專利名稱：經(jīng)可調(diào)交聯(lián)的透明質(zhì)酸組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的生物相容性多糖凝膠組合物，它們的制備和使用方法，以及用于制備它們的新的交聯(lián)劑。更具體而言，本發(fā)明涉及用一種新的多功能交聯(lián)劑交聯(lián)的透明質(zhì) 酸凝膠的新組合物，并涉及制備這種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的方法。
b.
背景技術(shù)：
透明質(zhì)酸是ー種廣泛分布在整個人體的結(jié)締、上皮和神經(jīng)組織中的非硫酸化的糖胺聚糖。透明質(zhì)酸還是皮膚的ー種主要成分，其在皮膚中參與組織修復(fù)。隨著皮膚的老化和反復(fù)暴露在太陽的紫外線下，皮膚細(xì)胞減少透明質(zhì)酸產(chǎn)生并加快透明質(zhì)酸的降解。同樣，老化的皮膚丟失膠原——保持皮膚年輕和具有弾性所必需的另ー種天然物質(zhì)。隨著時間的推移，透明質(zhì)酸和膠原的丟失使皮膚出現(xiàn)細(xì)紋、皺紋和褶皺。在過去的幾年中，透明質(zhì)酸組合物已被用于化妝品以填充皺紋、細(xì)紋、褶皺、傷疤，并用于提升皮膚組織例如使嘴唇飽滿。因?yàn)橥该髻|(zhì)酸對人體是天然的，因此它是一種耐受性通常良好并且風(fēng)險非常低的皮膚填充產(chǎn)品(skin augmentation product)。最初，透明質(zhì)酸組合物含有懸浮在凝膠中的透明質(zhì)酸顆?；蛭⑶蝮w。這些組合物現(xiàn)仍處于商業(yè)應(yīng)用，其往往在注射后的幾個月之內(nèi)降解并因此需要非常頻繁的注射以維持它們的皮膚填充作用。尤其是，透明質(zhì)酸在其天然狀態(tài)下是高度可溶的，并通過酶促自由基代謝而快速周轉(zhuǎn)。最近，交聯(lián)透明質(zhì)酸的組合物已被用于皮膚填充。這些透明質(zhì)酸組合物通常用雙官能交聯(lián)劑如丁ニ醇ニ縮水甘油醚(BDDE)交聯(lián)，所述交聯(lián)劑通常以雙醚鍵與HA分子連接以形成ー種較不易溶于水的聚合水凝膠網(wǎng)絡(luò)，與非交聯(lián)的透明質(zhì)酸組合物相比，所述聚合水凝膠網(wǎng)絡(luò)更不易降解并因此僅需較低頻率的再注射。一些如此交聯(lián)的組合物包含懸浮在凝膠中的非常大的透明質(zhì)酸顆粒，每個大約50-lOOOy m。其他的是稠度非常均一的透明質(zhì)酸凝膠基質(zhì)。盡管這些已知的交聯(lián)透明質(zhì)酸組合物存在的時間比非交聯(lián)透明質(zhì)酸組合物要長，然而它們的存在時間通常為12個月或更短，因此仍然需要非常頻繁的再注射。因此，希望開發(fā)ー種生物相容的、可用作皮膚填充物的、但在注射后具有更長可使用壽命的透明質(zhì)酸組合物。具體而言，希望開發(fā)這樣ー種生物相容的且可注射的透明質(zhì)酸組合物，其比現(xiàn)有可獲得組合物具有更高的機(jī)械強(qiáng)度、更強(qiáng)的酶促降解抗性和更高的保水性。發(fā)明概要本發(fā)明涉及交聯(lián)透明質(zhì)酸組合物、它們的制備方法和它們的使用方法。更具體而言，本發(fā)明涉及ー種制備交聯(lián)透明質(zhì)酸的方法，所述方法包括使透明質(zhì)酸與ー種聚こニ醇(PEG)基交聯(lián)試劑相接觸。所述聚こニ醇(PEG)基交聯(lián)試劑(或交聯(lián)劑)可為雙官能的，即其PEG骨架帶有兩個與透明質(zhì)酸鏈連接的反應(yīng)基團(tuán)。或者，所述聚こニ醇(PEG)基交聯(lián)試劑(或交聯(lián)劑)可為“多官能”的，即其PEG骨架帶有兩個以上與透明質(zhì)酸鏈連接的反應(yīng)基團(tuán)。