用于治療性遞送的環(huán)糊精類聚合物的制作方法
【專利摘要】提供的是涉及將CDP-治療劑偶聯(lián)物用于治療例如自身免疫性疾病、炎性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心血管疾病或代謝障礙等疾病或病癥的方法。還提供的是CDP-治療劑偶聯(lián)物、包含CDP-治療劑偶聯(lián)物的顆粒和包含CDP-治療劑偶聯(lián)物的組合物。
【專利說明】用于治療性遞送的環(huán)糊精類聚合物
[0001] 優(yōu)先權(quán)申明
[0002] 本申請要求于2012年1月31日提交的U.S.S.N. 61/593, 265的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi) 容通過引用并入本文。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 由于包括半衰期、毒性、分布等在內(nèi)的數(shù)種問題，小分子治療劑例如喜樹堿的藥物 遞送和施用會(huì)存在問題。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 在一方面，本發(fā)明特征為在受治療者（例如，人受治療者）中治療例如自身免疫性 疾病、炎性疾病、代謝障礙、心血管病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥等疾病或病癥的方法，所述方法 給受治療者（例如，人受治療者）施用有效治療所述疾病的量的CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆粒 或組合物。
[0007] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是一種自身免疫性病癥?？筛鶕?jù)本發(fā)明方法 治療的自身免疫性疾病的實(shí)例包括強(qiáng)直性脊柱炎、關(guān)節(jié)炎（例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié) 炎、痛風(fēng)）、查加斯氏病、慢性阻塞性肺病（C0PD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、古 德帕斯丘綜合征、格雷夫斯病、格-巴二氏綜合征（GBS)、橋本氏病、化膿性汗腺炎、川崎氏 病、IgA腎病變、特發(fā)性血小板減少性紫癜、炎性腸?。ɡ纾肆_恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、 膠原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、白塞綜合征、感染性結(jié)腸 炎、未定型結(jié)腸炎、間質(zhì)性膀胱炎）、狼瘡（例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型 狼瘡、新生兒狼瘡）、混合性結(jié)締組織病、硬斑病、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、嗜眠發(fā)作、神經(jīng) 性肌強(qiáng)直、尋常天皰瘡、惡性貧血、銀屑病、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、硬皮病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、復(fù) 發(fā)性多軟骨炎、精神分裂癥、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、硬皮病、舍格倫氏綜合癥、僵人綜合征、顳動(dòng)脈 炎（也稱為巨細(xì)胞動(dòng)脈炎）、脈管炎、白癜風(fēng)、韋格納肉芽腫病。在一些實(shí)施方案中，所述 方法包括抑制移植器官排斥，例如腎移植物排斥，例如肺移植物排斥，例如肝移植物排斥。 在實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病是關(guān)節(jié)炎，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)；狼 瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡；炎性腸病，例如克羅 恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎 (diversion colitis)、白塞綜合征（Behcet's syndrome)、感染性結(jié)腸炎、未定型結(jié)腸炎； 銀屑??；或多發(fā)性硬化。
[0008] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是一種炎性疾病或病癥，例如本文所描述的 炎性疾病或病癥。
[0009] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是一種代謝障礙，例如本文所描述的代謝障 礙。
[0010] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是一種心血管病癥，例如本文所描述的心血 管病癥。
[0011] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如神經(jīng)退化性 病癥，例如本文所描述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
[0012] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物是CDP-細(xì)胞毒性劑偶 聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-拓?fù)?異構(gòu)酶抑制劑I偶聯(lián)物（例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-伊立替康偶聯(lián)物、 顆?；蚪M合物、或CDP-SN-38偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-托泊替康偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、 CDP-片螺素 D偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-勒托替康偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-依沙替康 偶聯(lián)物、顆粒或組合物、CDP-二氟替康偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、或CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑 偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，其包括喜樹堿、伊立替康、SN-38、片螺素 D、勒托替康、依沙替康或二 氟替康）的衍生物。
[0013] 所述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑可以是拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，因此在實(shí)施方案中所述偶 聯(lián)物、顆?；蚪M合物是：CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物（例如CDP-依托 泊苷偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-替尼泊苷偶聯(lián)物、顆粒或組合物、CDP-安吖啶偶聯(lián)物、顆 ?；蚪M合物、或CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，其包括依托泊苷、替尼泊 苷和安吖啶的衍生物）。
[0014] 所述治療劑可以是抗代謝物，因此在實(shí)施方案中所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是： ⑶P-抗代謝劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物（例如⑶P-抗葉酸素偶聯(lián)物、顆粒或組合物（例如 CDP-培美曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-5氟脫氧尿苷偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、或CDP-雷 替曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物）；或CDP-嘧啶類似物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如CDP-卡培 他濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-阿糖胞苷偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-吉西他濱偶聯(lián)物、 顆?；蚪M合物、或⑶P-5FU偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物））。
[0015] 所述治療劑可以是烷化劑，因此在實(shí)施方案中所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是： CDP-烷化劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
[0016] 所述治療劑可以是蒽環(huán)霉素，因此在實(shí)施方案中所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是： ⑶P-蒽環(huán)霉素偶聯(lián)物、顆粒或組合物。
[0017] 所述治療劑可以是抗腫瘤抗生素，因此在實(shí)施方案中所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物 是⑶P-抗腫瘤抗生素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如⑶P-HSP90抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合 物，例如CDP-格爾德霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-坦螺旋霉素偶聯(lián)物、顆粒或組合物或 ⑶P-阿螺旋霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物）。
[0018] 所述治療劑可以是抗炎劑，例如本文所描述的抗炎劑。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥劑可以是治療細(xì)胞，或使代謝障礙的癥狀治愈、緩和、 減輕或改善的一種藥劑，例如本文所描述的藥劑。
[0020] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥劑可以是治療細(xì)胞，或使心血管病癥的癥狀治愈、緩 和、減輕或改善的一種藥劑，例如本文所描述的藥劑。
[0021] 所述治療劑可以是鉬類藥劑，因此在實(shí)施方案中所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是 CDP-鉬類藥劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如CDP-順鉬偶聯(lián)物、顆粒或組合物、CDP-卡鉬偶 聯(lián)物、顆粒或組合物、或CDP-奧利沙鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物）。
[0022] 所述治療劑可以是微管抑制劑，因此在實(shí)施方案中所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是 CDP-微管抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是 CDP-紫杉烷偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如，CDP-紫杉醇偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物；CDP-多西他 賽偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物；CDP-卡巴他賽偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物；CDP-拉洛他賽偶聯(lián)物、顆 粒或組合物）。
[0023] 所述治療劑可以是激酶抑制劑，因此在實(shí)施方案中所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物是 CDP-激酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物（例如CDP-血清素/蘇氨酸激酶抑制劑偶聯(lián)物、顆 ?；蚪M合物，例如CDP-mTOR抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-雷帕霉素偶聯(lián)物、顆粒 或組合物）。
[0024] 所述治療劑可以是蛋白酶體抑制劑，因此在實(shí)施方案中所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合 物是CDP-蛋白酶體抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-硼替佐米抑制劑偶聯(lián)物、顆粒 或組合物。
[0025] 在實(shí)施方案中，所述CDP-微管抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物包括CDP-紫杉烷偶聯(lián) 物、顆粒或組合物或CDP-埃博霉素偶聯(lián)物、顆粒或組合物。在實(shí)施方案中，所述CDP-蛋白 酶體抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-含硼酸分子偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-硼 替佐米偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
[0026] 所述治療劑可以是免疫調(diào)節(jié)劑偶聯(lián)物，因此在實(shí)施方案中所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M 合物是CDP-免疫調(diào)節(jié)劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián)物、顆?；蚪M 合物。在實(shí)施方案中，所述CDP-免疫調(diào)節(jié)劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物是CDP-激酶抑制劑偶 聯(lián)物、顆粒或組合物（例如CDP-血清素/蘇氨酸激酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如 ⑶P-mTOR抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如⑶P-雷帕霉素偶聯(lián)物、顆粒或組合物）。
[0027] 在實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián) 物、顆粒或組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇不是（或不為）甲潑尼龍。在實(shí)施方案中，所述 CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，其中所述 皮質(zhì)類固醇是B組皮質(zhì)類固醇、C組皮質(zhì)類固醇或D組皮質(zhì)類固醇。在實(shí)施方案中，所述 CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物是CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，其中所述皮 質(zhì)類固醇是氫化可的松、醋酸氫化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、潑尼松龍、甲潑尼 龍、或潑尼松。在實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-皮質(zhì)類固醇 偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，其中所述皮質(zhì)類固醇是B組皮質(zhì)類固醇、C組皮質(zhì)類固醇、D組皮質(zhì) 類固醇、氫化可的松、醋酸氫化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、潑尼松龍、甲潑尼龍、 或潑尼松。在實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián) 物、顆?；蚪M合物，其中所述皮質(zhì)類固醇是B組皮質(zhì)類固醇、C組皮質(zhì)類固醇、D組皮質(zhì)類固 醇、氫化可的松、醋酸氫化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、潑尼松龍、甲潑尼龍、或潑 尼松。在實(shí)施方案中，所述CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián)物例如CDP-甲潑尼龍偶聯(lián)物，包括連接所 述皮質(zhì)類固醇與CDP的連接體，其中所述連接體不是甘氨酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述連接 體是下述中的一種或多種：丙氨酸、精氨酸、組氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、絲氨酸、蘇 氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨 酸、酪氨酸和纈氨酸。在一些實(shí)施方案中，所述連接體是本文所述的連接體。在一些實(shí)施方 案中，所述連接體不是氨基酸（例如，α氨基酸）。在一些實(shí)施方案中，所述連接體是丙氨酸 羥乙酸鹽或氨基己酸鈉。在一些實(shí)施方案中，⑶Ρ上所述皮質(zhì)類固醇的載量是至少約13% (例如，至少約14%、15%、16%、17%、18%、19%、或20% )重量的偶聯(lián)物。在一些實(shí)施方 案中，⑶Ρ上所述皮質(zhì)類固醇的載量是少于約12% (例如，少于約11%、10%、9%、8%、或 7%)重量的偶聯(lián)物。
[0028] 在實(shí)施方案中，所述CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是本文所述的CDP-皮 質(zhì)類固醇偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
