本發(fā)明涉及含有阿昔替尼(axitinib)前藥、其局部眼科藥物組合物和其制備方法及其用于治療眼科病癥的用途。

阿昔替尼，即N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲酰胺，是一種有效的抗癌和抗血管生成劑，其具有多種活性，包括對(duì)包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR和cKIT的抑制活性，如Herbst等人，Clin.Cancer Res.2003，9，16(增刊1)，摘要C253所述。

技術(shù)背景

年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)是老年人口失明的一個(gè)主要原因，且被公認(rèn)為干性AMD和濕性AMD(Expert Opin.Ther.Patents(2010)，20(1)，103-11)。該干性或非滲出性形式包括視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)的萎縮變化和肥大變化。該干性形式以黃斑玻璃疣為特征，所述黃斑玻璃疣為含有死細(xì)胞和代謝產(chǎn)物的著色區(qū)域，其使視網(wǎng)膜變形且最終導(dǎo)致急性視力喪失。具有非滲出性AMD(干性形式)的患者可進(jìn)展成濕性或滲出性或新生血管性AMD，其中病理性的脈絡(luò)膜新生血管膜(CNVM)在視網(wǎng)膜下發(fā)展，滲漏流體和血液，且如果保持不治療，最終在相對(duì)較短的時(shí)間范圍內(nèi)導(dǎo)致中心致盲盤狀疤痕(centrally blindingdisciform scar)。脈絡(luò)膜新生血管(CNV)，即新血管自脈絡(luò)膜毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)穿過Bruch膜/RPE界面生長(zhǎng)到神經(jīng)視網(wǎng)膜中，導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜下和視網(wǎng)膜內(nèi)水腫及瘢痕形成。

除了經(jīng)由血液之外通向在鞏膜與視網(wǎng)膜之間的脈絡(luò)膜是困難的。眼睛由三個(gè)主要的解剖學(xué)隔室——前房、后房和玻璃體腔構(gòu)成，它們彼此具有有限的生理學(xué)相互作用。視網(wǎng)膜位于玻璃體腔的后部，且受鞏膜保護(hù)不受外部影響，所述鞏膜是眼睛的白色的、韌性的、不滲透性壁。脈絡(luò)膜血流是運(yùn)載物質(zhì)到脈絡(luò)膜的常用方法，且需要例如口服或靜脈內(nèi)施用藥物。大多數(shù)藥物不可通過滴眼劑或在眼睛附近的儲(chǔ)庫(depot)遞送至脈絡(luò)膜。一些藥物已經(jīng)通過注射進(jìn)眼睛的玻璃體腔而遞送至視網(wǎng)膜且因此遞送至脈絡(luò)膜，因此對(duì)注射劑要求特殊。由于阿昔替尼(axitinib)水溶性不佳，難以以注射方式給藥，本專利描述化合物為阿昔替尼(axitinib)前藥，改善其水溶性，從而能達(dá)到注射進(jìn)玻璃體腔的要求，具有較高的臨床價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種化學(xué)結(jié)構(gòu)式A所示化合物。

一種式A的化合物

R₁為氫；

R₂為氫、烷基、被鹵素取代的烷基、芳香基、烯烴基、炔烴基、酯烴基。

R₃為?；?、碳酸酯的酰基，膦酰基、R₄R₅N-CO-；

R₄為氫、烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、一-或二-烷基氨基烷基羰基氧基烷基；

R₅為烷基氨基烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基烷基、烷基氨基烷基羰基氧基烷基、氫、烷基、羥烷基、氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰基烷基氨基二氨基、烷氧基羰基烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、任選取代的苯基、任選取代的吡啶-2-基或任選取代的5-或6-元環(huán)烷基、?；被榛?、烷基氨基烷基酰氧基烷基，或基團(tuán)(R₄，R₅)N-可形成任取代的吡咯烷、吡咯烷酮或哌啶；

X為藥學(xué)上可接受的陰離子。

利用本發(fā)明所得化合物通過口服給藥途徑給藥于人。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑，片劑，丸劑，散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，本發(fā)明化合物與至少一種常規(guī)惰性輔料混合，例如淀粉，微晶纖維素，或下述成分混合：(a)填充劑，例如乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、磷酸氫鈣、甘露醇；(b)粘合劑，如淀粉漿、纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮；(c)崩解劑，如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、干淀粉；(d)潤(rùn)滑劑，如滑石粉、聚乙二醇、十二烷基磺酸鈉、硬脂酸鎂。

用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、懸浮液、溶液、糖漿。除了本發(fā)明化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水和其他溶劑，增溶劑和乳化劑。

本發(fā)明化合物可注射給藥方式于人。除了本發(fā)明化合物外，注射劑型包含本領(lǐng)域常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水和其他溶劑，增溶劑。

具體實(shí)施方式

以下將結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。

式B的合成：將阿昔替尼4.0g加入到10mlDMF中，攪拌下加入2.0g三乙胺，加入1.5gBoc酸酐，反應(yīng)1h，加入20ml水，過濾得化合物1，減壓干燥后，得4.1g。將化合物2加入10ml乙腈中，加入1，8g氯甲基異丙基碳酸酯，于80度反應(yīng)30h，濃縮得油狀物，柱層析得到3.2g式B。