專利名稱：：光反應(yīng)性多糖，光交聯(lián)的多糖產(chǎn)品，其制備方法和從交聯(lián)多糖制備的醫(yī)藥材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種光反應(yīng)性多糖，一種通過光交聯(lián)光反應(yīng)性多糖制得的光交聯(lián)的多糖產(chǎn)品，和由該交聯(lián)的化合物制造的醫(yī)藥產(chǎn)品。特別地，本發(fā)明涉及一種促進(jìn)光反應(yīng)性和交聯(lián)的與具有羧基和不飽和碳雙鍵的縮水甘油基酯鍵合的多糖，一種通過用光照射該多糖制得的光交聯(lián)的多糖產(chǎn)品，和包括該光交聯(lián)的多糖的醫(yī)藥產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
：因?yàn)槎嗵鞘且环N衍生自活生物體的安全的聚合物，已經(jīng)嘗試多糖的改性材料應(yīng)用于各種醫(yī)藥材料。這樣的醫(yī)藥產(chǎn)品的一個(gè)實(shí)例公開在Eur.J.Pharm.Sci.，2002Mar；15(2)139-48，其中通過用二環(huán)氧甘油醚作為交聯(lián)劑交聯(lián)硫酸軟骨素制得多糖凝膠。在這類方法中，交聯(lián)反應(yīng)與硫酸軟骨素和交聯(lián)劑的反應(yīng)一起發(fā)生。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)結(jié)束后很難從交聯(lián)的凝膠中除去未反應(yīng)的交聯(lián)劑。這種缺陷可能引起問題，因?yàn)橐呀?jīng)通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)將不充分去除交聯(lián)劑的海綿狀或凝膠狀交聯(lián)的多糖例如作為防粘劑應(yīng)用于腹腔時(shí)，肝臟中發(fā)生紊亂。因此，交聯(lián)劑的去除是重要的。當(dāng)交聯(lián)的多糖是海綿狀時(shí)，通過沖洗去除相對是容易的，但是當(dāng)它是處于凝膠或膜狀時(shí)，交聯(lián)劑被摻入內(nèi)部區(qū)域，由此它的去除很困難。鑒于上述，已經(jīng)提出合成光反應(yīng)性的多糖。特別是，已經(jīng)提出作為預(yù)備步驟，使多糖與已經(jīng)具有化學(xué)上結(jié)合光反應(yīng)性交聯(lián)基團(tuán)(劑)的化合物相結(jié)合。這樣在照射下，光反應(yīng)性交聯(lián)基團(tuán)將促使多糖的交聯(lián)。然而，在照射之前，這種″光反應(yīng)性多糖″能夠形成溶液使得容易地除去未反應(yīng)的交聯(lián)基團(tuán)或劑。已經(jīng)嘗試這種光交聯(lián)的多糖作為各種的醫(yī)藥產(chǎn)品的應(yīng)用。例如，USP5,462,976和USP5,763,504公開了通過先使例如肉桂酸，胸腺嘧啶或香豆素的交聯(lián)劑結(jié)合到天然聚合物氨基多糖上制備光反應(yīng)性粘多糖衍生物。然后可以純化所得化合物除去未反應(yīng)的交聯(lián)劑。純化后，可以用紫外光使光反應(yīng)性多糖光接受交聯(lián)得到光交聯(lián)的粘多糖，可用作防粘劑和用于藥物緩釋的載體。同樣，USP6,025,444和USP6,107410公開了衍生自光反應(yīng)性透明質(zhì)酸衍生物的光交聯(lián)的產(chǎn)品，其中在光致交聯(lián)之前，首先使肉桂酸與透明質(zhì)酸經(jīng)由選自氨基酸或其衍生物、肽、氨基醇和二胺的間隔化合物相連。USP6,031,017公開了一種具有特殊物理性能的交聯(lián)的水凝膠，其引起對于組織粘合的預(yù)防作用。通過對光反應(yīng)性透明質(zhì)酸衍生物的紫外線照射制備該水凝膠。在該衍生物中，光反應(yīng)性交聯(lián)基團(tuán)與透明質(zhì)酸的官能團(tuán)化學(xué)上結(jié)合。其他用作醫(yī)藥材料而提出的光交聯(lián)的多糖的實(shí)例是(WO02/060971公開了一種光交聯(lián)的多糖海綿，其可以用于醫(yī)藥材料)；(USP6,602,859公開了一種用作醫(yī)藥材料或產(chǎn)品而提出的光交聯(lián)的透明質(zhì)酸。該光交聯(lián)的透明質(zhì)酸由光反應(yīng)性透明質(zhì)酸制成，其作為水溶液被提出具有增強(qiáng)的親水和過濾性能。)；(JP-A-56-147802公開了一種肝素衍生物，其作為用于醫(yī)藥用途的聚合物的中間體是非常有用的。通過將肝素與丙烯酸縮水甘油酯或甲基丙烯酸縮水甘油酯反應(yīng)制備該衍生物。)；和，(U.S.專利6,586,493公開了一種透明質(zhì)酸和結(jié)合到非透明質(zhì)酸多糖上的丙烯酸縮水甘油酯或甲基丙烯酸縮水甘油酯的混合物的交聯(lián)產(chǎn)品。)。除上述基于交聯(lián)的多糖的醫(yī)藥產(chǎn)品的考慮之外，特別是用作防粘劑的醫(yī)藥產(chǎn)品，還要考慮產(chǎn)品具有充分的屏障效應(yīng)和合適的降解性能。這是由用作防粘劑的傳統(tǒng)的光交聯(lián)的多糖所引起重復(fù)的矛盾。特別是如果使得屏障性能高，產(chǎn)品在體內(nèi)的滯留則變得不合需要地長，然而，如果賦予合適的降解性能，則不能獲得充分的屏障效應(yīng)。例如，當(dāng)由具有高屏障效應(yīng)的傳統(tǒng)的光交聯(lián)的多糖凝膠制成的海綿或片材用作防粘劑時(shí)，可能發(fā)生不良的副作用，因?yàn)橛捎诖x延遲，凝膠在生物體中保留太長時(shí)間。