本發(fā)明涉及用于制造艾沙康唑或雷夫康唑的非對映異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體富集的腈中間體的方法。

背景技術(shù)：

艾沙康唑和雷夫康唑是治療全身性霉菌病的三唑類藥物，幷具有廣泛的抗真菌性。該衍生物迄今可通過多部線性合成獲得。例如，專利US2003/0236419A1，WO9952840A 1和WO2007/062542，均公開了通過多步反應(yīng)合成艾沙康唑或雷夫康唑的中間體結(jié)構(gòu)，但步驟長，收率低。專利號為CN1520390公開了使用比較昂貴的手性(R)-甲磺酸-1-甲基丙-2-炔基酯，在二乙基鋅、鈀(II)和磷配體作用下，與酮進(jìn)行雷福爾馬茨基反應(yīng)，所得的非對映異構(gòu)體戊炔衍生物，通過氧化、變酰胺、脫水三步反應(yīng)制得艾沙康唑或雷夫康唑的腈中間體結(jié)構(gòu)，步驟長。而專利CN104507917A公開了酮與2-鹵代鋅丙酸酯進(jìn)行雷福爾馬茨基反應(yīng)，產(chǎn)物為酯中間體，酯中間體不能直接轉(zhuǎn)化為硫代酰胺，反應(yīng)步驟長，收率低，成本高。而在化學(xué)合成中，反應(yīng)步驟長短是主要考慮的問題之一，步驟越長，最后所得產(chǎn)物收率越低，成本越高。專利US2003/0087030公開了使用原料丙腈，在強(qiáng)堿條件下，形成2-鋰丙腈，然后進(jìn)行親核反應(yīng)，由于2-鋰丙腈，非?；顫妼?dǎo)致副產(chǎn)物多，收率低，分離純化比較困難。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
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針對現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明旨在提供用于制造非對映異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體富集的三氮唑化合物艾沙康唑或雷夫康唑的方法，減少化學(xué)合成步驟，提高產(chǎn)物收率，降低生產(chǎn)成本。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明涉及用于制造根據(jù)式(I)的3-苯基-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈衍生物的非對映異構(gòu)體的混合物的方法，

該混合物富集對應(yīng)的是(2R,3S)和(2S,3R)的混合物，并且其中R₁和R₂各自是氟或氫，當(dāng)R₁是氟時，R₂是氫，而當(dāng)R₂是氟時，R₁是氫，

該方法包括以下步驟：

(i)制備根據(jù)式(II)2-鹵代金屬丙腈，

其中M是Mg,Zn,Fe,In,Sm,Sn或Zn-Cu，

X為氯、溴或碘，

n＝1,2或3，

該制備是用根據(jù)式(III)的2-取代丙腈在一種溶劑或混合溶劑中，在低于該溶劑或混合溶劑沸騰溫度的一個溫度下與過量的金屬、有機(jī)金屬試劑或金屬鹵代物中的一種或兩種反應(yīng)而成的，

其中Y是氫，氯，溴或碘，

(ii)引入根據(jù)式(IV)的酮

其中R₁和R₂各自是氟或氫，當(dāng)R₁是氟時，R₂是氫，而當(dāng)R₂是氟時，R₁是氫，R為鹵素或1H-1,2,4-三唑，

(iii)在溶劑存在時，根據(jù)式(II)2-鹵代金屬丙腈與根據(jù)式(IV)的酮之間進(jìn)行雷福爾馬茨基反應(yīng)，該混合物經(jīng)過萃取、柱純化或重結(jié)晶得到富集根據(jù)式的(I-1)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物，

其中R₁和R₂各自是氟或氫，當(dāng)R₁是氟時，R₂是氫，而當(dāng)R₂是氟時，R₁是氫，R為鹵素或1H-1,2,4-三唑，

當(dāng)R為1H-1,2,4-三唑時，即根據(jù)式(IV)為根據(jù)式(IV-3)，所得產(chǎn)物(I-1)(2R,3S)和(2S,3R)的混合物即為根據(jù)式(I)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物，當(dāng)R為鹵素時還需要進(jìn)行步驟(iv)，

(iv)在堿性化合物以及極性或非極性有機(jī)溶劑存在下，在低于溶劑沸騰的溫度下，根據(jù)式 (I-1)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物與1-氫-1,2,4-三唑反應(yīng)轉(zhuǎn)化為根據(jù)式(I)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物，

