天、5天、10天分別取樣進行粉末X射線衍射分析。
2、于壓力為2T、4T、6T和8T條件下壓片，取樣進行粉末X射線衍射分析。
3、結(jié)果
經(jīng)X射線粉末衍射測式，主要2θ角均未發(fā)生顯著變化，說明米非司酮晶型C在高溫、高濕、光照下穩(wěn)定，米非司酮晶型C屬于穩(wěn)定晶型。
上述實施例的說明只是用于理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當指出，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也將落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護范圍內(nèi)。