[0029] 在實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病不是（或不為）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在實(shí)施方 案中，所述自身免疫性疾病不是（或不為）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎且所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆 ?；蚪M合物是CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián)物、顆粒或組合物。
[0030] 在實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎且所述CDP-治療劑偶聯(lián) 物、顆?；蚪M合物是CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián)物、顆粒或組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇不是（或 不為）甲潑尼龍。在實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎且所述CDP-治 療劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物是CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，其中所述皮質(zhì)類固 醇是B組皮質(zhì)類固醇、C組皮質(zhì)類固醇或D組皮質(zhì)類固醇。在實(shí)施方案中，所述自身免疫性 疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎且所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián) 物、顆?；蚪M合物，其中所述皮質(zhì)類固醇是氫化可的松、醋酸氫化可的松、醋酸可的松、替可 的松匹伐酯、潑尼松龍、甲潑尼龍、或潑尼松。在實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病是類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎且所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián)物、顆?；蚪M 合物，其中所述皮質(zhì)類固醇是B組皮質(zhì)類固醇、C組皮質(zhì)類固醇或D組皮質(zhì)類固醇、氫化可 的松、醋酸氫化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、潑尼松龍、甲潑尼龍、或潑尼松。在實(shí) 施方案中，所述CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是本文所述的CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián) 物、顆?；蚪M合物。
[0031] 在實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，且所述CDP-皮質(zhì)類固醇 偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-甲潑尼龍偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。在實(shí)施方案中，所述CDP-甲 潑尼龍偶聯(lián)物包括連接所述皮質(zhì)類固醇與⑶P的連接體，其中所述連接體不是甘氨酸。在 一個(gè)實(shí)施方案中，所述連接體是下述中的一種或多種：丙氨酸、精氨酸、組氨酸、賴氨酸、天 冬氨酸、谷氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、脯氨酸、異亮氨酸、亮氨 酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。在一些實(shí)施方案中，所述連接體是本文 所述的連接體。在一些實(shí)施方案中，所述連接體不是氨基酸（例如，α氨基酸）。在一些實(shí) 施方案中，所述連接體是丙氨酸羥乙酸鹽或氨基己酸鈉。在一些實(shí)施方案中，CDP上所述甲 潑尼龍的載量是至少約13% (例如，至少約14%、15%、16%、17%、18%、19%、或20%)重 量的偶聯(lián)物。在一些實(shí)施方案中，CDP上所述甲潑尼龍的載量是少于約12% (例如，少于約 11%、10%、9%、8%、或7%)重量的偶聯(lián)物。
[0032] 在實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病，例如是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，且所述CDP-治療 劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物與第二治療劑組合被施用于受治療者。在例如其中所述自身免疫 性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的實(shí)施方案中，所述第二治療劑是一種或多種下述藥劑：抗炎劑、 皮質(zhì)類固醇、疾病緩解性抗風(fēng)濕藥物（DMARD)、免疫調(diào)節(jié)劑、他汀類藥物和/或雙磷酸鹽。
[0033] 在例如其中所述自身免疫性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的實(shí)施方案中，所述抗炎劑是 一種或多種下述藥劑：阿司匹林、對乙酰氨基酚和/或非留體抗炎藥。
[0034] 在例如其中所述自身免疫性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的實(shí)施方案中，所述皮質(zhì)類固 醇是本文所述的皮質(zhì)類固醇中的一種或多種。
[0035] 在例如其中所述自身免疫性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的實(shí)施方案中，所述DMARD是 下述藥劑中的一種或多種：硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素 A、D_青霉胺、金鹽、羥基氯喹、氯喹（本文也 稱為抗瘧藥）、來氟米特、氨甲喋呤、米諾環(huán)素、柳氮磺胺吡啶和/或環(huán)磷酰胺。
[0036] 在例如其中所述自身免疫性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的實(shí)施方案中，所述免疫調(diào)節(jié) 劑包括下述藥劑中的一種或多種：TNF抑制劑（例如依那西普（Enbrel?)、英夫利西單抗 CRemic.ade(S))、阿達(dá)木單抗（Humira?)、賽妥珠單抗（certolixumab pegol) (〇_da? )和戈利木單抗（Siraponi⑧））、il-1抑制劑（例如阿那白滯素（Khieret?))、抗B細(xì)胞 抗體（利妥昔單抗（Rituxan?))、T細(xì)胞共刺激抑制劑（阿巴西普（〇 rencia?))、IL-6 抑制劑（托珠單抗（RoActemra?))和/或干擾免疫細(xì)胞功能的其它藥劑,例如生物制品 (例如，針對其它免疫系統(tǒng)靶點(diǎn)的抗體，例如IL-15抗體）。
[0037] 在例如其中所述自身免疫性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的實(shí)施方案中，所述他汀類 藥物是一種或多種下述藥劑：阿托伐他汀（Iipitor?)、西立伐他汀（Baycol?)、氟伐 他?。↙escoKD)、洛伐他?。∕evacor?)、美伐他汀、匹伐他汀（Livalo?)、普伐他汀 (Pravacho丨?）、瑞舒伐他?。?Crestor?)和/或辛伐他汀（Zocor+S))。
[0038] 在例如其中所述自身免疫性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的實(shí)施方案中，所述雙磷酸鹽 是一種或多種下述藥劑：非含N(氮）雙膦酸鹽（例如，依替膦酸鹽（Didronel?)、氯膦酸 鹽（Bonefos?)和替魯膦酸鹽（Skelid?))和/或含N (氮）雙膦酸鹽（例如，帕米膦酸鹽 (Aredia?)、奈立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、阿屈膦酸鹽（Fosamax?)、伊班膦酸鹽（Boniva? )、利塞膦酸鹽（Actonel?）和唑來膦酸鹽（Zometa?)。
[0039] 在實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物抑制移植器官排斥，例如 腎移植物排斥，肺移植物排斥，肝移植物排斥。在實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆 ?；蚪M合物抑制腎移植物排斥且所述CDP-免疫調(diào)節(jié)劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-雷帕 霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或CDP-雷帕霉素類似物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
[0040] 在實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病是對移植器官的免疫響應(yīng)，且所述CDP-治療 劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物與第二治療劑組合被施用于受治療者。在實(shí)施方案中，所述第二 治療劑是一種或多種下述藥劑：本文公開的抗炎劑、皮質(zhì)類固醇、疾病緩解性抗風(fēng)濕藥物 (DMARD)、免疫調(diào)節(jié)劑、他汀類藥物和/或雙磷酸鹽，例如抗炎劑、皮質(zhì)類固醇、疾病緩解性 抗風(fēng)濕藥物（DMARD)、免疫調(diào)節(jié)劑、他汀類藥物和/或雙磷酸鹽。在實(shí)施方案中，所述CDP-治 療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-雷帕霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或CDP-雷帕霉素類似物 偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，且所述CDP-雷帕霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或所述CDP-雷帕霉素 類似物偶聯(lián)物、顆粒或組合物與環(huán)孢菌素結(jié)合施用以抑制移植器官排斥，例如腎移植物排 斥。
[0041] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物形成了具有本文所描述的偶聯(lián)物數(shù) 量的顆粒或納米顆粒。舉例來說，CDP-治療劑偶聯(lián)物形成或被提供于具有以下偶聯(lián)物數(shù)量 的顆?；蚣{米顆粒中：1或2到25 ;1或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 到 40 ;25 到 50 ;30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75〇
[0042] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為2到4或2到5個(gè)。
[0043] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)。
[0044] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例如，藥物制 齊U )中，其中所述制劑中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的顆粒具有本文所 提供的偶聯(lián)物數(shù)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例 如，藥物制劑）中，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為1-5或2-5個(gè)。
[0045] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物是以納米顆?；蚣{米顆粒制劑（例如藥物 制劑）的形式施用，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ;30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0046] 在另一方面，本發(fā)明特征為在受治療者（例如，人受治療者）中治療狼瘡例如系統(tǒng) 性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡的方法，所述方法包括給受治療者施 用有效治療狼瘡的量的CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
[0047] 在實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜 樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101且以每月30mg/m 2或更少的劑量 給受治療者施用。在實(shí)施方案中，所述CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)物按本文所述的給藥 方案以每月30mg/m 2或更少的劑量施用（其中所述劑量表示為mg治療劑，而不是mg偶聯(lián) 物）。
[0048] 在一方面，本發(fā)明特征為在受治療者（例如人受治療者）中治療自身免疫性疾病 的方法。所述方法包括：
[0049] 以 311^/1112、411^/1112、511^/1112、或611^/111 2(其中所述劑量表示為11^治療劑，而不是11^ 偶聯(lián)物）的劑量給所述受治療者提供CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如 CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿 衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101的首次施用，
[0050] 任選地，以311^/1112、411^/1112、511^/111 2、或611^/1112的劑量提供所述0)?-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑 制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如 本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101的一次或多 次后續(xù)施用，其中在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9天之間獨(dú)立地提供每次后續(xù)施 用，由此治療自身免疫性疾病（當(dāng)本文給出參數(shù)的單個(gè)值的范圍時(shí)，本發(fā)明還包括參數(shù)的 范圍，其中參數(shù)的上限值和下限值選自給定的單個(gè)值。例如，當(dāng)本文給出劑量的單個(gè)值的范 圍時(shí)，本發(fā)明還包括劑量的范圍，其中范圍的上限值和下限值選自給定的單個(gè)值。舉例來 說，上文給出的4mg/m 2和6mg/m2的單個(gè)值提供4mg/m2至6mg/m2的范圍。同樣地，當(dāng)本文給 出時(shí)間期限的單個(gè)值的范圍時(shí)，本發(fā)明還包括時(shí)間期限的范圍，其中范圍的上限值和下限 值選自給定的單個(gè)值）。
[0051] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的劑量是相同的。
[0052] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之間的時(shí)間是相同 的。
[0053] 在實(shí)施方案中，每次后續(xù)施用在前一次施用后5-9天例如7天施用。
[0054] 在實(shí)施方案中，將至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治療者。
[0055] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、 150分鐘、或180分鐘的時(shí)間內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、 顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物、CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物 偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。在一個(gè)實(shí)施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分 鐘、60分鐘或90分鐘的時(shí)間，例如等于或少于30分鐘、45分鐘或60分鐘的時(shí)間內(nèi)通過靜 脈內(nèi)施用以311^/111 2、411^/1112、511^/1112、或611^/1112的劑量施用所述0)?-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián) 物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述 的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。
[0056] 在實(shí)施方案中，所述方法包括以311^/1112、411^/1112、511^/111 2、或611^/1112的劑量給所述受 治療者首次施用CRLX101，以及
[0057] 以311^/1112、411^/1112、511^/111 2、或611^/1112的劑量例如以與首次劑量相同的劑量給所述 受治療者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，在前一次施用例如首次施用后5-9天例如7天獨(dú) 立地施用每次后續(xù)施用并且所述自身免疫性疾病是關(guān)節(jié)炎，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān) 節(jié)炎、痛風(fēng)；狼瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡；炎性腸 病，例如，克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改 道性結(jié)腸炎、白塞綜合征、感染性結(jié)腸炎、未定型結(jié)腸炎；銀屑?。换蚨喟l(fā)性硬化。在實(shí)施方 案中，所述自身免疫性疾病是狼瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新 生兒狼瘡。