其中可以互換(i)和(ii)反應(yīng)進(jìn)行的步驟，

其中根據(jù)式(IV)的酮，當(dāng)R為鹵素時，即為根據(jù)式(IV-2)，可以先與1-氫-1,2,4-三唑反應(yīng)轉(zhuǎn)化成R為1H-1,2,4-三唑的根據(jù)式(IV-3)的酮，反應(yīng)條件與所述步驟(iv)條件相同，

其中X為氯、溴或碘，R₁，R₂如上定義，

其中R1，R2如上定義。

這一雷福爾馬茨基反應(yīng)得到非對映異構(gòu)體富集的艾沙康唑或雷夫康唑，與現(xiàn)有技術(shù)比較，根據(jù)本發(fā)明的方法，用簡單的反應(yīng)物為條件，并且以高產(chǎn)率的獲得希望的根據(jù)式(I)中的(2S,3R)對映異構(gòu)體，具備以上優(yōu)點(diǎn)的方法可以如下列反應(yīng)路線所示，

本發(fā)明還具有如下附加技術(shù)特征：

優(yōu)選的，所述步驟(ii)中引入根據(jù)式(IV)的酮，R為鹵素或1H-1,2,4-三唑，進(jìn)一步優(yōu)選的，R為1H-1,2,4-三唑。

優(yōu)選的，所述步驟(i)中引入的根據(jù)式(II)2-鹵代金屬丙腈，X為氯、溴或碘，M是Mg、Zn、Fe、In、Sm、Sn或Zn-Cu，進(jìn)一步優(yōu)選的，X為溴，M為Zn、Mg、Fe或In，更優(yōu)選的M是Zn。

優(yōu)選的，所述步驟(i)中根據(jù)式(III)的2-取代丙腈，Y為氫、氯、溴或碘，進(jìn)一步優(yōu)選的，Y是氯或溴，更優(yōu)選的Y是溴。

優(yōu)選的，所述步驟(i)中根據(jù)式(III)為丙腈、2-鹵代丙腈、(S)-2-鹵代丙腈或(R)-2-鹵 代丙腈，進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟(i)中根據(jù)式(III)為(S)-2-鹵代丙腈或(R)-2-鹵代丙腈，當(dāng)步驟(i)用金屬、有機(jī)金屬試劑或金屬鹵代物反應(yīng)時起始反應(yīng)物為(S)-2-鹵代丙腈，當(dāng)步驟(i)的反應(yīng)為用催化劑以及磷配體和二烷基鋅鋅反應(yīng)時起始反應(yīng)物為(R)-2-鹵代丙腈。

優(yōu)選的，所述步驟(i)中的金屬是鎂、釤、鋅、銦、錫、錳、鋅銅、鋅銀、鋅鉛、鋅汞、鋅鎳或錳鐵中的一種或兩種，具體的，可以由2-溴丙腈和鋅粉之間進(jìn)行反應(yīng)得到2-溴化鋅丙腈，所用的鋅粉的粒徑盡可能的小，同時對鋅粉進(jìn)行活化(參考Tetrahedron 1987,43,2203-2212)，并且可以使用Zn-Cu，Zn-Hg、Zn-Ag、Zn-Pb或Zn-Ni金屬混合物，在2-鹵代丙腈與鋅粉之間反應(yīng)，鋅粉的用量相對于2-鹵代丙腈，在1至5個摩爾當(dāng)量，優(yōu)選的是在1至3個摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選是在1至2個摩爾當(dāng)量。

優(yōu)選的，所述步驟(i)中的有機(jī)金屬試劑為二乙基鋅、二甲基鋅、異丙基鹵化鎂、甲基鹵化鎂、正丁基鋰、甲基鋰及其鹵化鋰絡(luò)合物、二異丙基胺鋰、六甲基二硅基氨基鋰或六甲基二硅基氨基鈉中的一種或兩種，進(jìn)一步優(yōu)選的是正丁基鋰，二異丙基胺鋰，六甲基二硅基氨基鋰，更優(yōu)選的是二異丙基胺鋰，六甲基二硅基氨基鋰。

