專利名稱：一種聚(l-乳酸)及聚(l-乳酸-乙醇酸)的精制方法
一種聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)的精制方法技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用高分子材料的制備方法，具體地說是一種聚(L-乳酸)及共聚物聚(L-乳酸-乙醇酸)的精制純化方法。二、背景技術(shù)
早期合成聚(L-乳酸)及其共聚物聚(L-乳酸-乙醇酸)，多以氧化鋅、氯化鋅、 錫、氧化錫、二氯化錫、四氯化錫、三氧化二砷等作催化劑，采用直接法(一步法)將L-乳酸或者L-乳酸、乙醇酸直接縮聚，無論是均聚所得的聚(L-乳酸)還是共聚說得的聚 (L-乳酸-乙醇酸)，聚合物分子量都較低，一般為2，000-4, 000,穩(wěn)定性較差，無實際使用價值(USP4960866)。為了提高聚合物的分子量，近年來主要采用將乳酸、乙醇酸先制備成丙交酯、乙交酯，再以丙交酯、乙交酯為原料，采用開環(huán)聚合的方法制備聚(L-乳酸)及其共聚物聚(L-乳酸-乙醇酸)，所得的聚合物分子量較大，強度較高，穩(wěn)定性也較好。采用這種間接法(兩步法)合成技術(shù)，催化劑多采用氯化亞錫、辛酸亞錫(D. K. Gilding and Α. Μ. Reed, Polymer, 1979, 20 1459 ；Spinu Μ, Jackson C. J. , macromol Sci Pure Appl Chem，1996，A33(10) :1497 ；Kricheldorf H.R., Kreiser S.I., Polymer,1993,36(6) 1253 ；D. W. Grijpma, A. J. Ni jenhuis.，Polymer, 1990，31 :2201)、異丙醇鋁(Kricheldrof H. R. , Beerl Μ., Macromolecules,1988,21 :286 ；Dubois P. , Jacobs C. , Macromolecules, 1991,24 :2266)、雙金屬氧橋烷氧化合物([(n_C4H90)2A10]2Zn) (Feng X. D.，Polymer, 1985, 17(1) :189)、含金屬鋅的引發(fā)體系(FP，7829978，1978)、稀土類引發(fā)體系(Hajime Yasuda, Eiji Ihara,Macromol. Chem. Phys.，1995，196(8) :2417)等，均聚所得的聚(L-乳酸)樹脂多采用二氯甲烷為溶劑，甲醇為沉淀劑(高索蓮、周寧國，現(xiàn)代分離純化與分析技術(shù)，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)出版社，2004 204 ；付春華，羅彥鳳等，高分子材料科學(xué)與工程，2007，23 (4) 170)進行精制純化；而共聚所得的聚(L-乳酸-乙醇酸)樹脂除采用上述方法外，多采用乙酸乙酯或者乙酸乙酯/石油醚(V/V= 1/1，體積比)混合溶劑通過長時間的抽提(羅丙紅， 廖凱榮等，高分子學(xué)報，2003，6 803 ；D. K. Gilding and Α. Μ. Reed, Polymer, 1979, 20 :1459) 除去樹脂中殘留的單體丙交酯、乙交酯和催化劑。該制備方法工藝路線長、設(shè)備要求高、以單體乳酸、乙醇酸為基準的轉(zhuǎn)化率較低、精制所消耗的有機溶劑量大、能耗高、成本高、生產(chǎn)周期長。
近年來由于生物發(fā)酵和分離新技術(shù)的應(yīng)用，L-乳酸的光學(xué)純度和產(chǎn)品質(zhì)量得到迅速提高，同時隨著高效催化劑的開發(fā)和使用，目前已有不少采用直接縮聚制備較高分子量聚(L-乳酸)及其共聚物聚(L-乳酸-乙醇酸)樹脂的專利和文獻報道，日本三井公司在專利USP5310865、USPM^126、USPM40008和USPM44143中報道了采用溶液聚合，直接法制備高分子量的聚乳酸、聚乙醇酸和其它的含羥基羧酸及其共聚物的工藝。該工藝以乳酸、乙醇酸和其它羥基羧酸為原料，以芳香烷烴和芳醚作溶劑，以I、II、III、IV和V簇的金屬及其氧化物、氫氧化物、商化物、無機鹽、羧酸鹽和金屬有機化合物為催化劑，在聚合溫度130°C、 高真空度和分子篩共沸回流條件下反應(yīng)，得到高分子量的聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸/乙醇酸和其它的含羥基羧酸的聚和物。上海同濟大學(xué)任杰等在CN03115321. 6中報道了使用多元醇、多元酸作為擴鏈劑，用乳酸直接縮聚制備高分子量聚乳酸的方法。Hiltimet等(Kari Hiltunen, Jukka V. Seppalla, Mika Harkonen, Macromolecules, 1997, 30 :373)認為最好的縮聚催化劑是濃硫酸，以它為催化劑能合成出分子量最高且結(jié)晶度超過50%的聚(L-乳酸)樹脂。但這些文獻中都沒有關(guān)于聚(L-乳酸)及其共聚物聚(L-乳酸-乙醇酸)精制純化方面的報道。馬建華等在專利CN200410065149. 4中報道了以硫酸為催化劑，通過熔融縮聚制備聚(L-乳酸-乙醇酸)樹脂，并介紹了用水萃取，過濾后再用有機溶劑萃取去除聚(L-乳酸-乙醇酸)樹脂中殘留的酸、丙交酯、乙交酯的精制純化工藝。高勤衛(wèi)等人在專利CN02111794. 2中報道了采用SnCl2 ·2Η20與對甲苯磺酸復(fù)合催化劑直接熔融縮聚得到聚 (L-乳酸-乙醇酸)樹脂，在乙酸乙酯中溶解過濾，在乙醚中沉淀制備成品聚(L-乳酸-乙醇酸)的工藝。目前還未見到以濃硫酸為催化劑，L-乳酸或者L-乳酸、乙醇酸直接熔融縮聚后，采用有機溶劑溶解合成的高分子樹脂，水萃取其中的殘留酸、催化劑后，經(jīng)分液后沉淀，再用有機溶劑萃取濾餅中殘留的丙交酯、乙交酯，得到純度較高、可作為醫(yī)用的成品聚 (L-乳酸)及L-乳酸共聚物聚(L-乳酸-乙醇酸)的報道。三、發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在獲得醫(yī)用高分子材料聚(L-乳酸)和聚(L-乳酸-乙醇酸)，所要解決的技術(shù)問題是對聚(L-乳酸)和聚(L-乳酸-乙醇酸)進行精制使之符合醫(yī)用要求。
