基于氯乙酰化交聯(lián)聚苯乙烯樹脂固相合成載體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種基于氯乙?；宦?lián)聚苯乙烯樹脂固相合成載體的方法，將PS-COCH2-Cl在溶劑中溶脹2-3小時(shí)后，分別加入2-羥基苯甲醇、無(wú)機(jī)堿和相轉(zhuǎn)移催化劑，并在40-120℃下反應(yīng)1-48小時(shí)，得到固相合成載體。本發(fā)明方法用氯乙?；郾揭蚁渲≒S-COCH2-Cl）代替?zhèn)鹘y(tǒng)的氯甲基化聚苯乙烯樹脂可以避免在樹脂制備過(guò)程使用致癌物質(zhì)；同時(shí)氯乙酰基可以專一地與酚羥基反應(yīng)，避免了羥甲基與氯乙酰基的副反應(yīng)；相轉(zhuǎn)移催化劑可以使反應(yīng)在無(wú)機(jī)堿的條件下，溫和地進(jìn)行；2-羥基苯甲醇替代傳統(tǒng)上用的對(duì)羥基苯甲醇，一方面價(jià)格上更有優(yōu)勢(shì)，另一方面在多肽小分子和載體脫除的反應(yīng)中所需條件更為溫和。
【專利說(shuō)明】基于氯乙?；宦?lián)聚苯乙烯樹脂固相合成載體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種基于氯乙?；宦?lián)聚苯乙烯樹脂固相合成載體的方法，屬于功能高分子材料【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]小分子肽合成是蛋白質(zhì)和多肽化學(xué)中的一個(gè)很活躍的領(lǐng)域，基本合成方法可分為液相合成和固相合成兩大類。固相法是Robert Bruce Merrifield在1963年提出的,現(xiàn)在稱之為固相肽合成(SPPS)，是肽化學(xué)的一個(gè)重大突破。與傳統(tǒng)的液相工藝相比，固相法具有很多優(yōu)勢(shì)，例如縮短了生產(chǎn)周期，且通常具有較高的得率和純度。它在許多肽類藥物研究的進(jìn)程中起到重要作用。隨著新縮合方法和新型樹脂的出現(xiàn)，固相法的整體效率普遍地提高。
[0003]在固相合成中，具有優(yōu)良性能的載體往往是成功的關(guān)鍵，帶有各種連接功能基的低交聯(lián)聚苯乙烯-二乙烯基苯樹脂化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，溶脹率適度，熱穩(wěn)定性和機(jī)械性能較好，是目前國(guó)內(nèi)外最廣泛使用的固相載體，而這其中又以Wang樹脂的使用較為廣泛。
[0004]傳統(tǒng)的Wang樹脂多以聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物(PS)為骨架，通過(guò)氯甲基化制得氯甲基化聚苯乙烯樹脂(Merridield樹脂，PS-CH2-Cl),再通過(guò)與對(duì)羥基苯甲醇的反應(yīng)引入功能基團(tuán)(Lu GS，et al.J.0rg.Chem.1981，46，3433-3436)。但是目前這樣的樹脂有以下的缺點(diǎn):1)合成原料氯甲基化的聚苯乙烯反應(yīng)中要用到強(qiáng)致癌的氯甲醚為原料(Roland LD, et al, Chemistry.& Industry, 1993, 4(1): 10) ；2)氯甲基化反應(yīng)中會(huì)伴隨氯甲基的多取代和二次交聯(lián)，會(huì)影響到樹脂的性能(Barrett J，et al, US 3812061, 1997)；3)在后續(xù)和對(duì)羥基苯甲醇的反應(yīng)中，傳統(tǒng)的合成方法都要用到甲醇鈉，由于甲氧基的強(qiáng)親核能力，易取代活性氯而發(fā)生副反應(yīng)(Lu GS，et al.J.0rg.Chem.1981，46，3433-3436)，進(jìn)而影響固相載體在后續(xù)固相合成反應(yīng)中的負(fù)載率。