優(yōu)選的，所述步驟(i)中的金屬鹵代物是鹵化鎂、鹵化鋅、鹵化亞鐵、鹵化釤、鹵化亞錫或鹵化銦中的一種或兩種，具體的，可以由丙腈在-78℃下與二異丙基胺鋰攪拌后再與溴化鎂反應(yīng)獲得2-溴化鎂丙腈，制造2-溴化鎂丙腈的溫度最好是低溫，并且可以在-78℃和溶液正常氣壓下沸騰的溫度之間變化，優(yōu)選的溫度是在-78℃和25℃之間，更優(yōu)選的是在-78℃和0℃之間，最優(yōu)選的是在-60℃和-20℃之間。其中，二異丙基胺鋰相對于丙腈的用量為1至2個當(dāng)量，優(yōu)選的是1至1.5當(dāng)量，溴化鎂相對于丙腈使用1至3個當(dāng)量。

優(yōu)選的，所述步驟(i)當(dāng)有機(jī)金屬試劑是二乙基鋅或二甲基鋅試劑時，此時反應(yīng)是在催化劑和磷配體共同存在完成的，其中所述催化劑是Pd(0)有機(jī)絡(luò)合物、Pd(II)的鹽或其有機(jī)絡(luò)合物、Ni(0)有機(jī)絡(luò)合物、Ni(II)的鹽或其有機(jī)絡(luò)合物中的一種，進(jìn)一步優(yōu)選的催化劑是四氧磷基鈀、二氯化鈀或其雙乙腈絡(luò)合物、醋酸鈀或其雙乙腈絡(luò)合物，更優(yōu)選的是雙乙腈二氯化鈀或者雙乙腈醋酸鈀，最優(yōu)選的雙乙腈二氯化鈀；所述磷配體是三苯基膦或其衍生物中的一種或兩種，進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的磷配體是三苯基磷。

優(yōu)選的，所述步驟(iv)中使用的堿性化合物為有機(jī)堿，無機(jī)堿或者具有堿性的無機(jī)鹽中的一種或兩種，進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的有機(jī)堿為三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，吡啶或者DBU；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的無機(jī)堿為堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的無機(jī)鹽為強(qiáng)堿弱酸鹽，具體的是碳酸氫鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀。

優(yōu)選的，所述步驟(i)、(iii)和(iv)的反應(yīng)溫度為-78℃-90℃，進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟(i) 的反應(yīng)溫度為-78℃-85℃，具體的，可以在(R)-2-溴丙腈，雙乙腈二氯化鈀，三苯基膦與二乙基鋅之間反應(yīng)，二乙基鋅的用量相對于(R)-2-溴丙腈，在1至5個摩爾當(dāng)量，優(yōu)選的是在1至3個摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選是在1至2個摩爾當(dāng)量，制造(S)-2-鹵代丙腈的溫度最好是低溫，并且可以在-78℃和溶液正常氣壓下沸騰的溫度之間變化，優(yōu)選的溫度是在-45℃和85℃之間，更優(yōu)選的是在-20℃和25℃之間，最優(yōu)選的是在-15℃和15℃之間；進(jìn)一步優(yōu)選的所述步驟(iii)的反應(yīng)溫度低于所使用溶劑的沸騰溫度，具體地說根據(jù)本發(fā)明所述的步驟(iii)的溫度是在-78℃和溶液正常氣壓下沸騰的溫度之間變化，進(jìn)一步優(yōu)選的溫度是在-45℃和85℃之間，更優(yōu)選的是在-30℃和25℃之間，最優(yōu)選的是在-20℃和20℃之間。

優(yōu)選的，所述步驟(i)、(iii)和(iv)所使用的溶劑是四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚、異丙醚，乙醚、乙腈、二氯甲烷、正己烷或甲苯中的一種，進(jìn)一步優(yōu)選的是四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，具體的，在步驟(i)和步驟(iii)中，上述反應(yīng)條件，無水無氧條件是優(yōu)選的，例如應(yīng)用氮?dú)饣驓鍤饨粨Q，獲得此類條件，而水的含量盡可能的少。

本發(fā)明還涉及一種獲得富集根據(jù)式(I)中的(2S,3R)對映異構(gòu)體的產(chǎn)物的方法，該方法是根據(jù)上述方法得到的根據(jù)式(I)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物，用一種有機(jī)酸的非對映異構(gòu)體在溶劑中通過與所述混合物形成鹽，過濾，將沉淀或母液用游離試劑進(jìn)行游離以拆分根據(jù)式(I)的(2R,3S)和(2S,3R)的混合物而獲得富集根據(jù)式(I)中的(2S,3R)對映異構(gòu)體的產(chǎn)物。

