一種左旋沙丁胺醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種合成左旋沙丁胺醇的新途徑。在本發(fā)明的制備方法中，在左旋沙丁胺醇的不對(duì)稱合成中，使用手性兩親性嵌段共聚物作為手性催化劑。本發(fā)明的方法包括，由水楊醛和無(wú)水三氯化鋁、氯乙酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)得(氯乙?；?水楊醛；再由(氯乙?；?水楊醛在異丙醇中與叔丁胺反應(yīng)得化合物(4)[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙?；鵠水楊醛鹽酸鹽；然后將[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水楊醛鹽酸鹽溶于氫氧化鉀（或氫氧化鈉）和異丙醇的混合溶液中，用手性催化劑制得左旋沙丁胺醇。本發(fā)明的合成方法，制備過(guò)程簡(jiǎn)單、易于控制且目標(biāo)產(chǎn)物收率及ee值較高，符合綠色化學(xué)要求。
【專利說(shuō)明】—種左旋沙丁胺醇的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥用化合物光學(xué)異構(gòu)體的制備領(lǐng)域，具體涉及具有治療哮喘的化合物左旋沙丁胺醇的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]支氣管哮喘是嚴(yán)重危害人民健康的常見(jiàn)疾病。近年來(lái)隨著對(duì)支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深化，哮喘病的藥物治療與研究有了重要的進(jìn)展。β2受體激動(dòng)藥，根據(jù)其起效快慢與作用維持時(shí)間的長(zhǎng)短，分為4類:①緩慢起效、作用維持時(shí)間短，如沙丁胺醇片和特布他林片；②迅速起效、作用維持時(shí)間短，如沙丁胺醇?xì)忪F劑和特布他林氣霧劑緩慢起效、作用維持時(shí)間長(zhǎng)，如沙美特羅(salmeteiOl)吸入劑；④迅速起效、作用維持時(shí)間長(zhǎng)，如福莫特羅(form oterol)吸入劑。
[0003]隨著人們對(duì)手性藥物認(rèn)識(shí)的加深、手性科學(xué)技術(shù)發(fā)展日臻成熟，手性藥物開(kāi)發(fā)已成為國(guó)際熱點(diǎn)。近年來(lái)正在開(kāi)發(fā)的藥物中有一半以上為單一對(duì)映體，正在I1、111期臨床試驗(yàn)的化合物中80%是單一對(duì)映體產(chǎn)品。巴斯夫、陶氏化學(xué)等許多國(guó)際知名大公司都成立了手性中間體開(kāi)發(fā)機(jī)構(gòu)，專門(mén)從事手性醫(yī)藥中間體與其他手性化學(xué)品的開(kāi)發(fā)工作。1999年3月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Sepracor公司的新藥左 旋沙丁胺醇鹽酸鹽替代沙丁胺醇用于治療哮喘，達(dá)到安全有效的目的。
[0004]新手性藥物左旋沙丁胺醇(Albuterol)是一種腎上腺素類β受體激動(dòng)劑，可與人呼吸道平滑肌上的β受體結(jié)合，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度，cAMP進(jìn)一步激活蛋白激酶A，使肌球蛋白磷酸化，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，使支氣管平滑肌舒張。cAMP濃度增加，還可抑制肥大細(xì)胞炎性介質(zhì)的釋放。沙丁胺醇為消旋體，其中只有左旋體產(chǎn)生舒張支氣管平滑肌的作用，右旋體無(wú)此作用，但可與β受體結(jié)合產(chǎn)生頭痛、頭暈、心悸、手指顫抖等副作用。左旋沙丁胺醇是從沙丁胺醇消旋體中去除了不必要的(S)異構(gòu)體后，獲得的對(duì)治療哮喘有特異作用的(R)異構(gòu)體，其藥效是右旋沙丁胺醇的80倍，在體內(nèi)吸收率要比右旋沙丁胺醇高，故副作用減少，療效也進(jìn)一步提高。左旋沙丁胺醇只需消旋體1/4的劑量便可產(chǎn)生相同的療效，1/2劑量時(shí),其作用優(yōu)于消旋體。在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructivepulmonary di sease, C0PD)中，左旋沙丁胺醇的促炎癥反應(yīng)作用比沙丁胺醇弱。
[0005]現(xiàn)有技術(shù)中制備左旋沙丁胺醇主要是用手性酸與外消旋的沙丁胺醇或者其前體形成非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，將鹽用醇重結(jié)晶多次后，R或S型的沙丁胺醇(或前體)用堿從鹽中釋放出來(lái)。另一種合成路徑是采用不對(duì)稱合成反應(yīng)，從手性前體合成手性化合物。
[0006]然而這些已知的合成方法中存在的問(wèn)題是，合成效率比較低，尤其是化學(xué)拆分法，實(shí)際的合成效率低于百分之五十；此外，這些合成方法中，使用的原料，例如手性酸或手性催化劑，均價(jià)格昂貴，不便于大規(guī)模生產(chǎn)。
