專利名稱：具有治療性基團的兩性離子聚合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明大體上涉及兩性離子的聚合物(包括兩性離子的共聚物)，例如聚甲基丙烯酸結構，帶有側基官能團部分，比如治療的或生物部分。更特別的是，舉例而言，本發(fā)明涉及通過原子轉移自由基聚合和點擊化學制備的磷酰膽堿取代的甲基丙烯酸聚合物，以及包含這些聚合物的組合物和產品，也涉及組合物的制備方法及用途，例如，作為生物或醫(yī)療試劑的用途及其在藥物傳輸中的用途。
背景技術：
臨床使用的小分子抗腫瘤試劑通常顯示出較差的藥物代謝動力學、有害的毒性和副作用，以及糟糕的水溶性，表現出輸送困難。今天用到的許多化療藥物具有相對低的治療指數，或治療率，以致死劑量除以治療劑量(LD5tZED5tl)來表示。本質上，治療的益處常常被有害的副作用大大抵消。對水溶性聚合物的共軛化療可以大大增強它們的水溶性同時也易于給藥，并且通過改變藥物代謝動力學進一步降低副作用從而改善治療效果。在體內，引起它們的有益效果的聚合物藥物潛在特性是通過這種增強的滲透和滯留(enhanced permeation and retention,EPR)效果來體現，這種效果提供了一種將聚合物偶聯藥物被動地和選擇性地攝取進入腫瘤組織的方法，并且滯留在該組織中，由于一個典型的差的淋巴引流。(Maeda等， J. Control. Release (控釋雜志)，2000,65 (1-2)，271-284.)有效的聚合物療法需要使用具備高水溶性和生物相容性的生物相容聚合物。為了增強它們的治療效果，已將聚(乙二醇)(PEG)與多種治療性蛋白和多肽藥物相軛合，這些藥物比如紅細胞生成素(EPO)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和干擾素(IFN)。聚乙二醇化明顯增加了蛋白和多肽的尺寸(從而降低了腎清除率)，保護它們免受蛋白水解酶水解，而且改善了它們的藥代動力學特征。(Harris等，Nat. Rev. Drug Discov.(自然評論藥物發(fā)現)，2003，2 (3)，214-221.)由聚乙二醇化產生的有利條件促進了新型有效藥物的發(fā)展，例如，用于治療肝炎C的佩羅能 (聚乙二醇化干擾素a_2b)和派羅欣 (聚乙烯化干擾素 α -2a)。(Veronese 等，Drug Discov. Today (今日藥物發(fā)現)，2005，10 (21)，1451-1458.)聚乙二醇化也用于改善小分子藥物的傳輸，比如，用于化療過程中。聚乙二醇化的抗癌藥物候選者之一是喜樹堿，其聚乙二醇化后的物質表現出適當地增加了循環(huán)時間，并減少了副作用。(Greenwald等，Bioorg. Med. Chem.(生物有機化學與醫(yī)藥化學)，1998， 6 (5)，551-562.)據Enzon公司的Prothecan⑧報導，聚乙二醇化的喜樹堿，由一條40000g/ mol的聚乙二醇鏈組成，每一條鏈末端都有喜樹堿，在藥物的C-20-0H位置通過酯鍵相連。 另一種化學治療劑，阿霉素(DOX)，也通過聚乙二醇化得到改善，包括例如通過直鏈聚乙二醇軛合，也可以通過復雜的架構，如“蝴蝶結”樹狀聚合物，所得的這種DOX-聚合物療法由于EI3R效應，增加了水溶性，減小了毒性，并且增強了特異性。(Rodrigues等，Bioorg. Med. Chem.，1999,7(11) ,2517-2524 ；Lee 等，Proc. Natl. Acad. Sci.(美國科學院院刊)，美國， 2006，103 (45)，16649-16654.)盡管如此，用于有效聚合物軛合的新型聚合物-藥物軛合物和方法，仍然是未被滿足的重大需求，并且急需通過對癌癥和其他疾病更有效的治療，來改善人體健康。