在含通式(I)的(2S,3R)和(2R,3S)的混合物中，通過HPLC測定，e.e.＞99％，d.e.＞99％。

優(yōu)選的，所述的一種有機(jī)酸為(R,S)-酒石酸及其衍生物，(R,S)-10-樟腦磺酸及其衍生物或者(R,S)-聯(lián)萘酚磷酸酯及其衍生物，進(jìn)一步優(yōu)選的有機(jī)酸是(R,S)-10-樟腦磺酸或其衍生物，更優(yōu)選的有機(jī)酸是(R,S)-10-樟腦磺酸；優(yōu)選的，所述的游離試劑為金屬氫氧化物、強(qiáng)堿弱酸鹽或有機(jī)堿；優(yōu)選的，所述的溶劑為丙酮、乙酸乙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、乙腈、異丙醚、乙醚、甲苯、甲醇、乙醇、水、DMF、DMSO、1,4-二氧六環(huán)或二氯甲烷。

其中R₁和R₂各自是氟或氫，當(dāng)R₁是氟時，R₂是氫，而當(dāng)R₂是氟時，R₁是氫。

更確切的，本發(fā)明還涉及一種制造艾沙康唑或雷夫康唑的方法，該方法是根據(jù)上述方法得到的富集根據(jù)式(I)中的(2S,3R)對映異構(gòu)體的產(chǎn)物，隨后將所述的根據(jù)式(I)中的(2S,3R)對映異構(gòu)體產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成相對應(yīng)的硫代酰胺，并且任選的，通過與一種α-酮基鹵代的4-氰基乙酰苯試劑反應(yīng)，當(dāng)所述的硫代酰胺苯基部分是2,5-二氟取代時，進(jìn)一步將上述硫代酰胺轉(zhuǎn)化為艾沙康唑，當(dāng)上述硫代酰胺苯基部分是2,4-二氟取代時，進(jìn)一步將上述硫代酰胺轉(zhuǎn)化為雷夫康唑。

具體實施例

實施例1

將鋅粉(0.4g，6.15mmol)溶于無水THF(30mL)中，用氮?dú)庵脫Q三次，加入三氯化硅(0.030g，0.276mmol)在常溫下攪拌30min，然后冷卻至0℃，緩慢加入2-溴-丙腈(0.409g，3.08mmol)攪拌30min，然后緩慢加入溶有1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(0.343g，1.54mmol)的無水THF(5mL)，將以上混合物在-10℃攪拌10小時，直到原料全部溶解，然后加入10mL飽和氯化銨溶液，過濾，所得混合液用20mL乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋干，過硅膠柱(PE:EA＝1:2)得到根據(jù)式(I)的外消旋的(2S,3R)和(2R,3S)0.27g白色固體(收率63％，d.e.＞99％)。

本實施例的檢測結(jié)果為：LC-MS：279(M+H)，H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.18(3H，d)，3.32(1H，q)，4.81(1H，d)，4.96(1H，d)，5.54(1H，m)，6.90(2H，m)，7.14(1H，m)，7.83(1H，s)，7.85(1H，s)。

實施例2

將根據(jù)式(I)中外消旋的(2S,3R)和(2R,3S)0.25g白色固體中溶于5ml甲苯、10ml甲基叔丁基醚和2mL甲醇的混合溶劑中，加入D-10-樟腦磺酸(0.21g,0.899mmol)加熱反應(yīng)至80℃，反應(yīng)1h后，緩慢降溫冷卻，過濾，得白色固體，然后加入水，碳酸氫鈉攪拌，用二氯甲烷萃取，濃縮有機(jī)相得根據(jù)式(I)中的(2S,3R)的非對映異構(gòu)體80mg(收率：32％，e.e.＞99％，d.e.＞99％)。

本實施例的檢測結(jié)果為：LC-MS:279(M+H)，H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.20(3H，d)，3.34(1H，q)，4.82～5.04(2H，m)，5.57(1H，m)，6.91～7.06(2H，m)，7.14～7.21(1H，m)，7.85(1H，s)，7.86(1H，s)。