[0058] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物形成了具有本文所描述的偶聯(lián)物數(shù) 量的顆?；蚣{米顆粒。舉例來說，CDP-治療劑偶聯(lián)物形成或被提供于具有以下偶聯(lián)物數(shù)量 的顆?；蚣{米顆粒中：1或2到25 ;1或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 到 40 ;25 到 50 ;30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75〇
[0059] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為2到4或2到5個(gè)。
[0060] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)。
[0061] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例如，藥物制 齊U )中，其中所述制劑中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的顆粒具有本文所 提供的偶聯(lián)物數(shù)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例 如，藥物制劑）中，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為1-5或2-5個(gè)。
[0062] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物是以納米顆?；蚣{米顆粒制劑（例如藥物 制劑）的形式施用，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;or 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ;30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0063] 在一方面，本發(fā)明特征為在例如受治療者（例如人治療者）中治療自身免疫性疾 病的方法。所述方法包括：
[0064] 以 6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m 2、1 lmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、 15mg/m 2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m 2、20mg/m2、2 lmg/m2、2 2mg/m2、2 3mg/m2、24mg/m2、 25mg/m2、26mg/m 2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 30mg/m2 的劑量（其中所述劑量表示為 mg 治 療劑，而不是mg偶聯(lián)物）給所述受治療者提供CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑I偶聯(lián)物、顆?；蚪M 合物，例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如 本文所述的CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例 如CRLX101的首次施用，和
[0065] 任選地，以 6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m 2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、 14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m 2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m 2、22mg/m2、23mg/m2、 24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m 2、28mg/m2、29mg/m2 或 30mg/m2 的劑量提供所述⑶P-拓?fù)?異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍 生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿 衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101的一次或多次后續(xù)施用，其中在前一次施用例 如所述首次施用后9、10、11、12、13、14、15或16天之間獨(dú)立地提供每次后續(xù)施用，由此治療 所述自身免疫性疾病。
[0066] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15或20次施用的劑量是相同的。
[0067] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之間的時(shí)間是相同 的。
[0068] 在實(shí)施方案中，在前一次施用后12-16天例如14天施用每次后續(xù)施用。
[0069] 在實(shí)施方案中，將至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治療者。
[0070] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、 150分鐘、或180分鐘的時(shí)間內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)物、 顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物、CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物 偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CRLX101。在一個(gè)實(shí)施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分 鐘、60分鐘或90分鐘的時(shí)間，例如在等于或少于30分鐘、45分鐘或60分鐘的時(shí)間內(nèi)通過 靜脈內(nèi)施用以 9mg/m2、1 Omg/m2、1 lmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m 2、16mg/m2、17mg/ m2、18mg/m2、19mg/m2、2 Omg/m2、2 lmg/m2、2 2mg/m2、2 3mg/m2、24mg/m2、2 5mg/m2、2 6mg/m2、2 7mg/ m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的劑量施用所述⑶P-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M 合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹 堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。
[0071] 在實(shí)施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m 2或15mg/m2的劑量給 所述受治療者首次施用CRLX101，以及以12mg/m 2、13mg/m2、14mg/m2或15mg/m2的劑量例如 以與首次劑量相同的劑量給所述受治療者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施 用后12-16天例如14天獨(dú)立地施用每次后續(xù)施用，并且所述自身免疫性疾病是關(guān)節(jié)炎，例 如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)；狼瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型 狼瘡、新生兒狼瘡；炎性腸病，例如，克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性 結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、白塞綜合征、感染性結(jié)腸炎、未定型結(jié)腸炎；銀屑??； 或多發(fā)性硬化。在實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病是狼瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼 瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡。
[0072] 在實(shí)施方案中，所述方法包括以 16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m 2、20mg/m2、 2 lmg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m 2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m 2 或 30mg/ m2的劑量給所述受治療者首次施用CRLX101，以及以16mg/m2、17mg/m 2、18mg/m2、19mg/m2、 20mg/m2 > 2 lmg/m2 > 22mg/m2 > 23mg/m2 > 24mg/m2 > 25mg/m2 > 26mg/m2 > 27mg/m2 > 28mg/m2 > 29mg/ m2或30mg/m2的劑量例如以與首次劑量相同的劑量給所述受治療者一次或多次后續(xù)施用 CRLX101，其中在前一次施用后12-16天例如14天獨(dú)立地施用每次后續(xù)施用，并且所述自 身免疫性疾病是關(guān)節(jié)炎，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)；狼瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼 瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡；炎性腸病，例如，克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、 膠原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、白塞綜合征、感染性結(jié)腸 炎、未定型結(jié)腸炎；銀屑病；或多發(fā)性硬化。在實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病是狼瘡，例 如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡。
[0073] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物（例如，CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物， 例如CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)物，例如CDP-喜樹喊或喜樹喊衍生物偶聯(lián)物，例如 CRLX101)形成了具有本文所描述的偶聯(lián)物數(shù)量的顆?；蚣{米顆粒。舉例來說，CDP-治療 劑偶聯(lián)物形成或被提供于具有以下偶聯(lián)物數(shù)量的顆粒或納米顆粒中：1或2到25 ;1或2到 20 ;1 或 2 到 15 ;1 或 2 到 10 ;1 到 3 ;1 到 4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ; 20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 至IJ 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 至IJ 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0074] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為2到4或2到5個(gè)。
[0075] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)。
[0076] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例如，藥物制 齊U )中，其中所述制劑中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的顆粒具有本文所 提供的偶聯(lián)物數(shù)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例 如，藥物制劑）中，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為1-5或2-5個(gè)。
[0077] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物是以納米顆?；蚣{米顆粒制劑（例如藥物 制劑）的形式施用，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ; 20 到 30 ;或 20 到 25 ; 1-100 ; 25 到 100 ; 50 到 100 ; 75-100 ; 25 到 75 ; 25 到 50 ;或 50 至lj 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0078] 在一方面，本發(fā)明特征為在受治療者（例如，人受治療者）中治療自身免疫性疾病 的方法。所述方法包括：
[0079] 以 9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m 2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/ m2、18mg/m2、19mg/m2、2 Omg/m2、2 lmg/m2、2 2mg/m2、2 3mg/m2、24mg/m2、2 5mg/m2、2 6mg/m2、2 7mg/ m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m 2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m 2 或 36mg/m2 的齊[J 量（其中所述劑量表示為mg治療劑，而不是mg偶聯(lián)物）給所述受治療者提供CDP-拓?fù)洚?構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合 物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101的首 次施用，以及
[0080] 任選地，以 9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m 2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、 17mg/m 2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、2 lmg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m 2、26mg/m2、 27mg/m2、28mg/m2、29mg/m 2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m 2、34mg/m2、35mg/m2 或 36mg/m2 的劑量提供所述CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹 堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆 ?；蚪M合物，例如CRLX101的一次或多次后續(xù)施用，其中在前一次施用例如首次施用后17、 18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天之間獨(dú)立地提供每次后續(xù)施用，由此 治療所述自身免疫性疾病。
[0081] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15或20次施用的劑量是相同的。
[0082] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、1215、或20次施用之間的時(shí)間是相同 的。
[0083] 在實(shí)施方案中，在前一次施用后19-23天例如21天或25-29天，例如27或28天 施用每次后續(xù)施用。
[0084] 在實(shí)施方案中，將至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治療者。
[0085] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、 150分鐘、或180分鐘的時(shí)間內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、 顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物、CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物 偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CRLX101。在一個(gè)實(shí)施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分 鐘、60分鐘或90分鐘的時(shí)間，例如等于或少于30分鐘、45分鐘或60分鐘的時(shí)間內(nèi)通過靜脈 內(nèi)施用以 9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m 2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m 2、 18mg/m2、19mg/m2、2 Omg/m2、2 lmg/m2、2 2mg/m2、2 3mg/m2、24mg/m2、2 5mg/m2、2 6mg/m2、2 7mg/m2、 28mg/m2、29mg/m2、30mg/m 2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m 2、35mg/m2 或 36mg/m2 的劑量施 用所述CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹喊或喜樹喊衍生物偶 聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物， 例如 CRLX101。