所述方法還可包括將所述透明質(zhì)酸與一種非聚こニ醇基交聯(lián)劑相接觸，此種交聯(lián)劑包括但不限于BDDE或ニこ烯基砜(DVS)。根據(jù)本發(fā)明制備交聯(lián)透明質(zhì)酸的某些方法，所述聚こニ醇基交聯(lián)劑可為四官能的，并且可使所述透明質(zhì)酸與該四官能交聯(lián)劑以及ー種雙官能交聯(lián)劑如BDDE相接觸。本發(fā)明還涉及ー種制備交聯(lián)透明質(zhì)酸的方法，所述方法包括使透明質(zhì)酸與ー種多官能交聯(lián)劑相接觸。所述多官能交聯(lián)劑可為三、四、五、六官能等(帶有兩個以上的反應(yīng)官能基團(tuán))。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述方法包括使透明質(zhì)酸與ー種四官能交聯(lián)劑接觸,例如ー種在本文中被進(jìn)ー步描述的四臂星形(4-Arm Star)PEG環(huán)氧化物。所述方法還 可包括使透明質(zhì)酸也與ー種雙官能交聯(lián)劑相接觸。透明質(zhì)酸可與多種雙官能和多官能交聯(lián)劑接觸，并且這種接觸可以任意順序相繼發(fā)生，或者透明質(zhì)酸可在一個步驟中與多種交聯(lián)劑反應(yīng)。本發(fā)明的方法還可包括用聚こニ醇基懸膜(pendant)包覆透明質(zhì)酸組合物。所述聚こニ醇基包覆可用于交聯(lián)或非交聯(lián)的透明質(zhì)酸。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，還將根據(jù)本發(fā)明制備的交聯(lián)透明質(zhì)酸組合物用聚こニ醇基懸膜包覆起來。本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明方法制備的用于軟組織填充——特別是用于皮膚填充物——的組合物。更具體而言，本發(fā)明包括包含用至少ー種類型的聚こニ醇交聯(lián)劑交聯(lián)的透明質(zhì)酸的用于軟組織填充——特別是用于皮膚填充物——的組合物。所述聚こニ醇基交聯(lián)劑可為雙官能的、多官能的或它們的組合。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的透明質(zhì)酸組合物用一種四臂星形PEG環(huán)氧化物交聯(lián)。本發(fā)明的組合物也可包括用一種類型以上的PEG交聯(lián)劑制備的交聯(lián)透明質(zhì)酸組合物。例如，可用ー種官能基團(tuán)數(shù)量可變和/或聚合物鏈或臂上的聚こニ醇長度可變的聚こニ醇基交聯(lián)劑的結(jié)合物制備本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的組合物還可包含ー種聚こニ醇基涂層。本發(fā)明還涉及包含用至少ー種多官能交聯(lián)劑交聯(lián)的透明質(zhì)酸的皮膚填充物組合物。所述多官能交聯(lián)劑可為ー種多官能聚こニ醇基交聯(lián)劑，例如ー種四官能聚こニ醇基交聯(lián)劑，包括但不限于四臂星形PEG環(huán)氧化物。本發(fā)明的皮膚填充物也可包括用ー種多官能交聯(lián)劑(如ー種四官能聚こニ醇)以及ー種雙官能交聯(lián)劑(如BDDE、DVS或ー種雙官能聚こニ醇)交聯(lián)的透明質(zhì)酸。在另ー個方面，本發(fā)明涉及修復(fù)或填充患者軟組織的方法，其包括以下步驟選擇要修復(fù)或填充的軟組織并將如本文所述的ー種包含本發(fā)明的交聯(lián)透明質(zhì)酸的組合物注射到所選擇的軟組織中。通過閱讀下面的描述和權(quán)利要求書以及通過觀察附圖，可清楚地理解本發(fā)明的前述和其他方面、特性、細(xì)節(jié)、效用和優(yōu)點(diǎn)。