因此，存在對于開發(fā)醫(yī)藥產(chǎn)品，特別是具有充分的強(qiáng)度和屏障效應(yīng)而在體內(nèi)所希望的或可控制的降解性的防粘劑的需要。為了找到一種具有高屏障效應(yīng)和合適的降解性能的光交聯(lián)的多糖，本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了深入的研究和，從而，已經(jīng)開發(fā)了一種光交聯(lián)的多糖，當(dāng)用作醫(yī)藥產(chǎn)品時(shí)其具有充分的屏障效應(yīng)和優(yōu)異的早期階段降解性能。據(jù)發(fā)現(xiàn)這些所希望的性能是由光致交聯(lián)一種結(jié)合特定交聯(lián)劑的多糖提供的。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供具有增強(qiáng)的性能的由光交聯(lián)的多糖材料例如凝膠、海綿、膜和具有凝膠和海綿性質(zhì)的復(fù)合物組成的改進(jìn)的醫(yī)藥材料或產(chǎn)品。特別是已經(jīng)改進(jìn)了醫(yī)藥材料或產(chǎn)品抗粘性；強(qiáng)度；純度；和體內(nèi)降解性。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供用于生產(chǎn)本發(fā)明的光交聯(lián)的多糖和含有該光交聯(lián)的多糖的醫(yī)藥材料的光反應(yīng)性多糖。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，一種多糖與由縮水甘油基酯本身與例如肉桂酸的光反應(yīng)性化合物反應(yīng)形成的縮水甘油基酯結(jié)合，因此所得到的縮水甘油基酯(例如縮水甘油基肉桂酸酯)包含羧基和不飽和碳雙鍵。根據(jù)本發(fā)明的這一方面，一種光反應(yīng)性多糖含有與由式(1)或(2)代表的縮水甘油基酯共價(jià)結(jié)合的多糖其中和分別代表具有可識別的羧基和不飽和碳雙鍵的光反應(yīng)性化合物的殘基，和其中當(dāng)多糖是肝素時(shí)，既不是丙烯?；膊皇钱惗∠；?。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，該光反應(yīng)性多糖是通過酯鍵共價(jià)結(jié)合的。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，該光反應(yīng)性多糖是選自肉桂酸，羥基肉桂酸，丙烯酸，甲基丙烯酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亞肉桂基乙酸和山梨酸的一元羧酸，或選自馬來酸和富馬酸的二元羧酸。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方案，光反應(yīng)性多糖的光反應(yīng)性化合物是肉桂酸。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，多糖選自粘多糖，聚(糖醛酸)，聚(氨基糖)，葡聚糖，甘露聚糖，果聚糖，半乳聚糖，果膠質(zhì)，植物膠，瓊脂，金屬卟啉，角叉菜膠，巖藻依聚糖和其制藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，多糖是選自透明質(zhì)酸，軟骨素，硫酸軟骨素，硫酸皮膚素，肝素，硫酸乙酰肝素和硫酸角質(zhì)素的粘多糖。聚(糖醛酸)是藻酸；葡聚糖衍生物是羧甲基纖維素；和聚(氨基糖)或其衍生物選自殼多糖和殼聚糖。在另一個(gè)優(yōu)選方案中，多糖是透明質(zhì)酸和光反應(yīng)性化合物是肉桂酸。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，光反應(yīng)性化合物是選自肉桂酸，羥基肉桂酸，馬來酸，富馬酸，丙烯酸，甲基丙烯酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亞肉桂基乙酸和山梨酸的羧酸；和，多糖選自透明質(zhì)酸，軟骨素，硫酸軟骨素，硫酸皮膚素，硫酸乙酰肝素，硫酸角質(zhì)素，殼多糖，殼聚糖，藻酸和羧甲基纖維素。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，光反應(yīng)性化合物是選自肉桂酸，羥基肉桂酸，馬來酸，富馬酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亞肉桂基乙酸和山梨酸的羧酸；和，多糖是選自肝素，殼多糖，殼聚糖，藻酸和羧甲基纖維素的多糖。根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，通過交聯(lián)上述的光反應(yīng)性多糖制備光交聯(lián)的多糖。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，通過用光照射如上所述光反應(yīng)性多糖的溶液制備凝膠狀光交聯(lián)的多糖。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，通過冷凍或冷凍干燥上述的光反應(yīng)性多糖溶液，并用光照射所得到的冷凍溶液或凍結(jié)干燥的產(chǎn)品制備海綿狀光交聯(lián)的多糖。