[0086] 在實(shí)施方案中，所述方法包括以 18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m 2、22mg/m2、 23mg/m2、24mg/m2、25mg/m 2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m 2、30mg/m2、3 lmg/m2、32mg/m2、 33mg/m2、34mg/m 2、35mg/m2或36mg/m2的劑量給所述受治療者首次施用CRLX101，以及以 18mg/m2、19mg/m2、2 Omg/m2、2 lmg/m2、2 2mg/m2、2 3mg/m2、24mg/m2、2 5mg/m2、2 6mg/m2、2 7mg/m2、 2811^/1112、2911^/1112、3〇11^/1112、3111^/111 2、3211^/1112、3311^/1112、3411^/1112、3511^/111 2或3611^/1112的劑量例 如以與首次劑量相同的劑量給所述受治療者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次 施用例如首次施用后19-22天例如21天獨(dú)立地施用每次后續(xù)施用，并且所述自身免疫性疾 病是關(guān)節(jié)炎，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)；狼瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼 瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡；炎性腸病，例如，克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸 炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、白塞綜合征、感染性結(jié)腸炎、未定型 結(jié)腸炎；銀屑??；或多發(fā)性硬化。在實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病是狼瘡，例如，系統(tǒng)性 紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡。
[0087] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物（例如，CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物， 例如CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)物，例如CDP-喜樹喊或喜樹喊衍生物偶聯(lián)物，例如 CRLX101)形成了具有本文所描述的偶聯(lián)物數(shù)量的顆?；蚣{米顆粒。舉例來說，CDP-治療 劑偶聯(lián)物形成或被提供于具有以下偶聯(lián)物數(shù)量的顆粒或納米顆粒中：1或2到25 ;1或2到 20 ;1 或 2 到 15 ;1 或 2 到 10 ;1 到 3 ;1 到 4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ; 20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 至IJ 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 至IJ 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0088] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為2到4或2到5個(gè)。
[0089] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)。
[0090] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例如，藥物制 齊U )中，其中所述制劑中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的顆粒具有本文所 提供的偶聯(lián)物數(shù)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例 如，藥物制劑）中，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為1-5或2-5個(gè)。
[0091] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物是以納米顆粒或納米顆粒制劑（例如藥物 制劑）的形式施用，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ; 25 到 40 ;25 到 50 ; 30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0092] 在一方面，本發(fā)明特征為在受治療者（例如，人受治療者）中治療狼瘡、例如，系統(tǒng) 性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡的方法。所述方法包括：與第二治療劑 組合給所述受治療者施用CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第 二治療劑是一種或多種下述藥劑：抗炎劑、抗瘧藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗凝劑和激素。
[0093] 在一方面，本發(fā)明特征為在受治療者（例如人受治療者）中治療自身免疫性疾病 的方法。所述方法包括：
[0094] 給所述受治療者提供CDP-抗代謝劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-抗葉酸素偶 聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-培美曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-培 美曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，或，例如CDP-5氟脫氧尿苷偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文 所述的CDP-5氟脫氧尿苷偶聯(lián)物、顆粒或組合物，或，例如CDP-雷替曲塞偶聯(lián)物、顆粒或組 合物，例如本文所述的CDP-雷替曲塞偶聯(lián)物、顆粒或組合物的首次施用，以及，任選地，施 用所述CDP-抗代謝劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-抗葉酸素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例 如CDP-培美曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-培美曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M 合物，或，例如CDP-5氟脫氧尿苷偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-5氟脫氧尿 苷偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，或，例如CDP-雷替曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的 CDP-雷替曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的一次或多次后續(xù)施用，其中在前一次施用例如首次 施用后 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28 天之 間獨(dú)立地提供每次后續(xù)施用，由此治療所述自身免疫性疾病。
[0095] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的劑量是相同的。
[0096] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之間的時(shí)間是相同 的。
[0097] 在實(shí)施方案中，在前一次施用后18-24天例如21天施用每次后續(xù)施用。
[0098] 在實(shí)施方案中，將至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治療者。
[0099] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、 150分鐘、或180分鐘的時(shí)間內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述CDP-抗代謝劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合 物，例如CDP-抗葉酸素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-培美曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物， 例如本文所述的CDP-培美曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，或，例如CDP-5氟脫氧尿苷偶聯(lián)物、 顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-5氟脫氧尿苷偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，或，例如CDP-雷 替曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-雷替曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
[0100] 在實(shí)施方案中，所述方法包括以 300mg/m2、320mg/m2、350mg/m2、380mg/m 2、400mg/ m2、420mg/m2、450mg/m2、480mg/m2、500mg/m 2、520mg/m2、550mg/m2、580mg/m2、600mg/m 2、620mg/ 1112、65〇11^/1112、68〇11^/111 2、70〇11^/1112、72〇11^/1112、或75〇11^/111 2的劑量（其中所述劑量表不為11^治 療劑，而不是mg偶聯(lián)物）給所述受治療者首次施用CDP-培美曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物， 以及以 300mg/m2、320mg/m2、350mg/m2、380mg/m 2、400mg/m2、420mg/m2、450mg/m2、480mg/m 2、 500mg/m2、520mg/m2、550mg/m2、580mg/m 2、600mg/m2、620mg/m2、650mg/m2、680mg/m 2、700mg/m2、 720mg/m2、或750mg/m2的劑量例如以與首次劑量相同的劑量給所述受治療者一次或多次后 續(xù)施用CDP-培美曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，其中在前一次施用例如首次施用后18-24天 例如21天獨(dú)立地施用每次后續(xù)施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病是關(guān)節(jié)炎， 例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)；狼瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā) 型狼瘡、新生兒狼瘡；炎性腸病，例如，克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞 性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、白塞綜合征、感染性結(jié)腸炎、未定型結(jié)腸炎；銀屑 ??；或多發(fā)性硬化。在實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病是狼瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤 狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡。
[0101] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物（例如CDP-抗代謝劑偶聯(lián)物，例如CDP-抗 葉酸素偶聯(lián)物，例如CDP-培美曲塞偶聯(lián)物，或例如CDP-5氟脫氧尿苷偶聯(lián)物，或CDP-雷替 曲塞偶聯(lián)物）形成了具有本文所描述的偶聯(lián)物數(shù)量的顆?；蚣{米顆粒。舉例來說，CDP-治 療劑偶聯(lián)物形成或被提供于具有以下偶聯(lián)物數(shù)量的顆?；蚣{米顆粒中：1或2到25 ;1或2 到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ;30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0102] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為2到4或2到5個(gè)。
[0103] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)。
[0104] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例如，藥物制 齊U )中，其中所述制劑中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的顆粒具有本文所 提供的偶聯(lián)物數(shù)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例 如，藥物制劑）中，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為1-5或2-5個(gè)。
[0105] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物是以納米顆?；蚣{米顆粒制劑（例如藥物 制劑）的形式施用，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0106] 在一方面，本發(fā)明特征為在受治療者（例如人受治療者）中治療自身免疫性疾病 的方法。所述方法包括：
[0107] 給所述受治療者提供CDP-嘧啶類似物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-卡培他 濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-卡培他濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，或，例如 ⑶P-阿糖胞苷偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的⑶P-阿糖胞苷偶聯(lián)物、顆粒或組合 物，或，例如CDP-吉西他濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-吉西他濱偶聯(lián)物、 顆?；蚪M合物，或，例如CDP-5FU偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-5FU偶聯(lián)物、 顆?；蚪M合物的首次施用，以及，任選地，提供所述CDP-嘧啶類似物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合 物，例如CDP-抗葉酸素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-卡培他濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物， 例如本文所述的CDP-卡培他濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，或，例如CDP-阿糖胞苷偶聯(lián)物、顆 ?；蚪M合物，例如本文所述的⑶P-阿糖胞苷偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，或，例如⑶P-吉西他 濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-吉西他濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，或，例如 CDP-5FU偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-5FU偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的一次或 多次后續(xù)施用，其中在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28天之間獨(dú)立地提供每次后續(xù)施用，由此治療所述自身 免疫性疾病。
[0108] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的劑量是相同的。
[0109] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之間的時(shí)間是相同 的。
[0110] 在實(shí)施方案中，在前一次施用后5-14天例如7天施用每次后續(xù)施用。
[0111] 在實(shí)施方案中，將至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治療者。
[0112] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、 150分鐘、或180分鐘的時(shí)間內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述CDP-嘧啶類似物偶聯(lián)物、顆?；?組合物，例如CDP-抗葉酸素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-卡培他濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合 物，例如本文所述的CDP-卡培他濱偶聯(lián)物、顆粒或組合物，或，例如CDP-阿糖胞苷偶聯(lián)物、 顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-阿糖胞苷偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，或，例如CDP-吉西他 濱偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-吉西他濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，或，例如 ⑶P-5FU偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的⑶P-5FU偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