圖I示出了兩條透明質(zhì)酸鏈與ー種雙官能交聯(lián)劑的交聯(lián)。圖2示出了四條透明質(zhì)酸鏈與ー種多官能交聯(lián)劑的交聯(lián)。圖3示出了本發(fā)明的四官能聚こニ醇基交聯(lián)劑及其前體這兩種物質(zhì)的化學(xué)分子式。圖4示出了ー種用BDDE交聯(lián)的透明質(zhì)酸組合物樣品與一種本發(fā)明的用BDDE及四臂星形PEG環(huán)氧化物交聯(lián)劑交聯(lián)的透明質(zhì)酸組合物之間的機(jī)械強(qiáng)度差異的圖表。
具體實(shí)施方式

本發(fā)明總的來說涉及使用ー種多官能交聯(lián)劑交聯(lián)的透明質(zhì)酸組合物，使用這種組合物的方法，并涉及用于制備這種透明質(zhì)酸組合物的新的交聯(lián)劑。這種交聯(lián)透明質(zhì)酸組合物可用于軟組織填充，尤其用作皮膚填充劑。本發(fā)明的ー個方面涉及用于透明質(zhì)酸交聯(lián)的新的催化劑。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的交聯(lián)劑是聚こニ醇(PEG)基交聯(lián)劑。PEG是ー種親水且惰性的生物相容性聚合物。由于其自身是ー種聚合物，因此其大小(長度)可被改變。因此，所述PEG基交聯(lián)劑的大小可根據(jù)期望所述交聯(lián)透明質(zhì)酸所具有的性質(zhì)進(jìn)行調(diào)整。如圖I所示，在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，PEG基交聯(lián)劑200是雙官能的，所述聚合物鏈的兩個末端都是反應(yīng)活性的(通常具有環(huán)氧化物末端)并因此能夠與透明質(zhì)酸100的鏈結(jié)合。在本發(fā)明的另ー個實(shí)施方案中，所述PEG基交聯(lián)劑包括多種鏈長的PEG。所述PEG基交聯(lián)劑可根據(jù)任何為本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的PEG合成方法制備。本發(fā)明的PEG基交聯(lián)劑可単獨(dú)使用，或者與任何適于制備交聯(lián)透明質(zhì)酸的另ー種交聯(lián)劑結(jié)合使用。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的PEG基交聯(lián)劑和BDDE的組合用于制備交聯(lián)透明質(zhì)酸組合物。在另ー個實(shí)施方案中，本發(fā)明的交聯(lián)劑是ー種多官能交聯(lián)劑。本文中使用的多官能是指在所述交聯(lián)劑上具有兩個以上反應(yīng)活性位點(diǎn)。如圖2所示，與雙官能交聯(lián)劑相比，多官能交聯(lián)劑300能夠?qū)⑼该髻|(zhì)酸100的更多條鏈相互連接起來。因此，所述多官能交聯(lián)劑生成具有更高機(jī)械強(qiáng)度(G')的透明質(zhì)酸組合物。本發(fā)明的多官能交聯(lián)劑還能改善所生成透明質(zhì)酸組合物的降解。此外，本發(fā)明的多官能交聯(lián)劑增加每個交聯(lián)分子與至少一條透明質(zhì)酸鏈反應(yīng)的可能性，從而有利于純化以及從最終的透明質(zhì)酸組合物中去除未反應(yīng)的交聯(lián)齊U。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述多官能交聯(lián)劑是三官能的(含有3個活性位點(diǎn))。在另ー個實(shí)施方案中，所述多官能交聯(lián)劑是四官能的。在另ー個實(shí)施方案中，所述多官能交聯(lián)劑是五官能的。在另ー個實(shí)施方案中，所述多官能交聯(lián)劑是六官能或更多官能的。