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，兼?zhèn)淠z狀產(chǎn)品和海綿狀產(chǎn)品性能的光交聯(lián)的多糖，其制備通過(a)用光照射光反應(yīng)性多糖溶液得到凝膠狀產(chǎn)品；冷凍該凝膠狀產(chǎn)品；和，用光照射該冷凍的凝膠狀產(chǎn)品同時(shí)保持冷凍狀態(tài)；或通過，(b)用光照射光反應(yīng)性多糖溶液得到凝膠狀產(chǎn)品；冷凍干燥該凝膠狀產(chǎn)品；和，用光照射該冷凍干燥的凝膠狀產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，通過干燥如上所述的光反應(yīng)性多糖的溶液來制備膜狀光交聯(lián)的多糖以得到其膜，和用光照射該膜。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，光交聯(lián)的多糖制備步驟包括用光照射如上所述的光反應(yīng)性多糖溶液得到凝膠狀產(chǎn)品；冷凍該凝膠狀產(chǎn)品；用光照射該冷凍的凝膠狀產(chǎn)品同時(shí)保持冷凍狀態(tài)得到具有凝膠狀產(chǎn)品和海綿狀產(chǎn)品兩種性質(zhì)的組合物；和，干燥該組合物，和用光照射這樣干燥的組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，使用光交聯(lián)的多糖制造醫(yī)藥材料和產(chǎn)品，包括防粘劑；用于藥物緩釋的基質(zhì)；和用于培養(yǎng)細(xì)胞的基質(zhì)。圖1顯示通過氣相色譜法測量參考實(shí)例1中縮水甘油基肉桂酸酯的結(jié)果。在圖中，橫坐標(biāo)表示時(shí)間(以分鐘的方式)。圖2顯示在實(shí)施例5中光交聯(lián)的多糖復(fù)合片材和光交聯(lián)的多糖海綿降解性的研究結(jié)果。本發(fā)明最佳實(shí)施方式在下文中，本發(fā)明通過詳細(xì)的實(shí)施方案和方法詳細(xì)地描述如下。這些詳細(xì)說明僅意味著本發(fā)明此處公開和要求保護(hù)的實(shí)例，決不是意味著限制在附加的數(shù)字標(biāo)記的權(quán)利要求中特別地指出和清楚地要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。光反應(yīng)性多糖組合物在本發(fā)明的光反應(yīng)性多糖中，由上述式(1)和(2)代表的縮水甘油基酯與多糖經(jīng)過共價(jià)鍵結(jié)合。構(gòu)成″光反應(yīng)性多糖″的多糖包括粘多糖，聚(糖醛酸)，聚(氨基糖)，葡聚糖，甘露聚糖，果聚糖，半乳聚糖，果膠質(zhì)，植物膠，瓊脂，金屬卟啉，角叉菜膠，巖藻依聚糖和其制藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物。這些中間，在本發(fā)明中特別優(yōu)選粘多糖或其鹽或衍生物。粘多糖(在下文中有時(shí)稱為″GAG″)是具有含氨基糖和糖醛酸(或半乳糖)基本骨架的多糖。GAG的實(shí)例包括透明質(zhì)酸，軟骨素，硫酸軟骨素，硫酸皮膚素，硫酸角質(zhì)素，肝素和硫酸乙酰肝素。優(yōu)選透明質(zhì)酸，硫酸軟骨素，肝素，硫酸乙酰肝素和硫酸角質(zhì)素，和更優(yōu)選透明質(zhì)酸。醫(yī)學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括堿金屬鹽例如鈉和鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣鹽；無機(jī)堿鹽例如銨鹽；和，有機(jī)堿鹽例如吡啶鹽，二乙醇胺鹽，環(huán)己胺鹽和氨基酸鹽。特別優(yōu)選鈉鹽。粘多糖的衍生物包括硫酸化衍生物其中一個(gè)或多個(gè)硫酸基團(tuán)特意與GAG結(jié)合，脫硫酸化其中硫酸基團(tuán)部分或完全地從GAG除去的脫硫酸化衍生物，其中GAG受到氧化/還原反應(yīng)的氧化/還原衍生物，和其中GAG的氧化/還原衍生物是脫硫酸化的氧化/還原-脫硫酸化衍生物脫硫酸化。硫酸化衍生物的實(shí)例包括硫酸化透明質(zhì)酸和軟骨素多硫酸。脫硫酸化衍生物的實(shí)例包括6-脫硫酸化肝素其中除去在組成肝素的葡糖胺殘基的6-位羥基的硫酸鹽基團(tuán)(cf.USP6492503)；2-脫硫酸化肝素其中除去在己糖醛酸殘基的2-位羥基的硫酸鹽基團(tuán)或在組成肝素的葡糖胺殘基的2-位氨基的硫酸鹽基團(tuán)(cf.JP-A-2003-113090)；和，完全地脫硫酸化肝素。氧化/還原-脫硫酸化衍生物的實(shí)例是高碘酸氧化/還原-脫硫酸化肝素，其中在己糖醛酸的2-和3-位碳原子之間的連接部分地?cái)嗔押鸵徊糠治磾嗔训募禾侨┧嵩谒?-位上沒有硫酸鹽基團(tuán)(cf.USP6498246)等。在上述實(shí)例之中，優(yōu)選脫硫酸化衍生物和氧化/還原-脫硫酸化衍生物，和特別優(yōu)選脫硫酸化衍生物。另一方面，除了粘多糖的多糖(可以記述為其他多糖)包括聚(糖醛酸)，聚(氨基糖)，葡聚糖，甘露聚糖，果聚糖，半乳聚糖，果膠質(zhì)，植物膠，瓊脂，金屬卟啉，角叉菜膠，巖藻依聚糖和其鹽或衍生物。聚(糖醛酸)包括藻酸。聚(氨基糖)和其脫乙酰的衍生物包括殼多糖和殼聚糖。葡聚糖和其衍生物的實(shí)例包括直鏈淀粉，支鏈淀粉，糖原，纖維素，羥甲基纖維素和羧甲基纖維素。其他多糖的鹽包括那些在上文列出的作為粘多糖的鹽。其它多糖的衍生物包括上述羧甲基衍生物，羥甲基衍生物和脫乙酰的衍生物。在上述的其它多糖和其衍生物中，特別優(yōu)選殼多糖，殼聚糖，藻酸和羧甲基纖維素。上述用于本發(fā)明光反應(yīng)性多糖的多糖的分子量(重量平均分子量)如下。就除了透明質(zhì)酸以外的多糖來說，分子量通常是2,000到3,000,000，優(yōu)選3,000到2,700,000，和更優(yōu)選4,000到2,500,000。