實施例3

將鋅銅耦合試劑(8g，123mmol)溶于無水THF(150mL)中，用氮?dú)庵脫Q三次，加入三氯化硅(0.200g，1.85mmol)在常溫下攪拌30min，然后冷卻至0℃，緩慢加入2-溴-丙腈(8,18，61.6mmol)攪拌30min，然后緩慢加入溶有1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(8.59g，38.5mmol)的無水THF(15mL)反應(yīng)在-10℃攪拌10小時，直到原料消失，過濾，濾液加入200mL正己烷攪拌40min，冷卻，過濾得到外消旋的(2S,3R)和(2R,3S)8.5g白色固體(收率79.4％，d.e.＞99％)。將所得固體溶于20ml甲苯、40ml甲基叔丁基醚和10mL甲醇的混合溶劑中，加入D-10-樟腦磺酸(7.09g,30.56mmol)加熱反應(yīng)至60℃，反應(yīng)1h后，緩慢降溫冷卻，過濾，得白色固體，然后加入水，碳酸氫鈉攪拌，用二氯甲烷萃取，濃縮有機(jī)相得根據(jù)式(I)中的(2S,3R)的非對映異構(gòu)體2.98g(收率：35.0％，e.e.＞99％，d.e.＞99％)。

所得化合物的LC-MS和H-NMR檢測結(jié)果與實施例2所述相同。

實施例4

將錳粉(2.0g，36.4mmol)溶于乙腈(150mL)中，用氮?dú)庵脫Q三次，依次加入2-溴-丙腈(2.42，18.2mmol)，1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(3.12g，14.0mmol)和溴化亞鐵(0.600，2.8mmol)攪拌10min，然后加入CF₃CO₂H(45μL)，常溫攪拌18h，然后加入100mL飽和氯化銨溶液，過濾，所得混合液用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋干，過硅膠柱(PE:EA＝1:2)得到外消旋的(2S,3R)和(2R,3S)0.27g白色固體2.50g(收率64.2％，d.e.＞99％)。將所得固體溶于7ml甲苯、12ml甲基叔丁基醚和3mL甲醇的混合溶劑中，加入D-10-樟腦磺酸(2.08g,8.96mmol)加熱反應(yīng)至60℃，反應(yīng)1h后，緩慢降溫冷卻，過濾，得白色固體，然后加入水，碳酸氫鈉攪拌，用二氯甲烷萃取，濃縮有機(jī)相得根據(jù)式(I)中的(2S,3R)的非對映異構(gòu)體0.85g(收率：34.0％，e.e.＞99％， d.e.＞99％)。

所得化合物的LC-MS和H-NMR檢測結(jié)果與實施例2所述相同。

實施例5

將銦粉(15.4g，133.8mmol)溶于無水THF(150mL)中，用氮?dú)庵脫Q三次，然后冷卻至0℃，緩慢加入(S)-2-溴-丙腈(8,90，66.9mmol)攪拌30min，然后緩慢加入溶有1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(9.95g，44.6mmol)的無水THF(15mL)反應(yīng)在-10℃攪拌10小時，直到原料消失，過濾，濾液加入200mL正己烷攪拌40min，冷卻，過濾,用水洗滌，烘干得到根據(jù)式(I)(的2S,3R)和(2R,3S)的混合物11.1g，(收率89.5％，d.e.＞99.2％)。將所得白色固體溶于20ml甲苯、40ml甲基叔丁基醚和10mL甲醇的混合溶劑中，加入D-10-樟腦磺酸(7.09g,30.56mmol)加熱反應(yīng)至60℃，反應(yīng)1h后，緩慢降溫冷卻，過濾，得白色固體，然后加入水，碳酸氫鈉攪拌，用二氯甲烷萃取，濃縮有機(jī)相得根據(jù)式(I)中的(2S,3R)的非對映異構(gòu)體9.4g(收率：84.7％，e.e.＞99.1％，d.e.＞99.2％)。