[0005]本發(fā)明方法用氯乙酰基聚苯乙烯樹脂(PS-COCH2-Cl)代替?zhèn)鹘y(tǒng)的氯甲基化聚苯乙烯樹脂可以避免在樹脂制備過(guò)程使用致癌物質(zhì)；同時(shí)氯乙?；梢詫Ｒ坏嘏c酚羥基反應(yīng)，避免了羥甲基與氯乙?；母狈磻?yīng)；相轉(zhuǎn)移催化劑可以使反應(yīng)在無(wú)機(jī)堿的條件下，溫和地進(jìn)行；2-羥基苯甲醇替代傳統(tǒng)上用的對(duì)羥基苯甲醇，一方面價(jià)格上更有優(yōu)勢(shì)，另一方面在多肽小分子和載體脫除的反應(yīng)中所需條件更為溫和。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]目的:為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種基于氯乙?；宦?lián)聚苯乙烯樹脂固相合成載體的方法，提供一種固相合成載體；利用該固相合成載體可以更好的合成小分子肽。
[0007]技術(shù)方案:為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:
一種基于氯乙酰化交聯(lián)聚苯乙烯樹脂固相合成載體的方法，其特征在于，包括以下步驟:將PS-COCH2-Cl在溶劑中溶脹2-3小時(shí)后，分別加入2-羥基苯甲醇、無(wú)機(jī)堿和相轉(zhuǎn)移催化劑，并在40-120°C下反應(yīng)1-48小時(shí)，得到固相合成載體。[0008]所述PS-COCH2-Cl中“PS”為交聯(lián)度0.5-2%,粒徑為5 μ m -400 μ m的聚苯乙
烯-二乙烯基苯共聚物。
[0009]所述PS-COCH2-Cl的氯乙?；鶕?dān)載量為0.5-3 mmol/g。
[0010]作為優(yōu)選方案，所述溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或者乙醇。
[0011]作為優(yōu)選方案，所述無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
[0012]作為優(yōu)選方案，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四丁基氯化銨或
者十二烷基三甲基氯化銨。
[0013]作為優(yōu)選方案，所述2-羥基苯甲醇用量為PS-COCH2-Cl中Cl含量的1.5-5倍。
[0014]作為優(yōu)選方案，所述無(wú)機(jī)堿用量為2-羥基苯甲醇用量的1-5倍。
[0015]有益效果:本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):(1)用氯乙?；郾揭蚁渲?PS-COCH2-Cl)代替?zhèn)鹘y(tǒng)的氯甲基化聚苯乙烯樹脂可以避免在樹脂制備過(guò)程使用致癌物質(zhì)；(2)同時(shí)氯乙?；梢詫Ｒ坏嘏c酚羥基反應(yīng)，避免了羥甲基與氯乙?；母狈磻?yīng)；相轉(zhuǎn)移催化劑可以使反應(yīng)在無(wú)機(jī)堿的條件 下，溫和地進(jìn)行；(3) 2-羥基苯甲醇替代傳統(tǒng)上用的對(duì)羥基苯甲醇，一方面價(jià)格上更有優(yōu)勢(shì)，另一方面在多肽小分子和載體脫除的反應(yīng)中所需條件更為溫和。
【具體實(shí)施方式】
[0016]下面結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明做具體說(shuō)明:
實(shí)施例1:
取Ig氯乙?；宦?lián)聚苯乙烯(交聯(lián)度1%，粒徑100 μ m,擔(dān)載量為2.17 mmol/g)于圓底燒瓶中，加入1mL N, N- 二甲基甲酰胺溶脹后，再分別加入2-羥基苯甲醇1.62g，碳酸鈉0.69g，四丁基氯化銨0.105g，攪拌使其分散均勻，50°C反應(yīng)12h即可得到擔(dān)載量為1.07mmol/g的固相合成載體，轉(zhuǎn)化率達(dá)51.1%。
[0017]實(shí)施例2:
取Ig氯乙?；宦?lián)聚苯乙烯(交聯(lián)度2%,粒徑150 μ m,擔(dān)載量為1.95 mmol/g)于圓底燒瓶中，加入1mL N, N- 二甲基甲酰胺溶脹后，再分別加入2-羥基苯甲醇1.62g，碳酸鈉0.69g，四丁基氯化銨0.105g，攪拌使其分散均勻，80°C反應(yīng)9h即可得到擔(dān)載量為1.12mmol/g的固相合成載體，轉(zhuǎn)化率達(dá)57.1%。
[0018]實(shí)施例3:
取Ig氯乙酰化交聯(lián)聚苯乙烯(交聯(lián)度1%，粒徑200 μ m,擔(dān)載量為1.99 mmol/g)于圓底燒瓶中，加入1mL N, N- 二甲基甲酰胺溶脹后，再分別加入2-羥基苯甲醇1.62g，碳酸鈉0.69g，四丁基氯化銨0.105g，攪拌使其分散均勻，100°C反應(yīng)5h即可得到擔(dān)載量為1.21mmol/g的固相合成載體,轉(zhuǎn)化率達(dá)61.1%。
[0019]實(shí)施例4:
取Ig氯乙?；宦?lián)聚苯乙烯(交聯(lián)度1%，粒徑200 μ m,擔(dān)載量為1.99 mmol/g)于圓底燒瓶中，加入1mL N, N-二甲基甲酰胺溶脹后，再分別加入2-羥基苯甲醇1.62g，碳酸鈉0.69g，三乙基芐基氯化銨0.148g，攪拌使其分散均勻，50°C反應(yīng)12h即可得到擔(dān)載量為1.09mmol/g的固相合成載體，轉(zhuǎn)化率達(dá)47.1%。
[0020]實(shí)施例5:
取Ig氯乙?；宦?lián)聚苯乙烯(交聯(lián)度1%，粒徑200 μ m,擔(dān)載量為1.99 mmol/g)于圓底燒瓶中，加入1mL N, N-二甲基甲酰胺溶脹后，再分別加入2-羥基苯甲醇1.62g，碳酸鉀0.90g，三乙基芐基氯化銨0.148g，攪拌使其分散均勻，50°C反應(yīng)6h即可得到擔(dān)載量為
1.25mmol/g的固相合成載體，轉(zhuǎn)化率達(dá)70.1%。
[0021]以上已以較佳實(shí)施例公開了本發(fā)明，然其并非用以限制本發(fā)明，凡采用等同替換或者等效變換方式所 獲得的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種基于氯乙?；宦?lián)聚苯乙烯樹脂固相合成載體的方法，其特征在于，包括以下步驟:將PS-COCH2-Cl在溶劑中溶脹2-3小時(shí)后，分別加入2-羥基苯甲醇、無(wú)機(jī)堿和相轉(zhuǎn)移催化劑，并在40-120°C下反應(yīng)1-48小時(shí)，得到固相合成載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于氯乙酰化交聯(lián)聚苯乙烯樹脂固相合成載體的方法，其特征在于:所述PS-COCH2-Cl中“PS”為交聯(lián)度0.5-2%，粒徑為5 μ m -400 μ m的聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于氯乙?；宦?lián)聚苯乙烯樹脂固相合成載體的方法，其特征在于:所述PS-COCH2-Cl的氯乙?；鶕?dān)載量為0.5-3 mmol/g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于氯乙酰化交聯(lián)聚苯乙烯樹脂固相合成載體的方法，其特征在于:所述溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或者乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于氯乙酰化交聯(lián)聚苯乙烯樹脂固相合成載體的方法，其特征在于:所述無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于氯乙酰化交聯(lián)聚苯乙烯樹脂固相合成載體的方法，其特征在于:所述相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基氯化銨或者十二烷基三甲基氯化銨。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于氯乙?；宦?lián)聚苯乙烯樹脂固相合成載體的方法，其特征在于:所述2-羥基苯甲醇用量為PS-COCH2-Cl中Cl含量的1.5-5倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于氯乙酰化交聯(lián)聚苯乙烯樹脂固相合成載體的方法，其特征在于:所述無(wú)機(jī)堿用量為2-羥基苯甲醇用量的1-5倍。
【文檔編號(hào)】C08F8/14GK104031186SQ201410192329
【公開日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2014年5月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月8日
【發(fā)明者】黃張建, 姜虎林, 徐軍, 趙春才 申請(qǐng)人:黃張建