就透明質(zhì)酸來說，分子量通常是20,000到3,000,000，優(yōu)選100,000到2,000,000，和更優(yōu)選200,000到1,200,000。本發(fā)明的多糖可以衍生自天然產(chǎn)物，可以化學(xué)地合成或可以通過遺傳工程在例如酵母的微生物中制備。一般地，可以通過從生物機(jī)體的部分材料(例如雞冠，臍帶，軟骨，皮膚，小腸，血管，等等)中提取制備GAG，并且優(yōu)選的實(shí)例是相同的。在本發(fā)明中，在形成由上述式(1)和(2)代表的縮水甘油基酯的或的分子中具有羧基和不飽和碳雙鍵的光反應(yīng)性化合物是丙烯酸、其衍生物和甲基丙烯酸，由下列式(3)代表(R3)-CH＝C(R4)-COOH(3)其中R3代表氫，苯基，羥苯基，羧基，呋喃基，噻吩基，苯乙烯基或1-丙烯基，和R4代表氫或甲基，和其中當(dāng)R4是甲基時(shí)，R3是氫。光反應(yīng)性化合物的實(shí)例包括例如肉桂酸，羥基肉桂酸，丙烯酸，甲基丙烯酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亞肉桂基乙酸和山梨酸的一元羧酸，和例如馬來酸和富馬酸的二價(jià)羧酸。其中，優(yōu)選具有一個(gè)不飽和基團(tuán)的羧酸例如肉桂酸或噻吩丙烯酸，和具有兩個(gè)不飽和基團(tuán)的羧酸例如亞肉桂基乙酸或山梨酸?？紤]到對生物體的安全，最優(yōu)選肉桂酸。具有羧基和不飽和碳雙鍵的光反應(yīng)性化合物的縮水甘油基酯通過上述的光反應(yīng)性化合物與表鹵代醇，優(yōu)選表氯醇，反應(yīng)制備。當(dāng)光反應(yīng)性化合物是例如馬來酸或富馬酸的二價(jià)羧酸時(shí)，制備作為縮水甘油基酯的單酯或二酯，和優(yōu)選是二酯。通過將上述光反應(yīng)性縮水甘油基酯引入上述的多糖制備本發(fā)明的光反應(yīng)性多糖?？s水甘油基酯的環(huán)氧基團(tuán)斷開并經(jīng)過共價(jià)鍵與多糖的羧基、羥基或氨基結(jié)合。優(yōu)選光反應(yīng)性多糖是光反應(yīng)性化合物的縮水甘油基酯經(jīng)過酯鍵與例如透明質(zhì)酸，軟骨素，硫酸軟骨素，硫酸皮膚素，硫酸乙酰肝素，肝素，藻酸，羧甲基纖維素的含羧基多糖的羧基結(jié)合。本發(fā)明優(yōu)選的光反應(yīng)性多糖是一種其中上述縮水甘油基酯的光反應(yīng)性化合物是選自肉桂酸，羥基肉桂酸，馬來酸，富馬酸，丙烯酸，甲基丙烯酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亞肉桂基乙酸和山梨酸的羧酸；和，多糖是選自透明質(zhì)酸，軟骨素，硫酸軟骨素，硫酸皮膚素，硫酸乙酰肝素，硫酸角質(zhì)素，殼多糖，殼聚糖，藻酸和羧甲基纖維素的多糖。其它優(yōu)選的光反應(yīng)性多糖有光反應(yīng)性多糖，其中上述縮水甘油基酯的光反應(yīng)性化合物是選自肉桂酸，羥基肉桂酸，馬來酸，富馬酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亞肉桂基乙酸和山梨酸的羧酸，和多糖是選自肝素，殼多糖，殼聚糖，藻酸和羧甲基纖維素的多糖。在上述光反應(yīng)性多糖之中，最優(yōu)選的是一種光反應(yīng)性多糖其中上述縮水甘油基酯的光反應(yīng)性化合物是肉桂酸，和多糖是透明質(zhì)酸。光反應(yīng)性多糖合成可以通過下列方法制備本發(fā)明的光反應(yīng)性多糖。可以使用如下的反向沉淀法。添加與水可混溶并且不會(huì)與光反應(yīng)性縮水甘油基酯反應(yīng)的有機(jī)溶劑到0.1到15wt％的具有羧基的多糖的水溶液中，使得與水溶液中水的混合比為0到50％。向其中添加光反應(yīng)性縮水甘油基酯使得濃度為0.1到10wt％，接著在40到80℃下攪拌0.5到240小時(shí)。然后，向其中添加所用多糖重量的0.5到5倍的量的氯化鈉。將混合物倒入反應(yīng)溶液量的2到5倍量的乙醇中，并且分離沉淀。使用過濾器過濾沉淀，用乙醇充分地清洗，并且干燥得到光反應(yīng)性多糖。也可以使用如下的一般沉淀法。添加與水可混溶的并且不會(huì)與光反應(yīng)性縮水甘油基酯反應(yīng)的有機(jī)溶劑到0.1到15wt％的具有羧基的多糖的水溶液中，使得與水溶液中水的混合比為0到50％。向其中添加光反應(yīng)性縮水甘油基酯使得濃度為0.1到10wt％，接著在40到80℃下攪拌0.5到240小時(shí)。然后，向其中添加所用多糖重量的0.5到5倍的量的氯化鈉。然后將反應(yīng)溶液量的0.5到5倍量的乙醇倒入其中，并且分離沉淀。使用過濾器過濾沉淀，用乙醇充分地清洗，并且干燥得到光反應(yīng)性多糖。待引入多糖以得到根據(jù)本發(fā)明的光反應(yīng)性多糖的上述縮水甘油基酯的量或，換言之，光反應(yīng)性基團(tuán)(不飽和碳雙鍵)的取代度，是考慮期望的光交聯(lián)的多糖的交聯(lián)率所決定的。然而，取代度取決于組成光反應(yīng)性縮水甘油基酯的多糖和光反應(yīng)性化合物的種類而變化。例如，通過考慮多糖的分子量和活性基團(tuán)的類型和數(shù)量，例如在多糖中的羧基、羥基或氨基和光反應(yīng)性化合物的不飽和基團(tuán)，來選擇取代度。如下面″實(shí)例″中所述，光反應(yīng)性多糖中光反應(yīng)性基團(tuán)的取代量或取代度通過被引入多糖的組成單元例如組成粘多糖的重復(fù)二糖單元的光反應(yīng)性基團(tuán)的數(shù)目的百分比表示。