所得化合物的LC-MS和H-NMR檢測結(jié)果與實施例2所述相同。

實施例6

將二氯化鈀雙乙腈(0.163g，0.63mmol)溶解在60mL的無水THF中，氮?dú)庵脫Q三次，加入苯基磷(0.413g，1.57mmol)，溶液慢慢變黃，室溫攪拌10min，然后加入(R)-2-溴-丙腈(4.18g，31.40mmol)和2-氯-1-(2,5-二氟苯基)乙酮(2.98g，15.7mmol)，冷卻到-20℃攪拌10min，然后緩慢加入43mL的二乙基鋅的甲苯(1.1M)的溶液，使溫度不要超過-10℃，然后在-10℃下攪拌3小時，倒入50ml冰水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，飽和氯化鈉洗滌三次，合并有機(jī)相，干燥，旋干得到2.85g暗紅色的油狀物(收率：74.0％，e.e.＝78％，d.e.＝83％)。將所得的油狀物溶于25mL二甲亞砜中，然后加入1,2,4-三氮唑(1.20g，17.41mmol)和碳酸鈉(1.85g，17.45mmol)在70℃攪拌4小時。加入25mL15％的稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取三次，所得的有機(jī)相，再用10mL10％的稀鹽酸洗滌，合并水相，然后4M的碳酸鉀調(diào)節(jié)PH＝10，然后用乙酸乙酯萃取三次，干燥，旋干，過硅膠柱(PE:EA＝1:2)得到混合(2S,3R)和(2R,3S)白色固體1.38g(兩步收率42.9％，d.e.＝99.1％)然后將白色固體(1.98g，7.12mmol)溶于7ml甲苯、12ml甲基叔丁基醚和3mL甲醇的混合溶劑中，加入D-10-樟腦磺酸(1.65g,7.12mmol)加熱反應(yīng)至60℃，反應(yīng)1h后，緩慢降溫冷卻，過濾，得白色固體，然后加入水，碳酸氫鈉攪拌，用二氯甲烷萃取，濃縮有機(jī)相得根據(jù)式(I)中的(2S,3R)的非對映異構(gòu)體0.806g(收率：58.4％，e.e.＞99％，d.e.＞99％)。

所得化合物的LC-MS和H-NMR檢測結(jié)果與實施例2所述相同。

實施例7

將二氯化鈀雙乙腈(0.163g，0.63mmol)溶解在60mL的無水THF中，氮?dú)庵脫Q三次，加入苯基磷(0.413g，1.57mmol)，溶液慢慢變黃，室溫攪拌10min，然后加入(R)-2-溴-丙腈(4.18g，31.40mmol)和1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(3.50g，15.7mmol)，冷卻到-20℃攪拌10min，然后緩慢加入43mL的二乙基鋅的甲苯(1.1M)的溶液，使溫度不要超過-10℃，然后在-10℃下攪拌3小時，倒入50ml冰水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，飽和氯化鈉洗滌三次，合并有機(jī)相，干燥，旋干過硅膠柱(PE:EA＝1:2)得到根據(jù)式(I)混合的(2S,3R)和(2R,3S)白色固體2.82g(收率：64.6％，e.e.＝75％，d.e.＞99％)將所得固體按照實施例2方法進(jìn)行拆分，得到根據(jù)式(I)中的(2S,3R)的非對映異構(gòu)體1.83g(收率：64.9％，e.e.＞99％，d.e.＞99％)。

所得化合物的LC-MS和H-NMR檢測結(jié)果與實施例2所述相同。

實施例8

實施例5,6,7中所用的原料(S)-2-溴-丙腈或(R)-2-溴-丙腈的制備參考文獻(xiàn)(Synthetic Communications,43:735–743,2013)。將(S)-2-溴丙酸(25g,164,5mmol)溶于50mL無水二氯甲烷中，加入3滴DMF和二氯亞砜(50mL),常溫下攪拌過夜，旋干多余的二氯亞砜，將剩余的油狀物緩慢滴加到冷的氨水溶液中(100mL)，慢慢升到常溫攪拌1小時，過濾母液，所得的固體，用水洗滌2次，烘干，得到白色固體20.1g。(收率：80.9％，e.e.＞99％)。將所得的(S)-2-溴丙酰胺(20.0g，132.5mmol)溶于60mL新蒸的二氯亞砜中，加熱回流2.5小時，旋干溶液，將所得的剩余油狀物緩慢的加入冰水中加入乙酸乙酯萃取3次，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌兩次，合并有機(jī)相，干燥，進(jìn)行精餾得無色透明液體15,4g(收率：87.4％，e.e.＞94％)，H-NMR(CDCl3):d 1.96(3H，d),4.35(1H，q)。