[0007]所以，需要開(kāi)發(fā)針對(duì)左旋沙丁胺醇的新的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]本發(fā)明提供手性兩親共聚物作為催化劑應(yīng)用于手性藥物左旋沙丁胺醇的不對(duì)稱合成，從而提供了一條合成左旋沙丁胺醇的新途徑。
[0009]本發(fā)明提供了一種操作簡(jiǎn)單、易于控制且產(chǎn)率、Ee值較高的左旋沙丁胺醇不對(duì)稱化學(xué)合成方法。
[0010]本發(fā)明合成的具有治療哮喘作用的化合物左旋沙丁胺醇結(jié)構(gòu)式為:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種左旋沙丁胺醇的制備方法，其特征在于，在左旋沙丁胺醇的不對(duì)稱合成中，使用手性兩親性嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ作為催化劑。
2.如權(quán)利要求1所述的左旋沙丁胺醇的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: (a)由水楊醛和無(wú)水三氯化鋁、氯乙酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)得(氯乙?；?水楊醛； (b)由(氯乙?；?水楊醛在異丙醇中與叔丁胺反應(yīng)得[[(1，1_二甲基乙基)氨基]乙酰基]水楊醛鹽酸鹽； (c)將[[(1，1_二甲基乙基)氨基]乙酰基]水楊醛鹽酸鹽溶于無(wú)機(jī)堿性化合物和異丙醇的混合溶液中，用催化劑MPEO-b-PGTQ催化制得左旋沙丁胺醇。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，其中步驟(a)包括:在反應(yīng)容器中加入無(wú)水三氯化鋁，攪拌下滴加二氯甲烷，滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，將水楊醛的二氯甲烷溶液滴入反應(yīng)物中，回流反應(yīng)，攪拌下將反應(yīng)液慢慢倒入碎冰、水和二氯甲烷的混合溶劑中，調(diào)節(jié)pH值為2，得暗紅色固體(氯乙?；?水楊醛。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，其中步驟(b)包括:在反應(yīng)容器中將(氯乙?；?水楊醛懸浮在異丙醇中，水浴條件下滴加叔丁胺，慢慢滴加濃鹽酸與異丙醇的混合液，于室溫下攪拌反應(yīng)，得淡黃色固體[[(I，1- 二甲基乙基)氨基]乙酰基]水楊醛鹽酸鹽。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，其中步驟(c)包括:在反應(yīng)容器中將化合物[[(1，1_ 二甲基乙基)氨基]乙?；鵠水楊醛鹽酸鹽溶于異丙醇中，冷卻，滴加氫氧化鉀或氫氧化鈉的異丙醇溶液，然后加入手性催化劑MPEO-b-PGTQ，攪拌反應(yīng)，用lmol/L鹽酸將反應(yīng)液調(diào)至pH=4，得到左旋沙丁胺醇。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(a)為:在反應(yīng)容器中加入無(wú)水三氯化鋁，攪拌下滴加二氯甲烷，升溫至30°C至50°C，滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，攪拌30分鐘至90分鐘，將水楊醛的二氯甲烷溶液于40°C至45°C滴入反應(yīng)物中，回流反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下將反應(yīng)液慢慢倒入碎冰、水和二氯甲烷的混合溶劑中，調(diào)節(jié)PH值為2，分出有機(jī)層，得暗紅色固體(氯乙?；?水楊醛； 步驟(b)為:在反應(yīng)容器中將(氯乙?；?水楊醛懸浮在異丙醇中，水浴條件下滴加叔丁胺，反應(yīng)液于35°C至45°C攪拌反應(yīng)I至3小時(shí)，慢慢滴加濃鹽酸與異丙醇的混合液，于室溫下攪拌反應(yīng)，得淡黃色固體[[(1，1_ 二甲基乙基)氨基]乙酰基]水楊醛鹽酸鹽； 步驟(c)為:在反應(yīng)容器中將化合物[[(1，1_ 二甲基乙基)氨基]乙?；鵠水楊醛鹽酸鹽溶于異丙醇中，冷卻至0°C，滴加氫氧化鉀或氫氧化鈉的異丙醇溶液，然后加入手性催化劑MPEO-b-PGTQ，(TC攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用lmol/L鹽酸將反應(yīng)液調(diào)至pH=4，通過(guò)快速柱色譜分離，得到左旋沙丁胺醇。
【文檔編號(hào)】C08G65/00GK103553941SQ201310526287
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月30日
【發(fā)明者】劉冰, 周勇, 姜玉欽, 姚文慧, 苗長(zhǎng)慶 申請(qǐng)人:新鄉(xiāng)學(xué)院