盡管光反應(yīng)性基團(tuán)的取代度依賴多糖的種類，它通常為大約1到20％，優(yōu)選大約1到15％。交聯(lián)多糖本發(fā)明的光交聯(lián)的多糖是通過上述光反應(yīng)性多糖的光照射而交聯(lián)的產(chǎn)品。環(huán)丁烷型環(huán)是由光反應(yīng)性基團(tuán)相互結(jié)合形成的。特別是，來自各光反應(yīng)性多糖分子的碳-碳雙鍵相互結(jié)合。這種結(jié)合提供了網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。優(yōu)選在光反應(yīng)性基團(tuán)有效地引起光二聚反應(yīng)的條件下進(jìn)行光反應(yīng)性多糖的光照射。盡管用于光照射的光沒有特別限制，當(dāng)光反應(yīng)性化合物是肉桂酸時(shí)，優(yōu)選紫外光。應(yīng)當(dāng)選擇紫外光的波長使得光反應(yīng)性多糖的糖苷鍵不斷裂，但是能引起光反應(yīng)性基團(tuán)的光二聚反應(yīng)。依據(jù)這種標(biāo)準(zhǔn)可以使用例如200到600nm的波長。對于紫外光燈，優(yōu)選高壓汞燈或金屬鹵化物燈。優(yōu)選，必要時(shí)，可以從光源除去不想要的波長，例如通過截止濾光片。照射光的劑量優(yōu)選為大約0.01到200J/cm2和根據(jù)期望的形式(凝膠，海綿，復(fù)合物或膜)適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇。本發(fā)明的光交聯(lián)的多糖的交聯(lián)率隨著被引入上述光反應(yīng)性多糖的光反應(yīng)性基團(tuán)的取代度、交聯(lián)反應(yīng)的條件等變化，但是通常為大約1到60％。可以通過如下所述實(shí)例給出的測量方法測定交聯(lián)率。本發(fā)明中，當(dāng)光反應(yīng)性多糖的光照射步驟中的條件變化時(shí)，可以提供各種形式的產(chǎn)品例如凝膠，海綿，復(fù)合物，復(fù)合薄膜或膜。交聯(lián)的凝膠根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，多糖可以一定程度交聯(lián)以形成能保持水份的三維結(jié)構(gòu)而形成″水凝膠″?？梢酝ㄟ^已知的方法制備光交聯(lián)的多糖凝膠，就像例如在USP6,031,017中公開的。當(dāng)多糖是透明質(zhì)酸時(shí)，例如，可以使用一種方法其包括的步驟為先制備根據(jù)本發(fā)明的光反應(yīng)性透明質(zhì)酸溶液。將溶液制成紫外光在其中傾向于透過(permeate)，和紫外光照射進(jìn)入溶液內(nèi)的形式或形狀。生產(chǎn)方法的更多細(xì)節(jié)可以參考USP6,031,017中記載的方法。用于暴露在紫外線照射下的光反應(yīng)性透明質(zhì)酸溶液的水介質(zhì)包括水，緩沖溶液，生理鹽水，緩沖生理鹽水等。當(dāng)產(chǎn)品用于醫(yī)藥材料時(shí)，優(yōu)選使用緩沖溶液，生理鹽水和緩沖生理鹽水。交聯(lián)的海綿根據(jù)本發(fā)明，用于海綿形式的光交聯(lián)的多糖是一種具有獨(dú)立泡沫體或連接泡沫體的多孔材料，具有彈性，顯示出優(yōu)異的吸水性和排水性，并且不溶于水及其他水介質(zhì)。更具體地說，它是一種具有這種性中，它很快地吸水并溶脹，和當(dāng)將它在溶脹之后加壓或置于吸水紙上時(shí)，其吸收的液體介質(zhì)例如水快速放出。盡管海綿的多孔結(jié)構(gòu)隨著光反應(yīng)性多糖的種類，制造條件等不同，單位面積所有孔的50％或以上通常具有10到50μm的孔徑大小，借此液體介質(zhì)的吸收和釋放是優(yōu)異的并且還較好地保持了強(qiáng)度。光交聯(lián)的多糖-海綿的制造方法包括步驟(A)冷凍或冷凍干燥根據(jù)本發(fā)明制得的光反應(yīng)性多糖溶液，和(B)用光照射該冷凍的溶液或凍結(jié)干燥的產(chǎn)品得到光交聯(lián)的多糖海綿，其中光反應(yīng)性多糖是交聯(lián)的。更具體地說，可以通過在WO02/060971中公開的方法制造海綿，和還可以通過在WO02/060971中公開的方法測量孔徑大小，兩個(gè)參考文獻(xiàn)都并入于此。交聯(lián)的凝膠/海綿復(fù)合物根據(jù)本發(fā)明，可以通過上述用于制備光交聯(lián)的多糖凝膠的方法和上述用于制備光交聯(lián)的多糖海綿的方法組合來制備兼?zhèn)淠z和海綿性質(zhì)的光交聯(lián)的多糖(在下文中稱為光交聯(lián)的多糖復(fù)合物)，其是具有凝膠和海綿材料兩者性質(zhì)的產(chǎn)品。更具體地說，復(fù)合物兼?zhèn)涔饨宦?lián)的多糖凝膠所展現(xiàn)的高屏障效應(yīng)和光交聯(lián)的多糖海綿所展現(xiàn)的高強(qiáng)度。以多糖是透明質(zhì)酸時(shí)為例，制備本發(fā)明的光交聯(lián)的多糖復(fù)合物的方法如下。制備高濃度的光反應(yīng)性透明質(zhì)酸水溶液。使溶液形成這樣一種形狀使得紫外光傾向于透過該形式，和提供照射得到凝膠狀產(chǎn)品。所得的凝膠狀產(chǎn)品是冷凍的，和再用紫外光照射該冷凍產(chǎn)品同時(shí)而保持冷凍狀態(tài)，或在凍結(jié)干燥凝膠狀產(chǎn)品之后，再用紫外光照射該凍結(jié)干燥的產(chǎn)品。這兩種方法提供了交聯(lián)的多糖的復(fù)合形式。復(fù)合薄膜根據(jù)本發(fā)明，通過下列方法本發(fā)明的光交聯(lián)的多糖復(fù)合物可以作為膜來使用。