[0113] 在實(shí)施方案中，所述方法包括以 600mg/m2、700mg/m2、730mg/m2、750mg/m 2、780mg/ m2、800mg/m2、830mg/m2、850mg/m2、880mg/m 2、900mg/m2、930mg/m2、950mg/m2、980mg/m 2、 1000mg/m2、1030mg/m2、1050mg/m 2、1080mg/m2、1100mg/m2、1130mg/m2、1150mg/m 2、1180mg/m2、 1200mg/m2、1230mg/m 2、1250mg/m2、1280mg/m2、1300mg/m2、1330mg/m 2、1350mg/m2、1380mg/m2、 1400mg/m 2、1430mg/m2、1450mg/m2、1480mg/m2、1500mg/m 2、1530mg/m2、1580mg/m2、1600mg/m2、 1630mg/m 2、或1650mg/m2的劑量（其中所述劑量表示為mg治療劑，而不是mg偶聯(lián)物）首次 施用CDP-吉西他濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，以及，任選地，以600mg/m 2、700mg/m2、730mg/m2、 750mg/m2、780mg/m 2、800mg/m2、830mg/m2、850mg/m2、880mg/m 2、900mg/m2、930mg/m2、950mg/m2、 980mg/m 2、1000mg/m2、1030mg/m2、1050mg/m2、1080mg/m 2、1100mg/m2、1130mg/m2、1150mg/m2、 1180mg/m 2、1200mg/m2、1230mg/m2、1250mg/m2、1280mg/m 2、1300mg/m2、1330mg/m2、1350mg/m2、 1380mg/m 2、1400mg/m2、1430mg/m2、1450mg/m2、1480mg/m 2、1500mg/m2、1530mg/m2、1580mg/m2、 1600mg/m 2、1630mg/m2、或1650mg/m2,例如以與首次劑量相同的劑量一次或多次后續(xù)施用 ⑶P-吉西他濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，其中在前一次施用例如首次施用后5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15或16天之間獨(dú)立地提供每次后續(xù)施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述自身免疫 性疾病是關(guān)節(jié)炎，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)；狼瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤 狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡；炎性腸病，例如，克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膠原性 結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、白塞綜合征、感染性結(jié)腸炎、未 定型結(jié)腸炎；銀屑病；或多發(fā)性硬化。在實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病是狼瘡，例如，系 統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡。
[0114] 在實(shí)施方案中，所述方法包括以 lmg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、 7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、llmg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、 17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、或20mg/kg的劑量（其中所述劑量表示為mg治療劑，而不是mg 偶聯(lián)物）首次施用⑶P-5FU偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，以及,任選地，以lmg/kg、2mg/kg、3mg/ kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、llmg/kg、12mg/kg、13mg/kg、 14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、或 20mg/kg 的劑量例如以與首次 劑量相同的劑量一次或多次后續(xù)施用CDP-5FU偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，其中在前一次施用 例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天之間獨(dú)立地提供每次后續(xù)施用， 并且所述自身免疫性疾病是關(guān)節(jié)炎，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)；狼瘡，例如，系 統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡；炎性腸病，例如，克羅恩氏病、潰瘍 性結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、白塞綜合征、 感染性結(jié)腸炎、未定型結(jié)腸炎；銀屑?。换蚨喟l(fā)性硬化。在實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾 病是狼瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡。在實(shí)施方案中， 每天靜脈內(nèi)施用⑶P-5FU偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物一次，連續(xù)施用4天。
[0115] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物（例如CDP-嘧啶類似物偶聯(lián)物，例如 CDP-卡培他濱偶聯(lián)物，或例如CDP-阿糖胞苷偶聯(lián)物，或例如CDP-吉西他濱偶聯(lián)物，或例 如CDP-5FU偶聯(lián)物）形成了具有本文所描述的偶聯(lián)物數(shù)量的顆?；蚣{米顆粒。舉例來說， CDP-治療劑偶聯(lián)物形成或被提供于具有以下偶聯(lián)物數(shù)量的顆?；蚣{米顆粒中：1或2到 25 ;1或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ; 20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ;30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0116] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為2到4或2到5個(gè)。
[0117] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)。
[0118] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例如，藥物制 齊U )中，其中所述制劑中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的顆粒具有本文所 提供的偶聯(lián)物數(shù)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例 如，藥物制劑）中，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為1-5或2-5個(gè)。
[0119] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物是以納米顆?；蚣{米顆粒制劑（例如藥物 制劑）的形式施用，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0120] 在一方面，本發(fā)明特征為在受治療者（例如人受治療者）中治療自身免疫性疾病 的方法。所述方法包括：
[0121] 給所述受治療者提供⑶P-抗腫瘤抗生素偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如⑶P-HSP90 抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-格爾德霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述 的CDP-格爾德霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的首次施用，以及，任選地，提供所述CDP-抗腫瘤 抗生素偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-HSP90抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-格 爾德霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-格爾德霉素偶聯(lián)物、顆粒或組合物 的一次或多次后續(xù)施用，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21天之間獨(dú)立地提供每次后續(xù)施用，由此治療所述自身免 疫性疾病。
[0122] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的劑量是相同的。
[0123] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之間的時(shí)間是相同 的。
[0124] 在實(shí)施方案中，在前一次施用后1-15天例如3或7天施用每次后續(xù)施用。
[0125] 在實(shí)施方案中，將至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治療者。
[0126] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、 150分鐘、或180分鐘的時(shí)間內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述CDP-抗腫瘤抗生素偶聯(lián)物、顆?；?組合物，例如CDP-HSP90抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-格爾德霉素偶聯(lián)物、顆粒 或組合物，例如本文所述的CDP-格爾德霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
[0127] 在實(shí)施方案中，所述方法包括以 20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m 2、60mg/m2、 70mg/m2、75mg/m2、80mg/m 2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m 2、10 5mg/m2、11 Omg/m2、115mg/ m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m 2、150mg/m2、160mg/m2、或 170mg/m2 的劑量（其中 所述劑量表示為mg治療劑，而不是mg偶聯(lián)物）首次施用CDP-格爾德霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M 合物，以及，任選地，以 20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m 2、60mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/ m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m 2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m 2、125mg/m2、 130mg/m2、140mg/m2、150mg/m 2、160mg/m2、或170mg/m2的劑量例如以與首次劑量相同的劑量 一次或多次后續(xù)施用CDP-格爾德霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，其中在前一次施用例如首次 施用后 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 天獨(dú)立地提供每次 后續(xù)施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病是關(guān)節(jié)炎，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān) 節(jié)炎、痛風(fēng)；狼瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡；炎性腸 病，例如，克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改 道性結(jié)腸炎、白塞綜合征、感染性結(jié)腸炎、未定型結(jié)腸炎；銀屑?。换蚨喟l(fā)性硬化。在實(shí)施方 案中，所述自身免疫性疾病是狼瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新 生兒狼瘡。
[0128] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物（例如，CDP-抗腫瘤抗生素偶聯(lián)物，例如 CDP-HSP90抑制劑偶聯(lián)物，例如CDP-格爾德霉素偶聯(lián)物）形成了具有本文所描述的偶聯(lián)物 數(shù)量的顆?；蚣{米顆粒。舉例來說，CDP-治療劑偶聯(lián)物形成或被提供于具有以下偶聯(lián)物數(shù) 量的顆?；蚣{米顆粒中：1或2到25 ;1或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ; 1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 到 40 ;25 到 50 ;30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75〇
[0129] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為2到4或2到5個(gè)。
[0130] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)。
[0131] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例如，藥物制 齊U )中，其中所述制劑中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的顆粒具有本文所 提供的偶聯(lián)物數(shù)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例 如，藥物制劑）中，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為1-5或2-5個(gè)。
[0132] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物是以納米顆粒或納米顆粒制劑（例如藥物 制劑）的形式施用，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0133] 在一方面，本發(fā)明特征為在受治療者（例如人受治療者）中治療自身免疫性疾病 的方法。所述方法包括：
[0134] 提供CDP-鉬類藥劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-順鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合 物，例如本文所述的CDP-順鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，或，例如CDP-卡鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M 合物，例如本文所述的CDP-卡鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，或，例如CDP-奧利沙鉬偶聯(lián)物、顆 ?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-奧利沙鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的首次施用，以及，任選 地，提供所述CDP-鉬類藥劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-順鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物， 例如本文所述的CDP-順鉬偶聯(lián)物、顆粒或組合物，或，例如CDP-卡鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合 物，例如本文所述的CDP-卡鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，或，例如CDP-奧利沙鉬偶聯(lián)物、顆粒 或組合物，例如本文所述的CDP-奧利沙鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的一次或多次后續(xù)施用， 其中在前一次施用例如在首次施用后 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、39、30、31天之間獨(dú)立地提供每次后續(xù)施用，由此治療所 述自身免疫性疾病。
[0135] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的劑量是相同的。
[0136] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之間的時(shí)間是相同 的。
[0137] 在實(shí)施方案中，在前一次施用后17-31天例如21或28天施用每次后續(xù)施用。在 實(shí)施方案中，在前一次施用后1-5天例如1、3天施用每次后續(xù)施用。
[0138] 在實(shí)施方案中，將至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治療者。