實施例9

將鋅粉(4g，61.5mmol)溶于無水THF(100mL)中，用氮?dú)庵脫Q三次，加入三氯化硅(0.1g，0.926mmol)在常溫下攪拌30min，然后冷卻至-10℃，緩慢加入2-溴-丙腈(4.09g，30.8mmol)和1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(3.43g，15.4mmol)所得溶液在-10℃攪拌14小時，直到原料消失，然后加入50mL飽和氯化銨溶液，過濾，所得混合液用60mL乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋干，過硅膠柱(PE:EA＝1:1)得到根據(jù)式(I)(R₂＝F)的外消旋的(2S,3R)和(2R,3S)3.46g白色固體(收率：80.8％，d.e.約為98％)。將所得白色固體溶于10ml甲苯、20ml甲基叔丁基醚和5mL甲醇的混合溶劑中，加入D-10-樟腦磺酸(2.89g,,12.45mmol)加熱反應(yīng)至60℃，反應(yīng)1h 后，緩慢降溫冷卻，過濾，得白色固體，然后加入水，碳酸氫鈉攪拌，用二氯甲烷萃取，濃縮有機(jī)相得根據(jù)式(I)(R₂＝F)中的(2S,3R)的非對映異構(gòu)體1.2g(收率：34.7％，e.e.＞99％，d.e.＞99％)。

本實施例的檢測結(jié)果為：LC-MS:279(M+H)，H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.18(3H，d)，3.30(1H，q)，4.82～4.98(2H，m)，5.46(1H，m)，6.72～6.83(2H，m)，7.40～7.47(1H，m)，7.83(1H，s)，7.85(1H，s)。

實施例10

將丙腈(11g，0.200mmol)溶于100mL無水THF中，氮?dú)庵脫Q三次，在-78℃下緩慢滴加雙三甲基硅基胺基鋰的四氫呋喃溶液200mL(1M)，攪拌10min，然后加入溴化鎂(46g，0.25mmol)，攪拌20min后，加入1-(2,5-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(22.3g，0.100mmol)，慢慢升高到-50℃，然后溶液攪拌2小時，直到原料消失，加入100mL飽和氯化銨溶液和150mL乙酸乙酯，萃取2次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌3次，將有機(jī)相干燥，旋干，過硅膠柱(PE:EA＝1:2)得到根據(jù)式(I)混合de(2S,3R)和(2R,3S)白色固體23.6g(收率：84.9％，d.e.＞99％)。將所得固體溶于50ml甲苯、100ml甲基叔丁基醚和20mL甲醇的混合溶劑中，加入D-10-樟腦磺酸(19.7g,84.91mmol)加熱反應(yīng)至60℃，反應(yīng)1h后，緩慢降溫冷卻，過濾，得白色固體，然后加入水，碳酸氫鈉攪拌，用二氯甲烷萃取，濃縮有機(jī)相得根據(jù)式(I)中的(2S,3R)的非對映異構(gòu)體8.49g(收率：35.9％，e.e.＞99％，d.e.＞99％)

所得化合物的LC-MS和H-NMR檢測結(jié)果與實施例2所述相同。

實施例11

將(2S，3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁腈(4.17g，15mmol)溶于25ml二硫代磷酸二乙酯20ml水的混合溶劑中，78℃下反應(yīng)6h，冷卻至室溫，將反應(yīng)物倒入水中，用正己烷萃取，分液，有機(jī)相用水萃取3次，合并水相，降溫至0℃，加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)PH至8-9，乙酸乙酯萃取3次，干燥，濃縮，重結(jié)晶，過濾得根據(jù)式(V)3.85g(白色固體，收率：85.0％)。

將上述所得的白色固體(3.85g，12.75mmol)溶于無水乙醇(60ml)中，然后加入α-溴-4-氰基乙酰苯(3.14g，14.02mmol)加熱至78℃，回流反應(yīng)3h。冷卻至室溫，濃縮反應(yīng)液，加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥有機(jī)相，濃縮，冰甲基叔丁基醚洗滌，烘干白色固體得艾沙康唑4.31g(收率：77.4％,e.e.＞99％，d.e.＞99％)。(本實施例反應(yīng)條件參考專利US2011087030A1)

LC-MS:438.1(M+H)，H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.25(3H，d)，4.11(1H，q)，4.25～4.96(2H， m)，5.57(1H，m)，6.91～7.06(2H，m)，7.22～7.29(1H，m)，7.65(1H，s)，7.70(1H，s),7.72～8.03(4H，m),7.86(1H，s)。

盡管本發(fā)明就就上述實施例進(jìn)行了詳細(xì)的描述，但是本發(fā)明的技術(shù)法案并不限于以上實施例，在不脫離本發(fā)明的思想和宗旨下，對本發(fā)明的的技術(shù)方案所做的任何改動都將落入本發(fā)明的權(quán)利要求書所限定的范圍。