干燥上述光交聯(lián)的多糖復(fù)合物得到薄膜和接著用紫外光照射薄膜得到膜狀產(chǎn)品(以下簡稱為光交聯(lián)的多糖復(fù)合薄膜)。光交聯(lián)的多糖復(fù)合膜比光交聯(lián)的多糖復(fù)合物顯示出更好的作為傷口隔離物的效果和更高的強(qiáng)度。交聯(lián)的膜可以將根據(jù)本發(fā)明的光反應(yīng)性多糖溶液以期望厚度涂敷在例如基質(zhì)上制備本發(fā)明光交聯(lián)的多糖膜。然后通過用空氣干燥制備薄膜和用紫外光照射所得的薄膜。更具體地說，可以通過在USP5,462,976和USP5,763,504中公開的方法制備它。本發(fā)明的光交聯(lián)的多糖膜具有極大的屏障性能，然而一旦它被弄濕了，它變得滑溜和強(qiáng)度變?nèi)?。在使用二環(huán)氧甘油醚作為交聯(lián)劑交聯(lián)多糖的傳統(tǒng)方法中(例如Eur.J.Pharm.Sci，2002Mar；15(2)139-48中記載的方法)，交聯(lián)是直接在多糖之間形成的，借此改性了它的物理和化學(xué)性能。另一方面，考慮到上述用于制造根據(jù)本發(fā)明的例如凝膠，海綿，復(fù)合物或膜的光交聯(lián)的多糖產(chǎn)品的方法是在下列方面極為不同的，并且比在先的化合物提供了極大的增強(qiáng)。首先，在本發(fā)明的方法中，在光致交聯(lián)步驟中形成產(chǎn)品所期望的形式，因?yàn)槎嗵潜旧硗ㄟ^與光反應(yīng)性化合物事先結(jié)合，其是光反應(yīng)性的。根據(jù)本發(fā)明，在用于制備光反應(yīng)性多糖的階段中，其中將光反應(yīng)性化合物的縮水甘油基酯引入多糖中，根本沒有交聯(lián)發(fā)生，因此，光反應(yīng)性化合物的未反應(yīng)的縮水甘油基酯沒有被關(guān)在光反應(yīng)性多糖中，而可以通過充分的沖洗和提純而除去。根據(jù)本發(fā)明，也可以將多糖與光反應(yīng)性化合物的縮水甘油基酯的反應(yīng)溶液倒入乙醇中，和因此分離出沉淀從而制備出純的光反應(yīng)性多糖。原理是光反應(yīng)性化合物的縮水甘油基酯幾乎不溶于水并且易溶于乙醇，而反應(yīng)產(chǎn)物光反應(yīng)性多糖幾乎不溶于乙醇。這樣，大部分未反應(yīng)的光反應(yīng)性化合物的縮水甘油基酯溶于乙醇并且沒有結(jié)合進(jìn)入沉淀內(nèi)。當(dāng)用乙醇進(jìn)一步和充分地沖洗所得的光反應(yīng)性多糖沉淀時(shí)，可以容易地沖掉粘著其上的未反應(yīng)的光反應(yīng)性化合物的縮水甘油基酯，并且因此，可以制備很高純度的光反應(yīng)性多糖。當(dāng)將光反應(yīng)性化合物的縮水甘油基酯引入多糖時(shí)，不需要其他的縮合劑和催化劑，因此，可以避免非必要物質(zhì)的污染。此外，因?yàn)榭梢栽趯⒐夥磻?yīng)性多糖制成期望的形狀之后通過光照射制備交聯(lián)的產(chǎn)品，現(xiàn)在得到具有滿足使用的形狀的交聯(lián)的產(chǎn)品成為可能。醫(yī)藥材料/產(chǎn)品本發(fā)明的光交聯(lián)的多糖可以用作″醫(yī)藥材料″或″醫(yī)藥材料″，例如用于手術(shù)后防止組織間粘合的醫(yī)藥產(chǎn)品(“防粘劑”)，用于構(gòu)成藥物緩釋裝置的醫(yī)藥產(chǎn)品(“用于藥物緩釋放的基質(zhì)”)，用于細(xì)胞培養(yǎng)中腳手架的基質(zhì)(“用于培養(yǎng)細(xì)胞的基質(zhì)”)，用于保護(hù)傷口的醫(yī)藥產(chǎn)品(“傷口涂覆材料”)，用于保持生物體內(nèi)空間的醫(yī)藥產(chǎn)品(“空間維持材料”)，用于填充結(jié)締組織例如骨骼的空隙的醫(yī)藥產(chǎn)品(“骨骼填料”)，人工體液(人工滑液，人工淚腺液，用于眼科手術(shù)的附加產(chǎn)品，等等)，用于濕潤生物體表面的產(chǎn)品(“濕潤劑”)，用于維持藥物等的劑型而增加的添加劑(“賦形劑”)，等。作為防粘劑，緩釋藥物的基質(zhì)或用于培養(yǎng)細(xì)胞的基質(zhì)，它是特別有用的。另外，根據(jù)本發(fā)明的海綿，復(fù)合物和膜狀的產(chǎn)品，作為防粘劑是特別有用的，因?yàn)楣饨宦?lián)的多糖具有優(yōu)異的降解性而不管它的強(qiáng)度。本發(fā)明的光交聯(lián)的多糖可以用作嵌入光交聯(lián)的多糖三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中的藥物緩釋基質(zhì)，對于藥物沒有特別的限制，只要它可以通過被本發(fā)明光交聯(lián)的多糖的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)約束而被控制釋放，然而下列藥物是一些實(shí)例?！し晴拮逑姿幒椭雇此幚缢畻钏?，乙酰水楊酸，甲滅酸，托芬那酸，氟滅酸，二氯芬酸，芬布芬，吲哚美辛，阿西美辛，氨芬酸，依托度酸，聯(lián)苯乙酸，布洛芬，；氟布洛芬，酮洛芬，甲氧萘普酸，普拉洛芬，非諾洛芬，噻洛芬酸，惡丙秦，洛索洛芬，aluminoprofen，扎托洛芬，吡羅昔康，替諾昔康，氯諾昔康，美洛昔康，噻拉米特，甲苯酰吡啶乙酸，二氟苯水楊酸，撲熱息痛，氟喹氨苯酯，替諾立定，噻拉米特鹽酸鹽和甲嘧吡唑?！た拱﹦├绨奔椎剩蜞奏?，長春新堿硫酸鹽，絲裂霉素C，放線菌素C和紅比霉素鹽酸化物。·抗?jié)儎├缫阴９劝滨０蜂X，L-谷氨酰胺，對-(反-4-氨基甲基環(huán)己烷羰基)苯基丙酸鹽酸化物，西曲酸酯鹽酸化物，止嘔靈，合歡香葉酯和西咪替丁?！っ钢苿├缑拥鞍酌福溂っ?