[0139] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、 150分鐘、或180分鐘的時(shí)間內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述CDP-鉬類藥劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M 合物，例如CDP-順鉬偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-順鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合 物，或，例如CDP-卡鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-卡鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M 合物，或，例如CDP-奧利沙鉬偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-奧利沙鉬偶聯(lián) 物、顆?；蚪M合物。
[0140] 在實(shí)施方案中，所述方法包括以 10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m 2、30mg/m2、 40mg/m2、50mg/m2、60mg/m 2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m 2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、 105mg/m 2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m 2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m 2、 或170mg/m2的劑量（其中所述劑量表示為mg治療劑，而不是mg偶聯(lián)物）首次施用CDP-順 鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，以及，任選地，以10mg/m 2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m 2、 40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、70mg/m 2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m 2、95mg/m2、100mg/m2、 105mg/m2、110mg/m 2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m 2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、 或170mg/m 2的劑量例如以與首次劑量相同的劑量一次或多次后續(xù)施用CDP-順鉬偶聯(lián)物、 顆粒或組合物，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或 31 天之間獨(dú)立地提供每次后 續(xù)施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病是關(guān)節(jié)炎，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān) 節(jié)炎、痛風(fēng)；狼瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡；炎性腸 病，例如，克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改 道性結(jié)腸炎、白塞綜合征、感染性結(jié)腸炎、未定型結(jié)腸炎；銀屑病；或多發(fā)性硬化。在實(shí)施方 案中，所述自身免疫性疾病是狼瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新 生兒狼瘡。
[0141] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物（例如CDP-鉬類藥劑偶聯(lián)物，例如CDP-順 鉬偶聯(lián)物，或例如CDP-卡鉬偶聯(lián)物，或例如CDP-奧利沙鉬偶聯(lián)物）形成了具有本文所描述 的偶聯(lián)物數(shù)量的顆?；蚣{米顆粒。舉例來說，CDP-治療劑偶聯(lián)物形成或被提供于具有以下 偶聯(lián)物數(shù)量的顆?；蚣{米顆粒中：1或2到25 ;1或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到 3 ;1 到 4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ; 1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 到 40 ;25 到 50 ;30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0142] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為2到4或2到5個(gè)。
[0143] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)。
[0144] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例如，藥物制 齊U )中，其中所述制劑中至少40%、50 %、60%、70 %、80%、90%或95%的顆粒具有本文所 提供的偶聯(lián)物數(shù)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例 如，藥物制劑）中，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為1-5或2-5個(gè)。
[0145] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物是以納米顆粒或納米顆粒制劑（例如藥物 制劑）的形式施用，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0146] 在一方面，本發(fā)明特征為在受治療者（例如人受治療者）中治療自身免疫性疾病 的方法。所述方法包括：
[0147] 給所述受治療者提供CDP-激酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-血清素 /蘇氨酸激酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-mTOR抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物， 例如CDP-雷帕霉素偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-雷帕霉素偶聯(lián)物、顆粒或 組合物的首次施用，以及，任選地，提供所述CDP-激酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如 CDP-血清素/蘇氨酸激酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-mTOR抑制劑偶聯(lián)物、顆粒 或組合物，例如CDP-雷帕霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-雷帕霉素偶聯(lián) 物、顆?；蚪M合物的一次或多次后續(xù)施用，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21天之間獨(dú)立地提供每次后續(xù)施用，由此 治療所述自身免疫性疾病。
[0148] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用的劑量是相同的。
[0149] 在實(shí)施方案中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、或20次施用之間的時(shí)間是相同 的。
[0150] 在實(shí)施方案中，在前一次施用后1-21天例如1、2、3、4或5天施用每次后續(xù)施用。 在實(shí)施方案中，在前一次施用后1-5天例如1、3天施用每次后續(xù)施用。
[0151] 在實(shí)施方案中，將至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、50或100次施用施用于所 述受治療者。
[0152] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、 150分鐘、或180分鐘的時(shí)間內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述CDP-激酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M 合物，例如CDP-雷帕霉素偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-雷帕霉素偶聯(lián)物、顆 ?；蚪M合物。
[0153] 在實(shí)施方案中，所述方法包括以 2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、 1511^、2〇11^、2511^、3〇11^、3511^、4〇11^、4511^、或5〇11^的劑量（其中所述劑量表示為11^治療劑， 而不是mg偶聯(lián)物）首次施用CDP-雷帕霉素偶聯(lián)物、顆粒或組合物，以及，任選地，以2mg、 3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、 或 50mg的劑量例如以與首次劑量相同的劑量一次或多次后續(xù)施用CDP-雷帕霉素偶聯(lián)物、顆 ?；蚪M合物，其中在前一次施用例如首次施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、或21天之間獨(dú)立地提供每次后續(xù)施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述自身免 疫性疾病是關(guān)節(jié)炎，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)；狼瘡，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、 盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡；炎性腸病，例如，克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膠原 性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、白塞綜合征、感染性結(jié)腸炎、 未定型結(jié)腸炎；銀屑??；或多發(fā)性硬化。在實(shí)施方案中，所述自身免疫性疾病是狼瘡，例如， 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、藥物誘發(fā)型狼瘡、新生兒狼瘡。
[0154] 在本文提供的方面的實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如， CDP-細(xì)胞毒性劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物）與抗炎劑組合施用，所述抗炎劑是一種或多種下 述藥劑：阿司匹林、對乙酰氨基酚、非留體抗炎藥和/或皮質(zhì)類固醇。
[0155] 在本文提供的方面的實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如， CDP-細(xì)胞毒性劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物）與抗瘧藥組合施用，所述抗瘧藥是一種或多種下 述藥劑：羥氯喹和/或氯喹。
[0156] 在本文提供的方面的實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如， CDP-細(xì)胞毒性劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物）與免疫調(diào)節(jié)劑組合施用，所述免疫調(diào)節(jié)劑是一種 或多種下述藥劑：具有胞內(nèi)靶標(biāo)的免疫調(diào)節(jié)劑（例如，大環(huán)內(nèi)酯）、具有細(xì)胞受體靶標(biāo)的免 疫調(diào)節(jié)劑、具有血清靶標(biāo)的免疫調(diào)節(jié)劑和/或干擾免疫細(xì)胞功能的其它藥劑（例如，沙利度 胺、麥考酚酸嗎乙酯、他克莫司、吡美莫司、環(huán)孢菌素（例如，環(huán)孢菌素 A)、雷帕霉素和雷帕 霉素類似物一這些藥劑中的一些也可屬于本文所述的另一類藥劑）。
[0157] 在本文提供的方面的實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如， CDP-細(xì)胞毒性劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物）與免疫調(diào)節(jié)劑組合施用，其中胞內(nèi)靶標(biāo)是抗代謝 劑（例如,烷化劑（例如，環(huán)磷酰胺（例如，Cytoxan? )、嘌呤合成抑制劑（例如,硫唑嘌 呤（Imuran?)、啼陡合成抑制劑（例如，來氟米特（Arava?)、抗葉酸素（例如，氨甲碟 呤）、IL-2抑制劑、mTOR抑制劑、TNF抑制劑、或大環(huán)內(nèi)酯。
[0158] 在本文提供的方面的實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例 如，CDP-細(xì)胞毒性劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物）與免疫調(diào)節(jié)劑組合施用，其中所述受體祀標(biāo)是 IL-1受體抑制劑或抑制細(xì)胞受體祀標(biāo)功能的抗體。抑制細(xì)胞受體祀標(biāo)功能的抗體的實(shí)例包 括抗-CD3抗體、抗-CD4抗體、抗-CD5抗體、抗-CDlla抗體、抗-BLyS抗體、抗-CD20抗體、 抗-⑶22抗體、抗-⑶23抗體、抗-⑶40抗體、抗-⑶62L抗體、抗-⑶80抗體、抗-⑶147抗體、 抗-⑶154抗體、抗-CAT抗體、抗-整聯(lián)蛋白抗體、CTLA4抗體、抗-IL6受體抗體、抗-LFA1 抗體、抗-IL2抗體、和抗-人T細(xì)胞抗體。
[0159] 在本文提供的方面的實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如， CDP-細(xì)胞毒性劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物）與免疫調(diào)節(jié)劑組合施用，其中所述血清靶標(biāo)是抑 制血清祀標(biāo)功能的抗體。抑制血清祀標(biāo)功能的抗體的實(shí)例包括抗-BLyS抗體、抗-IL5抗體、 抗-IL6抗體、和抗-干擾素 α抗體、抗-IgE抗體、抗-C5a抗體、抗-TNF抗體、抗-IL10抗 體、抗-IL12抗體、和抗-IL13抗體。其它免疫調(diào)節(jié)劑可以是本文所述的細(xì)胞受體靶標(biāo)的可 溶形式。抑制血清祀標(biāo)功能的優(yōu)選抗體是抗-BLyS抗體、例如，貝利單抗（Benlysta?)。
[0160] 在本文提供的方面的實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如， CDP-細(xì)胞毒性劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物）與抗凝劑組合施用，所述抗凝劑是一種或多種下 述藥劑：阿司匹林、肝素、和/或華法林。
[0161] 在以上提供的方面的實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如， CDP-細(xì)胞毒性劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物）與激素組合施用，所述激素選自雄激素和/或促性 腺激素釋放激動(dòng)劑。
[0162] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物（例如，CDP-激酶抑制劑偶聯(lián)物，例如 CDP-血清素/蘇氨酸激酶抑制劑偶聯(lián)物，例如CDP-mTOR抑制劑偶聯(lián)物，例如CDP-雷帕霉 素偶聯(lián)物）形成了具有本文所描述的偶聯(lián)物數(shù)量的顆?；蚣{米顆粒。舉例來說，CDP-治療 劑偶聯(lián)物形成或被提供于具有以下偶聯(lián)物數(shù)量的顆粒或納米顆粒中：1或2到25 ;1或2到 20 ;1 或 2 到 15 ;1 或 2 到 10 ;1 到 3 ;1 到 4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ; 20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 至IJ 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 至IJ 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0163] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為2到4或2到5個(gè)。
[0164] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)。
[0165] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例如，藥物制 齊U )中，其中所述制劑中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的顆粒具有本文所 提供的偶聯(lián)物數(shù)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例 如，藥物制劑）中，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為1-5或2-5個(gè)。
[0166] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物是以納米顆粒或納米顆粒制劑（例如藥物 制劑）的形式施用，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0167] 在一方面，本發(fā)明特征為例如在受治療者中治療自身免疫性疾病的方法。所述方 法包括給所述受治療者施用兩種或更多種CDP-治療劑偶聯(lián)物，其中一種CDP是與治療劑偶 聯(lián)而另一種CDP與第二治療劑或組合物或顆粒（包括一種或多種CDP-治療劑偶聯(lián)物）偶 聯(lián)，從而治療所述疾病。