本發(fā)明是在專利CN200410065149. 4的基礎(chǔ)上，對L-乳酸或者L-乳酸、乙醇酸直接縮聚后精制純化工藝進行改進，具體地說就是以濃硫酸為催化劑，通過直接熔融縮聚合成聚(L-乳酸)或聚(L-乳酸-乙醇酸)樹脂，在一定的工藝條件下，通過精制純化得到符合醫(yī)用條件的高純度的聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)產(chǎn)品。
本精制方法包括熔融縮聚后樹脂的溶解、萃取、沉淀、分離和干燥等各單元環(huán)節(jié)。
所述的精制純化是對粗品聚(L-乳酸)或粗品聚(L-乳酸-乙醇酸)樹脂而言， 即通過精制除去其中所含的未反應(yīng)的單體、催化劑、中間體、低聚物和其它雜質(zhì)。聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)都能溶于三氯甲烷、二氯甲烷等有機溶劑，且聚(L-乳酸-乙醇酸)還能溶于丙酮、乙酸乙酯等有機溶劑，L-乳酸、乙醇酸兩種單體和催化劑硫酸均溶于水，低聚物溶于三氯甲烷-乙醇、三氯甲烷-甲醇、二氯甲烷-乙醇、二氯甲烷-甲醇、 丙酮-乙醇、乙酸乙酯-乙醇等混合溶劑，中間體丙交酯可溶于丙酮、乙醇等有機溶劑，中間體乙交酯可溶于乙酸乙酯、乙醇等有機溶劑，因此可以通過溶解、萃取、沉淀、分離、干燥等物理過程進行精制。首先通過有機溶劑溶解合成的樹脂，水萃取其中未反應(yīng)的單體、催化劑，分液后用沉淀劑沉淀出有機相中的高分子材料，同時除去部分低聚物和其它雜質(zhì)， 離心過濾后再用有機溶劑萃取濾餅除去其中殘留的丙交酯、乙交酯中間體等，經(jīng)離心過濾后，再真空干燥，達到純化聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)的目的，所得的成品比 CN200410065149. 4工藝所得的成品純度更高，雜質(zhì)含量更低，通過加速試驗和長期試驗后分析發(fā)現(xiàn)本工藝方法所得的產(chǎn)品穩(wěn)定性更好(同一批號的聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)采用兩種不同的精制工藝所得的試驗數(shù)據(jù)見表一和表二)；藥理試驗和毒理試驗也證明本工藝方法所得的產(chǎn)品安全性更好。
表一本精制工藝與CN200410065149. 4精制工藝所得的聚(L-乳酸)試驗數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.一種聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)的精制方法，包括溶解、萃取、沉淀、分離和干燥各單元過程，其特征在于首先向粉碎后的粗品聚(L-乳酸)或聚(L-乳酸-乙醇酸)中分別加入4-8倍質(zhì)量的三氯甲烷或二氯甲烷攪拌溶解，然后加入8-16倍質(zhì)量的水分別萃取至少兩次，經(jīng)分液后向有機相中分別加入沉淀劑無水乙醇或甲醇生成沉淀，離心過濾后分別向沉淀中加入丙酮或無水乙醇萃取至少兩次，過濾后真空干燥得到精制的聚 (L-乳酸)或聚(L-乳酸-乙醇酸)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于向粉碎后的粗品聚(L-乳酸)或聚 (L-乳酸-乙醇酸)中分別加入4-8倍質(zhì)量的三氯甲烷攪拌溶解。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于向粉碎后的聚(L-乳酸-乙醇酸)中加入4-8倍質(zhì)量的乙酸乙酯或丙酮攪拌溶解。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的沉淀劑為無水乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的萃取聚(L-乳酸)中殘留的丙交酯的萃取劑為丙酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的萃取聚(L-乳酸-乙醇酸)中殘留的丙交酯、乙交酯的萃取劑為無水乙醇。
全文摘要
一種聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)的精制方法，其特征是聚(L-乳酸)或聚(L-乳酸-乙醇酸)樹脂粉碎后通過有機溶劑溶解、水萃取、分液、沉淀、有機溶劑萃取等進行精制純化，最后經(jīng)真空干燥、粉碎過篩可得純度較高的聚(L-乳酸)及聚(L-乳酸-乙醇酸)醫(yī)用高分子材料。該產(chǎn)品外觀為白色或類白色粉末，無臭、無味或微酸味，具有良好的生物安全性和生物可降解性，可作為藥用輔料應(yīng)用于藥物制劑的研發(fā)和生產(chǎn)。
文檔編號C08G63/90GK102532501SQ20101061111
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月29日
發(fā)明者張云, 朱玉俊, 楊懷志, 王世亮, 馬建華, 鮑時根 申請人:安徽生建可降解聚乳酸新材料有限公司