發(fā)明內容
本發(fā)明部分是基于意外發(fā)現的某些新型兩性離子聚合物，以及它們的組合物和方法，和它們獨特且理想的性能。這些獨特的兩性離子聚合物，包括共聚物，具有生物或治療側基。發(fā)現這些聚合物、它們的合成方法及它們的用途，都擁有廣闊的、意想不到的應用，例如，在材料、診斷、治療及藥物輸送等領域的應用。比如，聚MPC共聚物適于Cu( I )-催化的疊氮化物和炔烴的Huisgenl，3-環(huán)加成。(參見 Kolb 等，Angew. Chem. -Int. Edit.(德國應用化學國際版)，2001，40 (11)， 2004-2021 ；Rostovtsev 等，Angew. Chem. -Int. Edit.，2002，41 (14)，2596-2599 ；Tornoe 等， J. Org. Chem.(有機化學雜志)，2002，67 (9)，3057-3064 ；Wu 等，Angew. Chem. -Int. Edit.， 2004，43 (30)，3928-3932 ；Helms 等，J. Am. Chem. Soc.(美國化學會志)，2004，126 (46)， 15020-15021 ；Parrish 等，Bioconjugate Chem.(生物共軛化學)，2007,18 (1)，263-267.)疊氮化物-炔烴點擊反應的效率和區(qū)域選擇性，及其對不同范圍官能度的適應性，使得這種新型復合材料的制備成為可能。(Binder等，Macromol. Rapid Commun.(大分子研究快報)，2007，28(1), 15-54 ；Meldal 等，Chem. Rev.(化學評論)，2008，108 (8)， 2952-3015.)定義明確的功能型材料也可以通過Cu( I )-催化的ATRP與點擊化學相結合來合成，如星狀聚苯乙烯和葡萄糖聚合物。(Gao等，MacromoleculeM大分子)，2006， 39 (15)，4960-4965 ；Ladmiral 等，J. Am. Chem. Soc.，2006，128 (14)，4823-4830.)本發(fā)明在此公開了將點擊化學用于生物偶聯技術和聚合物療法，包括穩(wěn)定的三唑環(huán)加成、點擊反應對水溶性條件和許多官能團的適應性，以及典型的在點擊環(huán)加成反應中實現的高產率。一方面，本發(fā)明大體上涉及一種共聚物，它包含結構單元
權利要求
1.一種共聚物，它包含結構單元
2.根據權利要求1所述的共聚物，其中&包含疊氮基團。
3.根據權利要求1所述的共聚物，其中&包含碳碳叁鍵。
4.根據權利要求1所述的共聚物，其中兩性離子部分包含一個或多個磷酰膽堿和磺基甜菜堿。
5.根據權利要求1所述的共聚物，其中民包含共價連接至酯基的連接基團Lz和兩性離子部分-Lz-兩性離子。
6.根據權利要求5所述的共聚物，其中Lz是單鍵、二價烷基、烷氧基或芳基。
7.根據權利要求6所述的共聚物，其中Lz是單鍵，或二價的(C1-C15)烷基、(C1-C15)烷氧基，或(C3-C10)芳基。
8.根據權利要求7所述的共聚物，其中Lz包含苯基。
9.根據權利要求7所述的共聚物，其中Lz是(C1-C6)烷基。
10.根據權利要求4所述的共聚物，其中兩性離子部分包含磷酰膽堿。
11.根據權利要求1所述的共聚物，其中每個禮、R2>R3和R4均獨立地選自由氫、甲基、 乙基和氟組成的基團。
12.根據權利要求1所述的共聚物，其中La是-(CH2)a-,其中q是約1到約12的整數。
13. —種共聚物，它包含結構單元
14.根據權利要求13所述的共聚物，其中La是單鍵，或二價烷基、烷氧基，或芳基。
15.根據權利要求13所述的共聚物，其中La是單鍵，或二價的(C1-C15)烷基、(C1-C15) 烷氧基，或(C3-Cltl)芳基。