[0168] 在實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物是CDP-細(xì)胞毒性劑偶聯(lián) 物、顆粒或組合物，例如CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-拓?fù)洚悩?gòu) 酶抑制劑I偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-伊立替康 偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-SN-38偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-托泊替康偶聯(lián)物、顆?；蚪M 合物、CDP-片螺素 D偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-勒托替康偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-依沙 替康偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-二氟替康偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物和CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制 劑偶聯(lián)物、顆粒和組合物，其包括喜樹堿、伊立替康、SN-38、片螺素 D、勒托替康、依沙替康和 二氟替康的衍生物）、CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如CDP-依托泊 苷偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-替尼泊苷偶聯(lián)物、顆粒或組合物、CDP-安吖啶偶聯(lián)物、顆粒 或組合物和⑶P-拓?fù)洚悩?gòu)酶Π 抑制劑偶聯(lián)物、顆粒和組合物，其包括依托泊苷、替尼泊苷 和安吖啶的衍生物）、CDP-抗代謝劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如CDP-抗葉酸素偶聯(lián)物、顆 粒或組合物（例如CDP-培美曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-5氟脫氧尿苷偶聯(lián)物、顆粒或 組合物、CDP-雷替曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物））或CDP-嘧啶類似物偶聯(lián)物、顆粒或組合物 (例如⑶P-卡培他濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、⑶P-阿糖胞苷偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、⑶P-吉 西他濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-5FU偶聯(lián)物、顆粒或組合物））、CDP-烷化劑偶聯(lián)物、顆 ?；蚪M合物、CDP-蒽環(huán)霉素偶聯(lián)物、顆粒或組合物、CDP-抗腫瘤抗生素偶聯(lián)物、顆粒或組合 物（例如CDP-HSP90抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-格爾德霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M 合物、CDP-坦螺旋霉素偶聯(lián)物、顆粒或組合物或CDP-阿螺旋霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物）、 CDP-鉬類藥劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如CDP-順鉬偶聯(lián)物、顆粒或組合物、CDP-卡鉬偶 聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-奧利沙鉬偶聯(lián)物、顆粒或組合物）、CDP-微管抑制劑偶聯(lián)物、顆粒 或組合物、CDP-激酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物（例如CDP-血清素/蘇氨酸激酶抑制劑 偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-mTOR抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-雷帕霉素偶 聯(lián)物、顆?；蚪M合物）或⑶P-蛋白酶體抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
[0169] 在實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-免疫調(diào)節(jié)劑偶聯(lián) 物、顆?；蚪M合物，例如，皮質(zhì)類固醇或雷帕霉素類似物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
[0170] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物形成了具有本文所描述的偶聯(lián)物數(shù) 量的顆?；蚣{米顆粒。舉例來說，CDP-治療劑偶聯(lián)物形成或被提供于具有以下偶聯(lián)物數(shù)量 的顆?；蚣{米顆粒中：1或2到25 ;1或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 到 40 ;25 到 50 ;30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75〇
[0171] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為2到4或2到5個(gè)。
[0172] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)。
[0173] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例如，藥物制 齊U )中，其中所述制劑中至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的顆粒具有本文所 提供的偶聯(lián)物數(shù)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例 如，藥物制劑）中，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為1-5或2-5個(gè)。
[0174] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物是以納米顆?；蚣{米顆粒制劑（例如藥物 制劑）的形式施用，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ; 25 到 40 ;25 到 50 ; 30 到 50 ; 30 到 40 ;或 30 到 75。
[0175] 在另一方面，本發(fā)明特征為本文所述的CDP-治療劑偶聯(lián)物、和顆粒以及組合物 (包含本文所述的CDP-治療劑偶聯(lián)物）的單位劑量。
[0176] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物形成了具有本文所描述的偶聯(lián)物數(shù) 量的顆?；蚣{米顆粒。舉例來說，CDP-治療劑偶聯(lián)物形成或被提供于具有以下偶聯(lián)物數(shù)量 的顆粒或納米顆粒中：1或2到25 ;1或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1 到 5 ;1 到 6 ;1 到 7 ;1 到 10 ;2 到 3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ;15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 到 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 到 75 ;25 到 40 ;25 到 50 ;30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75〇
[0177] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為2到4或2到5個(gè)。
[0178] 在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)物數(shù)量為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)。
[0179] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例如，藥物制 齊U )中，其中所述制劑中至少40 %、50 %、60 %、70 %、80 %、90 %或95 %的顆粒具有本文所 提供的偶聯(lián)物數(shù)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米顆粒形成或被提供于納米顆粒制劑（例 如，藥物制劑）中，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為1-5或2-5個(gè)。
[0180] 在一個(gè)實(shí)施方案中，CDP-治療劑偶聯(lián)物是以納米顆?；蚣{米顆粒制劑（例如藥物 制劑）的形式施用，其中所述制劑中至少60%的顆粒具有的偶聯(lián)物數(shù)量為：1或2到25 ;1 或2到20 ;1或2到15 ;1或2到10 ;1到3 ;1到4 ;1到5 ;1到6 ;1到7 ;1到10 ;2到3 ;2 到 4 ;2 到 5 ;2 到 6 ;2 到 7 ;2 到 10 ;3 到 4 ;3 到 5 ;3 到 6 ;3 到 7 ;3 到 10 ;5 到 10 ;10 到 15 ; 15-20 ;20-25 ;1 到 40 ;1 到 30 ;1 到 20 ;1 到 15 ;10 到 40 ;10 到 30 ;10 到 20 ;10 到 15 ;20 至IJ 40 ;20 到 30 ;或 20 到 25 ;1-100 ;25 到 100 ;50 到 100 ;75-100 ;25 到 75 ;25 到 50 ;或 50 至IJ 75 ; 25 到 40 ; 25 到 50 ; 30 到 50 ;30 到 40 ;或 30 到 75。
[0181] 在一方面，本公開特征為CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的 CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
[0182] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-細(xì)胞毒性劑偶 聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如：
[0183] CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑I偶 聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-伊立替康偶聯(lián)物、顆粒 或組合物、⑶P-SN-38偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、⑶P-托泊替康偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、⑶P-片 螺素 D偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-勒托替康偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-依沙替康偶聯(lián)物、 顆粒或組合物、CDP-二氟替康偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、和CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)物、 顆粒和組合物，其包括喜樹堿、伊立替康、SN-38、片螺素 D、勒托替康、依沙替康、和二氟替康 的衍生物）；
[0184] CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如CDP-依托泊苷偶聯(lián)物、 顆粒或組合物、⑶P-替尼泊苷偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、⑶P-安吖啶偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物和 ⑶P-拓?fù)洚悩?gòu)酶π抑制劑偶聯(lián)物、顆粒和組合物，其包括依托泊苷、替尼泊苷和安吖啶的 衍生物）；
[0185] CDP-抗代謝劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如CDP-抗葉酸素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合 物（例如CDP-培美曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-5氟脫氧尿苷偶聯(lián)物、顆粒或組合物、 ⑶P-雷替曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物）或⑶P-嘧啶類似物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如 CDP-卡培他濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-阿糖胞苷偶聯(lián)物、顆粒或組合物、CDP-吉西他濱 偶聯(lián)物、顆粒或組合物、CDP-5FU偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物））；
[0186] ⑶P-烷化劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、⑶P-蒽環(huán)霉素偶聯(lián)物、顆粒或組合物；
[0187] ⑶P-抗腫瘤抗生素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如⑶P-HSP90抑制劑偶聯(lián)物、顆?；?組合物，例如CDP-格爾德霉素偶聯(lián)物、顆粒或組合物、CDP-坦螺旋霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合 物或CDP-阿螺旋霉素偶聯(lián)物、顆粒或組合物）；
[0188] ⑶P-鉬類藥劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如⑶P-順鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、 CDP-卡鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-奧利沙鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物）；
[0189] ⑶P-微管抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物；
[0190] CDP-激酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如CDP-血清素/蘇氨酸激酶抑制劑偶 聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-mTOR抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-雷帕霉素偶聯(lián) 物、顆粒或組合物）；
[0191] 或CDP-蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米、偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
[0192] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-免疫調(diào)節(jié)劑偶 聯(lián)物、顆粒或組合物；例如，
[0193] ⑶P-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián)物、顆粒或組合物；或
[0194] CDP-激酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物（例如CDP-血清素/蘇氨酸激酶抑制劑偶 聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-mTOR抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-雷帕霉素偶聯(lián) 物、顆?；蚪M合物）。
[0195] 在實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物是CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián) 物、顆?；蚪M合物，其中所述皮質(zhì)類固醇不是（或不為）甲潑尼龍。在實(shí)施方案中，所述 CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，其中所述 皮質(zhì)類固醇是B組皮質(zhì)類固醇、C組皮質(zhì)類固醇或D組皮質(zhì)類固醇。在實(shí)施方案中，所述 CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，其中所述皮 質(zhì)類固醇是氫化可的松、醋酸氫化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、潑尼松龍、甲潑尼 龍、或潑尼松。在實(shí)施方案中，所述CDP-治療劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物是CDP-皮質(zhì)類固醇 偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，其中所述皮質(zhì)類固醇是B組皮質(zhì)類固醇、C組皮質(zhì)類固醇、D組皮質(zhì) 類固醇、氫化可的松、醋酸氫化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、潑尼松龍、甲潑尼龍、 或潑尼松。在實(shí)施方案中，所述CDP-皮質(zhì)類固醇偶聯(lián)物，例如所述CDP-甲潑尼龍偶聯(lián)物包 括連接所述皮質(zhì)類固醇與CDP的連接體，其中所述連接體不是甘氨酸。在一個(gè)實(shí)施方案中， 所述連接體是下述中的一種或多種：丙氨酸、精氨酸、組氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、絲 氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨 酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。在一些實(shí)施方案中，所述連接體是本文所述的連接體。在一 些實(shí)施方案中，所述連接體不是氨基酸（例如，α氨基酸）。在一些實(shí)施方案中，所述連接 體是丙氨酸羥乙酸鹽或氨基己酸鈉。在一些實(shí)施方案中，CDP上所述皮質(zhì)類固醇的載量是 至少約13% (例如，至少約14%、15%、16%、17%、18%、19%、或20% )重量的偶聯(lián)物。在 一些實(shí)施方案中，⑶Ρ上所述皮質(zhì)類固醇的載量是少于約12% (例如，少于約11%、10%、 9%、8%、或7% )重量的偶聯(lián)物。