實(shí)際上，本發(fā)明交聯(lián)劑上官能位點(diǎn)的數(shù)目只受到透明質(zhì)酸鏈與交聯(lián)劑上所產(chǎn)生反應(yīng)活性位點(diǎn)(例如由于幾何和空間阻礙)的結(jié)合能力的限制。在本發(fā)明的另ー個實(shí)施方案中，ー種交聯(lián)劑組合物包括至少兩種不同官能度的多官能交聯(lián)劑(例如四官能交聯(lián)劑與六官能交聯(lián)劑的結(jié)合物)。在另ー個實(shí)施方案中，ー種多官能交聯(lián)劑以可變比例與ー種雙官能交聯(lián)劑組合以形成具有可變機(jī)械強(qiáng)度的透明質(zhì)酸組合物。表I示出了幾種樣品的雙官能與多官能交聯(lián)劑的比例和所生成的透明質(zhì)酸凝膠的機(jī)械強(qiáng)度。在另ー個方面，本發(fā)明的多官能交聯(lián)劑可為ー種多官能PEG基交聯(lián)劑。本發(fā)明的ー種四官能PEG基交聯(lián)劑示于圖3。如圖3所示，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種四官能PEG交聯(lián)劑前體。還如圖3所示，所述四官能PEG交聯(lián)劑前體還可與一種環(huán)氧化物反應(yīng)以形成一種新的四臂星形PEG環(huán)氧化物交聯(lián)劑。圖3所示的環(huán)氧化物四官能PEG交聯(lián)劑可通過使ー種堿性多元醇分子(如季戊四醇)連接環(huán)氧基并與具有所需長度和支化的羥基-PEG鏈反應(yīng)而制備。環(huán)氧基可通過將所述羥基基團(tuán)去質(zhì)子化并與氯甲基代氧丙環(huán)反應(yīng)而連接所述堿性多元醇分子。然后所述環(huán)氧環(huán)在堿性條件下可與PEG鏈的羥基反應(yīng)。在交聯(lián)劑制備的最后一歩中，環(huán)氧基可連接至PEG的各個末端，從而能使交聯(lián)劑與多糖分子反應(yīng)。與上面所述雙官能PEG基交聯(lián)劑一祥，四官能PEG基交聯(lián)劑(包括四臂星形PEG環(huán)氧化物)的大小可調(diào)節(jié)。如圖3所示，所述交聯(lián)劑的臂可具有多種聚合長度，從而影響它們的機(jī)械特性。此外，通過將本發(fā)明的四官能PEG基交聯(lián)劑與ー種雙官能交聯(lián)劑——例如 本發(fā)明的雙官能PEG交聯(lián)劑、BDDE、DVS和/或1，2，7，8- ニ環(huán)氧辛燒——以可變比例混合，最終的透明質(zhì)酸組合物的機(jī)械強(qiáng)度和硬度可按需調(diào)節(jié)。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明交聯(lián)劑制備的交聯(lián)透明質(zhì)酸組合物。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的透明質(zhì)酸組合物包含ー種PEG基交聯(lián)劑。在另ー個實(shí)施方案中，本發(fā)明的透明質(zhì)酸組合物包含ー種多官能PEG基交聯(lián)劑。在另ー個實(shí)施方案中，所述透明質(zhì)酸組合物包含ー種四官能PEG基交聯(lián)劑。在另ー個實(shí)施方案中，所述透明質(zhì)酸組合物包含一種四臂星形PEG環(huán)氧化物交聯(lián)劑。在其他實(shí)施方案中，所述透明質(zhì)酸組合物包含多官能交聯(lián)劑以及雙官能交聯(lián)劑。本發(fā)明的透明質(zhì)酸組合物可為相當(dāng)均勻的凝膠或它們可被研磨成可進(jìn)ー步懸浮在凝膠中的顆粒。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述透明質(zhì)酸組合物包含用一種多官能交聯(lián)劑制備然后研磨成顆粒的透明質(zhì)酸，以及所述顆粒懸浮于其中的用ー種多官能和/或雙官能交聯(lián)試劑制備的透明質(zhì)酸凝膠。