16.根據權利要求15所述的共聚物，其中La包含苯基。
17.根據權利要求15所述的共聚物，其中La是(C1-C6)烷基。
18.根據權利要求13所述的共聚物，其中La包含下列部分
19.根據權利要求13所述的共聚物，其中A是阿霉素或它的衍生物
20. 一種共聚物，它包含結構
21.根據權利要求20所述的共聚物，其中，T是選自由抗體、蛋白質、核酸識體或它們的碎片、或小分子組成的組。
22.根據權利要求20所述的共聚物，其中，Lt包含酰胺基。
23.根據權利要求20所述的共聚物，其中&包含疊氮基團。
24.根據權利要求20所述的共聚物，其中&包含碳碳叁鍵。
25.根據權利要求20所述的共聚物，其中兩性離子部分包含一個或多個磷酰膽堿和磺基甜菜堿。
26.根據權利要求20所述的共聚物，其中民包含一個共價連接至酯基的連接基團Lz和兩性離子部分-Lz-兩性離子。
27.根據權利要求沈所述的共聚物，其中Lz是單鍵、二價烷基、烷氧基或芳基。
28.根據權利要求27所述的共聚物，其中Lz是單鍵，或二價的(C1-C15)烷基、(C1-C15) 烷氧基，或(C3-Cltl)芳基。
29.根據權利要求觀所述的共聚物，其中Lz包含苯基。
30.根據權利要求觀所述的共聚物，其中Lz是(C1-C6)烷基。
31.根據權利要求25所述的共聚物，其中兩性離子部分包含磷酰膽堿。
32.根據權利要求20所述的共聚物，其中每個R1A2A3和R4均獨立選自由氫、甲基、乙基和氟組成的基團。
33.
34.根據權利要求33所述的共聚物，其中，T是選自由抗體、蛋白質、核酸識體或它們的碎片、或如葉酸的小分子組成的組。
35.根據權利要求33所述的共聚物，其中，Lt包含酰胺基。
36.根據權利要求20或33中任何一項所述的共聚物，其中A是一種治療癌癥的治療劑。
37.根據權利要求36所述的共聚物，其中A選自喜樹堿、伊利替康、SN-38和它們的衍生物。
38.根據權利要求13和20中任何一項所述的共聚物，其中兩性離子部分Α的比例是約 2 1 至 Ij 10 1。
39.根據權利要求1、13、20和33中任何一項所述的共聚物，其中所述共聚物的Mn為約 5kDa 到約 1 OOkDa。
40.根據權利要求39所述的共聚物，其中該共聚物的Mn為約5kDa到約50kDa。
41.一種包含兩性離子官能團的側基和生物試劑耦合的側基的聚甲基丙烯酸酯。
42.根據權利要求41所述的聚合物，其中兩性離子部分和生物試劑的比例大于約 2 I0
43.根據權利要求41所述的聚合物，其中所述聚合物的Mn為約5kDa到約lOOkDa。
44.一種均聚物或共聚物，包含結構
45.根據權利要求1-44中任何一項所述的聚合物，其中所述聚合物是交聯的。
46.根據權利要求45所述的聚合物，其中所述聚合物是嵌段共聚物。
47.一種制備根據權利要求1-44中任何一項所述的聚合物的方法，其中所述方法包含原子轉移自由基聚合和點擊化學過程。
48.根據權利要求47所述的方法，其中該方法包含使用ATRP引發(fā)基團。
49.根據權利要求48所述的方法，其中所述ATRP是乙基異丁酰溴。
全文摘要
本發(fā)明大體上涉及兩性離子的聚合物(包括兩性離子的共聚物)，例如聚甲基丙烯酸結構，帶有側基的功能部分，比如治療或生物部分。更特別的是，舉例而言，本發(fā)明涉及通過自由基聚合作用和點擊化學制備的磷酰膽堿取代的甲基丙烯酸聚合物，以及組合物和含該聚合物的產品，也涉及組合物的制備方法及用途，例如，作為生物或醫(yī)療試劑及其在藥物輸送中的用途。
文檔編號C08F230/02GK102317332SQ200980156713
公開日2012年1月11日 申請日期2009年12月11日 優(yōu)先權日2008年12月12日
發(fā)明者托德·埃姆里克, 薩曼莎·麥克雷, 陳向吉 申請人:馬薩諸塞大學