[0196] 還包括的是制備本文所述的⑶Ρ-治療劑偶聯(lián)物、顆粒和組合物的方法，例如 CDP-細(xì)胞毒性劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合 物，例如CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑I偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆粒 或組合物、CDP-伊立替康偶聯(lián)物、顆粒或組合物、⑶P-SN-38偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、⑶Ρ-托 泊替康偶聯(lián)物、顆粒或組合物、CDP-片螺素 D偶聯(lián)物、顆粒或組合物、CDP-勒托替康偶聯(lián)物、 顆?；蚪M合物、CDP-依沙替康偶聯(lián)物、顆粒或組合物、CDP-二氟替康偶聯(lián)物、顆?；蚪M合 物、和⑶Ρ-拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)物、顆粒和組合物，其包括喜樹堿、伊立替康、SN-38、片 螺素 D、勒托替康、依沙替康、和二氟替康的衍生物）、CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑偶聯(lián)物、顆 ?；蚪M合物（例如CDP-依托泊苷偶聯(lián)物、顆粒或組合物、CDP-替尼泊苷偶聯(lián)物、顆粒或組 合物、CDP-安吖啶偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物和CDP-拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑偶聯(lián)物、顆粒和組合 物，其包括依托泊苷、替尼泊苷和安吖啶的衍生物）、CDP-抗代謝劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物 (例如⑶P-抗葉酸素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如⑶P-培美曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、 CDP-5氟脫氧尿苷偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-雷替曲塞偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物）或CDP-嘧 啶類似物偶聯(lián)物、顆粒或組合物（例如⑶P-卡培他濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、⑶P-阿糖胞 苷偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-吉西他濱偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-5FU偶聯(lián)物、顆?；蚪M 合物））、⑶P-烷化劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物、⑶P-蒽環(huán)霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、⑶P-抗 腫瘤抗生素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如⑶P-HSP90抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如 ⑶P-格爾德霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、⑶P-坦螺旋霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或⑶P-阿 螺旋霉素偶聯(lián)物、顆粒或組合物）、CDP-鉬類藥劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如CDP-順鉬偶 聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-卡鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物、CDP-奧利沙鉬偶聯(lián)物、顆?；蚪M合 物）、CDP-微管抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物、CDP-激酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物（例如 CDP-血清素/蘇氨酸激酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-mTOR抑制劑偶聯(lián)物、顆粒 或組合物，例如CDP-雷帕霉素偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物）或CDP-蛋白酶體抑制劑偶聯(lián)物、顆 ?；蚪M合物。
[0197] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述⑶P-治療劑偶聯(lián)物具有下式：
[0198]
【權(quán)利要求】
1. 一種治療受治療者，例如人類受治療者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)病癥的方法，包括給 所述受治療者施用有效治療所述病癥的量的CDP-治療劑偶聯(lián)物。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述CNS病癥選自由以下組成的組：脊髓?。荒X??； CNS感染；腦炎（例如，病毒性腦炎、細(xì)菌性腦炎、寄生蟲腦炎）；腦膜炎（例如，脊髓膜炎、 細(xì)菌性腦膜炎、病毒性腦膜炎、真菌性腦膜炎）；神經(jīng)退化性疾病（例如，亨廷頓氏??；阿爾 茨海默氏?。慌两鹕喜。欢喟l(fā)性硬化癥；肌萎縮性側(cè)索硬化；創(chuàng)傷性腦損傷）；精神健康 疾?。ɡ?，精神分裂癥、抑郁癥、癡呆）；疼痛和藥物成癮病癥；腦腫瘤（例如，軸內(nèi)腫瘤、 軸外腫瘤）；成人腦腫瘤（例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤）；小兒腦腫瘤（例如成神經(jīng)管 細(xì)胞瘤）；認(rèn)知障礙；遺傳病癥（例如，亨廷頓氏病、1型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、2型多發(fā)性神 經(jīng)纖維瘤、臺(tái)-薩二氏病、結(jié)節(jié)性硬化癥）；頭痛（例如，緊張型頭痛；偏頭痛、叢集性頭痛、 腦膜炎頭痛、腦動(dòng)脈瘤和蛛網(wǎng)膜下腔出血頭痛、腦腫瘤頭痛）；中風(fēng)（例如，腦缺血或腦梗 塞、短暫性腦缺血發(fā)作、出血（例如，動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血、高血壓性出血、其它突發(fā)性 出血）；癲癇癥；脊髓疾?。ɡ?，脊髓退化性疾?。ɡ?，椎間盤疾病、脊椎狹窄及脊髓不 穩(wěn)）、創(chuàng)傷性脊柱疾病、脊髓創(chuàng)傷及脊髓腫瘤）；腦積水（例如，交通性或非阻塞性腦積水、 非交通性或阻塞性腦積水、成人腦積水、小兒腦積水、正常壓力性腦積水、導(dǎo)水管狹窄、腫瘤 相關(guān)性腦積水、假性腦腫瘤）；CNS血管炎（例如，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、良性中樞神 經(jīng)系統(tǒng)血管??；阿諾爾德基亞里畸形；神經(jīng)性AIDS ;視網(wǎng)膜病癥（例如，年齡相關(guān)性黃斑退 化、濕性年齡相關(guān)性黃斑退化、近視性黃斑退化、色素性視網(wǎng)膜炎、增殖性視網(wǎng)膜病變）；內(nèi) 耳病癥；熱帶痙攣性癱瘓；蛛網(wǎng)膜囊腫；閉鎖綜合癥；圖雷特氏綜合癥；粘連性蛛網(wǎng)膜炎； 意識狀態(tài)改變；自主神經(jīng)病變；良性原發(fā)性震顫；腦異常；馬尾綜合癥伴神經(jīng)源性膀胱；腦 水腫；腦痙攣；腦血管病癥；及格林-巴利綜合癥。
3. -種治療受治療者，例如人類受治療者的神經(jīng)功能缺損的方法，所述方法包括給所 述受治療者施用有效治療所述神經(jīng)功能缺損的量的CDP-治療劑。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述神經(jīng)功能缺損選自由以下組成的組：腦創(chuàng)傷；中 風(fēng)；肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS);多發(fā)性硬化癥；亨廷頓氏??；帕金森氏??；及阿爾茨海默氏 病。
5. -種治療受治療者，例如人類受治療者的代謝障礙的方法，包括給所述受治療者施 用有效治療所述病癥的量的CDP-治療劑偶聯(lián)物。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述代謝障礙選自由以下組成的組：肥胖癥；糖尿 ??；及肥胖癥相關(guān)性病癥。
7. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述代謝障礙是糖尿病，例如II型糖尿病。
8. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述肥胖癥相關(guān)性病癥選自由以下組成的組：心 血管疾病，例如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心力衰竭及血脂異常；中風(fēng)；膽囊疾??；骨關(guān) 節(jié)炎；睡眠呼吸暫停；生殖障礙，例如多囊卵巢綜合癥；癌癥，例如乳癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、 子宮內(nèi)膜癌、腎癌及食道癌；靜脈曲張；黑色棘皮?。粷裾?；運(yùn)動(dòng)不耐癥；胰島素抵抗；高血 壓；商膽固醇血癥；膽結(jié)石；骨關(guān)節(jié)炎；矯形外科損傷；膜島素抵抗，例如2型糖尿病和X綜 合癥；代謝綜合癥；及血栓栓塞性疾病。
9. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述肥胖癥相關(guān)性病癥選自由以下組成的組：抑郁 癥；焦慮癥；驚恐發(fā)作；偏頭痛；經(jīng)前綜合癥（PMS);慢性疼痛狀態(tài)；纖維肌痛；失眠；易沖 動(dòng)；強(qiáng)迫癥；腸易激綜合癥（IBS);及肌陣攣。
10. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述CDP-治療劑偶聯(lián)物是與一種或多種其它藥劑 組合施用。
11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述藥劑選自由以下組成的組：α-葡糖 苷酶抑制劑，如米格列醇（Glysei?)、阿卡波糖（Precose?);淀粉樣肽類似物，如 普蘭林肽（Symlin? );二肽基肽酶4抑制劑，如西格列汀（Januvia? )、沙格列汀 (Onglyza? )、甲苯磺丁脲（〇rinase? )、利拉利汀（Tradjenta?);胰島素，如谷賴胰 島素（Apidra?、Apidra Solostar? )、甘精胰島素（Lantus?、Lantus Solostar? )、賴 脯胰島素 （Huma丨Og?、Humalog KwikPen? )、鋅胰島素 （Humulin L?、Humulin U⑩ 、Iletin -Lente?、Lente Iletin II?、Novolin L?-)、地特胰島素 （Levemir? )、門冬 胰島素 （N〇VO丨Og? )、低精蛋白胰島素 （Humulin N?、Humulin N Pen?、 Νονο? in Νφ 、Relion Novolin N? )、膜島素（Exilbera?、Humulin R?、Novolin R?、ReliOn/ Novolin R?、Vel〇sulin BR?);腸促胰島素模擬物，如依克那肽（Bydureon?、Byetta? )、利拉魯肽（Victoza?）；美格列奈，如瑞格列奈（Prandin? )、那格列奈（StarlixC? );磺酰脲類，如格列美脲（Amaryl?)、格列本脲（DiaBeta?、Glycron?、Glynase?、 Glynase PresTab?、Miercmase? )、氯磺丙脲（Diabinese?+)、醋酸己脲（Dymelor? )、格列吡嗪（GlipiZlDEXL?、Glucotrol?、Gluc〇tr〇l XL?)、甲苯磺丁脲（ToKFab?、 Tolinase?);非磺酰脲類，如二甲雙胍（F〇rtame_、Glueophage?、Gluc〇phage XR?、 Glumetza?、Ri〇met?);噻唑燒二酮類，如吡格列酮（Actos?)、羅格列酮rAvandia?- )、曲格列酮（RezuHn#);礦物質(zhì)和電解質(zhì)類，如吡啶甲酸鉻（i〇GTF?、CRM? );及 抗糖尿病組合，如二甲雙胍/批格列酮（ActoPlus Met?、ActoPlus Met XRXEO、二甲雙 胍 / 羅格列酮（-Avandamet?、Avandaryl? )、二甲雙胍 / 沙格列汀（Kombiglyze XR_ )、格列美脲/卩比格列酮（Duetact? )、格列本脲/二甲雙胍（Glucovance?)、二甲雙 胍/西格列?。↗anumet? )、辛伐他汀/西格列?。↗uvisync?)、格列吡嗪/二甲雙胍 (Metag.Hp?),及二甲雙胍 / 瑞格列奈（pran<HMet?)。
12. -種治療受治療者，例如人類受治療者的心血管疾病的方法，包括給所述受治療者 施用有效治療所述疾病的量的cdp-治療劑偶聯(lián)物。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述心血管疾病選自由以下組成的群組：心絞痛； 心律失常（心房或心室或兩者）或長期心力衰竭；動(dòng)脈硬化；動(dòng)脈粥樣化；動(dòng)脈粥樣硬化； 心臟肥大，包括心房和心室肥大；心動(dòng)脈瘤或血管動(dòng)脈瘤；心肌細(xì)胞功能失常；頸動(dòng)脈阻 塞性疾??；充血性心力衰竭；PTCA(經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)）后內(nèi)皮細(xì)胞損傷；高血壓， 包括原發(fā)性高血壓、肺高血壓及繼發(fā)性高血壓（腎血管性高血壓、慢性腎小球腎炎）；心肌 梗塞；心肌缺血；肢體、器官或組織的周圍阻塞性動(dòng)脈病變；周圍動(dòng)脈阻塞性疾?。≒A0D); 腦、心臟或其它器官或組織的缺血后再灌注損傷；再狹窄；中風(fēng)；血栓癥；短暫性缺血發(fā)作 (TIA);血管阻塞；血管炎；及血管收縮。
14. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述心血管疾病是選自由以下組成的組的心臟炎 性疾?。盒募〔?；缺血性心臟病；高膽固醇血癥；及動(dòng)脈粥樣硬化。
15. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述心血管疾病是再狹窄，例如冠狀動(dòng)脈介入術(shù) 后再狹窄。
16. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述CDP-治療劑偶聯(lián)物是與一種或多種其它藥劑 組合施用。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述其它藥劑是心血管藥劑。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述心血管藥劑選自由以下組成的組：抗心律失 常劑；抗高血壓劑；鈣通道阻斷劑；心臟停搏液；強(qiáng)心劑；纖維蛋白溶解劑；硬化溶液；血管 收縮劑；血管舒張劑；一氧化氮供體；鉀通道阻斷劑；鈉通道阻斷劑；他汀類；及利尿鈉劑。
19. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述其它藥劑選自由以下組成的組：抗血小板劑； 血栓溶解劑；抗心絞痛劑；利尿劑；抗血管生成劑；及血管阻斷劑。
20. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述血管舒張劑選自由以下組成的組：芐環(huán)烷；桂 利嗪；胞磷膽堿；環(huán)扁桃酯；環(huán)煙酯；象牙胺；菲噁嗪基；氟桂利嗪；異丁司特；艾芬地爾；洛 美利嗪；納菲洛爾；尼卡馬特；諾舍格林；尼莫地平；罌粟堿；噴替茶堿；諾非度林；長春胺； 長春西??；維查澤；己酮可可堿；前列環(huán)素衍生物（如前列地爾E1和前列地爾12);內(nèi)皮素 受體阻斷藥（如波生坦）；地爾硫卓；尼可地爾；及硝酸甘油。
21. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述抗心絞痛劑選自由以下組成的組：硝酸酯藥 物類（如亞硝酸戊酯、硝酸甘油及異山梨醇）；β-腎上腺素受體阻斷藥類（如普萘洛爾、 吲哚洛爾、茚諾洛爾、卡替洛爾、布尼洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、美托洛爾、噻嗎洛爾、尼普 地洛、噴布洛爾、納多洛爾、替利洛爾、卡維地洛、比索洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、波吲洛爾、 貝凡洛爾、拉貝洛爾、阿普洛爾、胺磺洛爾、阿羅洛爾、苯呋洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋 洛爾、布拉洛爾、布特立定、丁非洛爾、卡拉洛爾、塞他洛爾、氯拉洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、 左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、莫普洛爾、萘肟洛爾、奈維洛爾、氧烯洛爾、普拉洛爾、丙 萘洛爾、索他洛爾、蘇菲洛爾、他林洛爾、特塔洛爾、托利洛爾、安德本洛爾）；鈣通道阻斷藥 (如阿雷地平、依福地平、尼卡地平、巴米地平、貝尼地平、馬尼地平、西尼地平、尼索地平、尼 群地平、硝苯地平、尼伐地平、非洛地平、胺氯地平、地爾硫卓、芐普地爾、克侖硫卓、芬地林、 蓋洛帕米、米貝拉地爾、普尼拉明、司莫地爾、特羅地林、維拉帕米、西尼地平、依高地平、伊 拉地平、拉西地平、樂卡地平、尼莫地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、芐環(huán)烷、依 他苯酮及哌克昔林）；曲美他嗪；雙嘧達(dá)莫；依他苯酮；地拉卓；曲匹地爾；尼可地爾；依諾 派靈；及阿司匹林。
22. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述利尿劑選自由以下組成的組：噻嗪類利尿劑 (如氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、芐氫氯噻嗪及戊氟噻嗪）；髓袢利尿劑（如呋塞米、依他 尼酸、布美他尼、吡咯他尼、阿佐寒米及托拉塞米）；保鉀利尿劑（螺內(nèi)酯、胺苯蝶啶如烯睪 丙酸鉀）；滲透性利尿劑（如異山梨醇、D-甘露醇及甘油）；非噻嗪類利尿劑（如美替克侖、 曲帕胺、氯噻酮及美夫西特）；及乙酰唑胺。
【文檔編號】C08B37/16GK104203985SQ201380017511
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年1月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月31日
【發(fā)明者】S·伊萊亞索夫 申請人:天藍(lán)制藥公司