在本發(fā)明的另ー個方面，透明質(zhì)酸組合物還被包覆在PEG基懸膜中。作為ー種生物相容的、惰性且親水的聚合物，PEG使透明質(zhì)酸具有良好的降解抗性。交聯(lián)的或非交聯(lián)的透明質(zhì)酸顆?？捎肞EG基懸膜包覆以提高它們在體內(nèi)的壽命。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的交聯(lián)透明質(zhì)酸組合物被研磨成顆粒且該顆粒用PEG基懸膜包覆。所述顆粒通常為約100 V- m-1000 V- m且所述涂層的厚度通常可為2nm_50nm。本發(fā)明還涉及制備用PEG基交聯(lián)劑交聯(lián)的透明質(zhì)酸組合物的方法。在一個實(shí)施方案中，將透明質(zhì)酸與ー種雙官能PEG基交聯(lián)劑接觸并使其反應(yīng)。在另ー個實(shí)施方案中，將透明質(zhì)酸與一定量的雙官能交聯(lián)劑接觸，然后與一定量的多官能交聯(lián)劑接觸。所述透明質(zhì)酸可與ー種以上的交聯(lián)劑逐步反應(yīng)，先與較低官能度的交聯(lián)劑接觸或者先與較高官能度的交聯(lián)劑接觸?；蛘撸鐾该髻|(zhì)酸可在一個步驟中與多種交聯(lián)劑反應(yīng)。本發(fā)明的另ー個方面為使用本發(fā)明的新的透明質(zhì)酸組合物填充軟組織的方法。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的新的透明質(zhì)酸組合物被用作皮膚填充物以填充患者皮膚上不想要的細(xì)紋、皺紋和/或褶皺。下面的實(shí)施例提供了關(guān)于本發(fā)明某些實(shí)施方案的更多細(xì)節(jié)。實(shí)施例I本發(fā)明的ー種多官能交聯(lián)劑可由一種基礎(chǔ)多元醇制備。例如，136mg的季戊四醇(即四官能PEG交聯(lián)劑)可與IOOmg的氫化鈉反應(yīng)并隨后與370mg的氯甲基代氧丙環(huán)反應(yīng)以連接環(huán)氧基。5000mg的羥基PEG鏈(即MW = I. 25k)可與環(huán)氧化物封端的多元醇在堿性條件下(如在NaOH溶液中)反應(yīng)生成ー種四官能PEG羥基封端的交聯(lián)劑前體。所述前體可如上所述與等摩爾量的氯甲基代氧丙環(huán)反應(yīng)生成所述四官能交聯(lián)劑。實(shí)施例2本發(fā)明一個實(shí)施方案的透明質(zhì)酸凝膠可如下制備。將Ig透明質(zhì)酸鈉纖維(NaHA，Mw = 0. 5_3MDa)與5_10g 0. 01-1 %的氫氧化鈉溶液混合且將所述混合物進(jìn)行水合1-5小吋。然后將20-200mg的1，4-丁ニ醇ニ縮水甘油醚(BDDE)和0. 05-2g四臂星形PEG環(huán)氧化物(Mw = 200-10, OOODa)加入所述NaHA凝膠中。將所述混合物機(jī)械勻化，然后置于40-70°C烤箱中1-10小吋。所得交聯(lián)水凝膠用等摩爾量的鹽酸中和，并溶脹于磷酸鹽緩沖液(PBS，pH= 7.4)中。然后可將這種水凝膠機(jī)械勻化。實(shí)施例3為比較本發(fā)明的交聯(lián)透明質(zhì)酸與現(xiàn)有技術(shù)類型的交聯(lián)透明質(zhì)酸的特性，使用實(shí)施例2中所公開的方法制備ー批新的可調(diào)節(jié)交聯(lián)的透明質(zhì)酸。用一種類似方法制備ー批已知交聯(lián)透明質(zhì)酸，其中使用BDDE作為唯一的交聯(lián)劑(不添加任何新的四臂星形PEG環(huán)氧化物)并使HA與交聯(lián)劑的摩爾比與實(shí)施例2中相同。然后通過使用應(yīng)變掃描試驗(yàn)測定凝膠硬度，作為每種樣品交聯(lián)程度的指示來比較獲自所述兩批產(chǎn)品的樣品。