，溶菌酶氯化物，菠蘿蛋白酶和尿激酶?！た垢哐獕簞├琨}酸可樂寧，布尼洛爾鹽酸化物，布那唑嗪鹽酸化物，甲巰丙脯酸，硫酸二甲芐胍，美托洛爾酒石酸鹽和甲基多巴?！び糜诶蚱鞴俚乃巹├琰S酮哌酯鹽酸化物?！た鼓?jiǎng)├绺嗡?，雙香豆素和丙酮芐羥香豆素?！び糜趧?dòng)脈硬化的藥劑例如氯貝特，雙貝特，彈性蛋白酶和煙酸環(huán)己醇酯?！び糜谘h(huán)器官的藥劑例如尼卡地平鹽酸化物，尼莫地平鹽酸化物，細(xì)胞色素C和生育酚煙酸鹽。·甾族藥劑例如氫化可的松，氫化潑尼松，氟甲強(qiáng)的松龍和倍他米松?！び糜卺t(yī)治傷口的促進(jìn)劑例如生長因子和膠原蛋白(參見JP-A-60-222425)。其他的實(shí)例包括生理活性多肽，激素，抗結(jié)核劑，止血?jiǎng)?，用于糖尿病的醫(yī)藥，血管擴(kuò)張劑，用于心律不齊的醫(yī)藥，強(qiáng)心藥，抗過敏藥，抗抑郁藥，抗癲癇藥，肌肉馳緩藥，止咳藥/祛痰藥，抗生素等。本發(fā)明的光交聯(lián)的多糖作為用于培養(yǎng)細(xì)胞或組織的基質(zhì)也很有用，這時(shí)用于培養(yǎng)細(xì)胞(包括培養(yǎng)的細(xì)胞和原代培養(yǎng)細(xì)胞)和組織(例如從活生物體取出的組織片)的介質(zhì)滲透進(jìn)光交聯(lián)的多糖中時(shí)，使得介質(zhì)很好的包容在里面。對于用于本發(fā)明的培養(yǎng)基質(zhì)的“細(xì)胞”和“組織”沒有特別限定，只要它們是可以在生物體外生長的細(xì)胞和組織。其具體的實(shí)例包括衍生自中胚層的細(xì)胞/組織，優(yōu)選的實(shí)例包括衍生自連接組織的細(xì)胞/組織，和特別優(yōu)選的實(shí)例包括表皮細(xì)胞，軟骨細(xì)胞，肝細(xì)胞和神經(jīng)胚細(xì)胞。詳細(xì)的實(shí)例在下文中，在更詳細(xì)的實(shí)例中說明本發(fā)明的各方面。在下面實(shí)例中，除非另有說明，百分濃度表示重量百分濃度。用于實(shí)施例中使用的分析方法等說明如下。根據(jù)并入此處作為參考的JISK72362001中公開的用于環(huán)氧樹脂的環(huán)氧當(dāng)量檢測方法進(jìn)行環(huán)氧當(dāng)量的測量。使用E型旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)(TOKIRE-80H；TokiSangyo制造)進(jìn)行旋轉(zhuǎn)粘度的測量。當(dāng)檢測具有大于50Pa·s旋轉(zhuǎn)粘度的產(chǎn)品時(shí)，在25℃和1.0rpm下使用14毫米直徑的3°圓錐體進(jìn)行測量。另一方面，當(dāng)檢測具有50Pa·s或更小的旋轉(zhuǎn)粘度的產(chǎn)品時(shí)，在20℃和1.0rpm下使用24毫米直徑的1°圓錐體進(jìn)行測量。然而，當(dāng)檢測具有大約50Pa·s旋轉(zhuǎn)粘度的產(chǎn)品時(shí)，在任何條件下測量都可以。使用質(zhì)地分析儀TA-XT2(StableMicroSystems制造)進(jìn)行斷裂強(qiáng)度的測量。檢測的產(chǎn)品預(yù)先在蒸餾水中充分溶脹并且裁剪成6×2.5cm大小的矩形得到要檢測的產(chǎn)品。產(chǎn)品置于分析儀的平臺上，并用12.7mm直徑的球形探頭以1mm/sec的速度推動(dòng)它。就在探針穿透產(chǎn)品的時(shí)候，測定斷裂強(qiáng)度。光反應(yīng)性交聯(lián)基團(tuán)取代度的測量意味著就被引入到粘多糖的重復(fù)二糖單元的光反應(yīng)性交聯(lián)基團(tuán)的數(shù)目百分比而言的值。通過利用校準(zhǔn)曲線測量咔唑的方法測量計(jì)算取代度的所必需的氨基多糖的量，同時(shí)通過利用校準(zhǔn)曲線測量吸光率的方法測量光反應(yīng)性交聯(lián)基團(tuán)的量。交聯(lián)率的測量確定如下。首先，要檢測的產(chǎn)品(1g)用1ml的1mol/l的氫氧化鈉水溶液皂化1小時(shí)，酸化所得溶液，和用乙酸乙酯萃取衍生自光反應(yīng)性交聯(lián)基團(tuán)的物質(zhì)(單體和二聚物)。通過高效液相色譜(HPLC)分析萃取液和通過標(biāo)準(zhǔn)曲線方法測量二聚物的量。然后，轉(zhuǎn)化成被引入氨基多糖的光反應(yīng)性交聯(lián)基團(tuán)的二聚物的光反應(yīng)性交聯(lián)基團(tuán)的摩爾數(shù)用百分比表示并做為交聯(lián)率。參考實(shí)施例1光反應(yīng)性化合物的縮水甘油基酯的合成1.縮水甘油基肉桂酸酯的合成。7.5g反式-肉桂酸(WakoPureChemical制造)中加入3g溴化四乙銨(WakoPureChemical制造)和100ml表氯醇(WakoPureChemical制造)，混合物在110℃加熱回流3小時(shí)，向其中加入50ml蒸餾水，分離有機(jī)層，在80℃真空濃縮和在6mmHg減壓之下蒸餾，和回收130到160℃的餾分得到12g縮水甘油基肉桂酸酯?？s水甘油基肉桂酸酯的環(huán)氧當(dāng)量是240.3。用氣相色譜法分析所得的縮水甘油基肉桂酸酯。在氣相色譜法中，使用GC-17A(shimadzu制造)并且使用柱DB-5(膜厚度0.5μm；內(nèi)徑0.25mm；長度30m)在100℃(0到5分鐘)到250℃(以5℃/分鐘的速度增加)的柱溫下進(jìn)行測量(參看圖1)。結(jié)果是，在32.6min找到最大峰值和可以證實(shí)縮水甘油基肉桂酸酯的生成。峰值表氯醇3.6min反式-肉桂酸2.5min縮水甘油基肉桂酸酯32.6min2.