所述應(yīng)變掃描試驗(yàn)在ARES流變儀上使用50mm平行板裝置進(jìn)行。將大約2-3ml的每種樣品置于較低盤的中央并將間隙(gap)設(shè)為1mm。所述試驗(yàn)在5Hz頻率下進(jìn)行，范圍為1-250%應(yīng)變。在應(yīng)變低值，用弾性或儲能模量G’中的平頂來量化凝膠硬度。圖4圖示了與現(xiàn)有技術(shù)的水凝膠相比在根據(jù)本發(fā)明制備的填充凝膠上所進(jìn)行測量的結(jié)果。如圖4所示，本發(fā)明水凝膠的G’平頂明顯高于現(xiàn)有技術(shù)凝膠。本發(fā)明的水凝膠比現(xiàn)有技術(shù)的凝膠更硬并具有更高的交聯(lián)程度。實(shí)施例4用雙官能PEG和四臂星形PEG環(huán)氧化物交聯(lián)劑制備六個交聯(lián)透明質(zhì)酸的樣品。在每個樣品中，改變雙官能PEG與四臂星形PEG環(huán)氧化物的比例，從而使所有六個樣品中HA與總交聯(lián)劑的摩爾比保持相同。每個樣品的機(jī)械強(qiáng)度用上述相同方法進(jìn)行檢測。低應(yīng)變值下的G’平頂示于下表I。如表I所示，當(dāng)雙官能交聯(lián)劑被等摩爾量的四官能交聯(lián)劑替換時，低應(yīng)變下的平頂G’值增加，這表明交聯(lián)程度増加。表I
權(quán)利要求
1.一種制備交聯(lián)透明質(zhì)酸的方法，所述方法包括將透明質(zhì)酸與一種聚乙二醇基交聯(lián)劑接觸。
2.權(quán)利要求I的方法，其中所述聚乙二醇基交聯(lián)劑是雙官能的。
3.權(quán)利要求I的方法，其中所述聚乙二醇基交聯(lián)劑是多官能的。
4.權(quán)利要求I的方法，還包括將透明質(zhì)酸與一種非聚乙二醇基交聯(lián)劑接觸。
5.權(quán)利要求4的方法，包括將透明質(zhì)酸與BDDE接觸。
6.權(quán)利要求I的方法，其中所述聚乙二醇基交聯(lián)劑是四官能的且所述方法還包括將透明質(zhì)酸與BDDE接觸。
7.一種由權(quán)利要求I的方法獲得的用于軟組織填充的組合物。
8.一種由權(quán)利要求6的方法獲得的用于軟組織填充的組合物。
9.一種制備交聯(lián)透明質(zhì)酸的方法，所述方法包含將透明質(zhì)酸與一種多官能交聯(lián)劑接觸。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述多官能交聯(lián)劑是四官能的。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述多官能交聯(lián)劑是四臂星形PEG環(huán)氧化物。
12.權(quán)利要求11的方法，還包括將透明質(zhì)酸與一種雙官能交聯(lián)劑接觸。
13.一種由權(quán)利要求9的方法獲得的用于軟組織填充的組合物。
14.一種由權(quán)利要求12的方法獲得的用于軟組織填充的組合物。
15.權(quán)利要求9的方法，還包括用一種聚乙二醇基懸膜涂層包覆所述交聯(lián)透明質(zhì)酸。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求15的方法獲得的用于軟組織填充的組合物。
17.一種用于軟組織填充的組合物，所述組合物包含與至少一種類型的聚乙二醇基交聯(lián)劑交聯(lián)的透明質(zhì)酸。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述至少一種類型的聚乙二醇基交聯(lián)劑是雙官能的。
19.權(quán)利要求17的組合物，其中所述至少一種類型的聚乙二醇基交聯(lián)劑是多官能的。
20.權(quán)利要求17的組合物，其中所述至少一種類型的聚乙二醇基交聯(lián)劑是四臂星形PEG環(huán)氧化物。
21.權(quán)利要求17的組合物，其中所述透明質(zhì)酸與至少兩種類型的聚乙二醇基交聯(lián)劑交聯(lián)，其中所述至少兩種類型的聚乙二醇基交聯(lián)劑中的至少一種為多官能的。
22.權(quán)利要求17的組合物，還包括一種聚乙二醇基懸膜涂層。
23.用作皮膚填充物的權(quán)利要求21的組合物。
24.用作皮膚填充物的權(quán)利要求17的組合物。
25.一種皮膚填充物組合物，包括使用至少一種多官能交聯(lián)劑交聯(lián)的透明質(zhì)酸。
26.權(quán)利要求25的皮膚填充物組合物，其中所述至少一種多官能交聯(lián)劑為四官能聚乙二醇基交聯(lián)劑。
27.權(quán)利要求26的皮膚填充物組合物，其中所述透明質(zhì)酸與所述四官能聚乙二醇基交聯(lián)劑交聯(lián)并與一種雙官能交聯(lián)劑交聯(lián)。
28.權(quán)利要求27的皮膚填充物，其中所述雙官能交聯(lián)劑為BDDE。
29.一種修復(fù)或填充患者軟組織的方法，包括以下步驟 選擇要修復(fù)或填充的軟組織并將一種包含用至少一種多官能交聯(lián)劑交聯(lián)的透明質(zhì)酸的組合物注射到所選擇的軟組織中。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述至少一種多官能交聯(lián)劑為聚乙二醇基交聯(lián)劑。
31.權(quán)利要求29的方法，其中所述透明質(zhì)酸使用至少一種多官能交聯(lián)劑和至少一種雙官能交聯(lián)劑交聯(lián)。
32.一種用于軟組織填充的組合物，包含被一種聚乙二醇基懸膜涂層包覆的透明質(zhì)酸。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中所述透明質(zhì)酸使用一種聚乙二醇基交聯(lián)劑交聯(lián)。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中所述聚乙二醇基交聯(lián)劑是多官能的。
35.一種用于交聯(lián)透明質(zhì)酸的交聯(lián)劑，所述交聯(lián)劑包括聚乙二醇基交聯(lián)劑。
36.權(quán)利要求35的交聯(lián)劑，其中所述交聯(lián)劑是多官能的。
37.權(quán)利要求35的交聯(lián)劑，其中所述交聯(lián)劑為四臂星形PEG-環(huán)氧化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物相容的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠組合物，它們的制備方法和使用方法，以及用于制備它們的交聯(lián)劑。在本發(fā)明的一個方面中，描述了一種用于交聯(lián)透明質(zhì)酸的聚乙二醇交聯(lián)劑，優(yōu)選多官能交聯(lián)劑如四臂星形PEG。在本發(fā)明的另一個方面中，描述了包含兩個以上官能團(tuán)的交聯(lián)劑。這些多官能交聯(lián)劑可單獨(dú)使用以使透明質(zhì)酸交聯(lián)，或者它們可以不同比例與雙官能交聯(lián)劑結(jié)合使用以制備具有可調(diào)節(jié)的機(jī)械強(qiáng)度和硬度的透明質(zhì)酸。本發(fā)明還公開了用聚乙二醇包覆的透明質(zhì)酸組合物以及它們的使用方法。
文檔編號C08J3/24GK102850468SQ20121035272
公開日2013年1月2日 申請日期2008年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月30日
發(fā)明者D·斯特姆普利斯, A·泰澤爾 申請人:阿勒根公司