縮水甘油基噻吩丙烯酸酯的合成。2.5g反式-3-3-噻吩丙烯酸(Aldrich制造)中加入1g溴化四乙銨(WakoPureChemical制造)和60ml表氯醇(WakoPureChemical制造)，混合物在110℃加熱回流3小時(shí)，向其中加入30ml蒸餾水，分離有機(jī)層，在80℃真空濃縮得到6.5g縮水甘油基噻吩丙烯酸酯?？s水甘油基噻吩丙烯酸酯的環(huán)氧當(dāng)量是596.8。3.縮水甘油基亞肉桂基乙酸酯的合成。9.0g亞肉桂基乙酸酯(Lancaster制造)中加入3.5g溴化四乙銨(WakoPureChemical制造)和100ml表氯醇(WakoPureChemical制造)，混合物在110℃加熱回流3小時(shí)，向其中加入50ml蒸餾水，分離有機(jī)層，在80℃真空濃縮得到17.3g縮水甘油基亞肉桂基乙酸酯?？s水甘油基亞肉桂基乙酸酯的環(huán)氧當(dāng)量是444.3。4.縮水甘油基山梨酸酯的合成。1.8g山梨酸(WakoPureChemical制造)中加入1g溴化四乙銨(WakoPureChemical制造)和60ml表氯醇(WakoPureChemical制造)，混合物在110℃加熱回流3小時(shí)，向其中加入30ml蒸餾水，分離有機(jī)層，在80℃真空濃縮得到3.5g縮水甘油基山梨酸酯?？s水甘油基山梨酸酯的環(huán)氧當(dāng)量是367.4。實(shí)施例1引入縮水甘油基肉桂酸酯的透明質(zhì)酸(在下文中有時(shí)稱為GLCN-HA)和其交聯(lián)的產(chǎn)品的制備1-(1).GLCN-HA的合成(反向沉淀法)100ml的1wt％的透明質(zhì)酸水溶液(重均分子量800,000)中加入50ml注射用水和75ml的1，4-二烷，和向其中加入3ml縮水甘油基肉桂酸酯(環(huán)氧當(dāng)量240.3)，接著在50℃的恒溫容器中攪拌24小時(shí)。添加氯化鈉(1g)到上述溶液中，接著攪拌，和將混合物倒入800ml乙醇中得到棉絮狀沉淀。用乙醇充分地沖洗沉淀并且干燥后得到1.1g的GLCN-HA?？s水甘油基肉桂酸酯的取代度是2.9％。1-(2).GLCN-HA的合成(一般沉淀法)。將氯化鈉(1g)加入用1-(1)中同樣的方法制備的溶液中，接著攪拌并將500ml乙醇慢慢地倒入其中得到粉末狀沉淀。用乙醇充分地沖洗沉淀并且干燥后得到1.1g的GLCN-HA。縮水甘油基肉桂酸酯的取代度是3.5％。1-(3).GLCN-HA的合成(一般沉淀法)。將氯化鈉(1g)加入用1-(1)中相同反應(yīng)制備的溶液中，除了攪拌是在60℃的恒溫容器中進(jìn)行48小時(shí)，接著攪拌并慢慢地將約500ml乙醇倒在其中得到粉末狀沉淀。用乙醇充分地沖洗沉淀并且干燥后得到1.1g的GLCN-HA?？s水甘油基肉桂酸酯的取代度是10.1％。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠的制備。1-(1)中制備的GLCN-HA溶于蒸餾水得到3％的濃度，和將所得的水溶液置于具有1mm間距的硬化玻璃器皿中，和，使用3-kW金屬鹵化物燈(UshioDenki制造)，在一側(cè)以25.0J/cm2的劑量(測量波長280nm)，借此兩邊合計(jì)50.0J/cm2用紫外線向其中照射，制備凝膠狀產(chǎn)品。所測量的凝膠狀產(chǎn)品交聯(lián)率和同分異構(gòu)率分別是18.4％和71.4％。0.5ml凝膠狀產(chǎn)品的測量的旋轉(zhuǎn)粘度是142.0Pa·s。未用紫外線照射的GLCN-HA水溶液的旋轉(zhuǎn)粘度是83.0Pa·s。同分異構(gòu)率是反式肉桂酸到順式肉桂酸的轉(zhuǎn)化率。因?yàn)榉词饺夤鹚嵩谛纬呻p鍵所必需的激發(fā)態(tài)之后產(chǎn)生順式肉桂酸，它是用于判斷光反應(yīng)是否適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行的指標(biāo)，和用預(yù)先地制訂的順式肉桂酸校準(zhǔn)曲線而定量計(jì)算該值。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸膜的制備。1-(1)中制備的GLCN-HA溶于蒸餾水得到1％的濃度，將5ml所得的水溶液倒入具有50mm直徑的塑料培養(yǎng)皿中，并置于50℃的恒溫容器中干燥以制備透明膜。用來自800-W高壓汞燈(OreSeisakusho制造)的紫外線(測量波長280nm)照射膜的兩側(cè)，以每一側(cè)各2.5J/cm2的劑量，得到不溶于水的膜狀產(chǎn)品。測量的膜產(chǎn)品的交聯(lián)率和同分異構(gòu)率分別是7.2％和68.5％。當(dāng)將通過紫外線照射制備的膜狀產(chǎn)品浸入水中時(shí)，它立即溶脹，和即使讓它在室溫下保持的水中一個(gè)月，形狀仍然保持。在溶脹之后測量的產(chǎn)品斷裂強(qiáng)度是29.8g。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸海綿的制備(1)。1-(1)中制備的GLCN-HA溶于蒸餾水得到3％的濃度，將所得的水溶液填充在高密度聚乙烯袋子中，密封，夾在兩塊具有1mm間距的硬化玻璃板之間和在-40℃的乙醇浴中冷凍。當(dāng)保持冷凍狀態(tài)時(shí)，使用800W高壓汞燈(OreSeisakusho制造)以2.0J/cm2(測量波長280nm)紫外線照射每一側(cè)，接著融化以得到海綿狀產(chǎn)品(以下簡稱GLCN-HA海綿(1))。測量的海綿狀產(chǎn)品的交聯(lián)率和同分異構(gòu)率分別是16.8％和68.2％。在那些冷凍之后沒有用紫外線照射而又融化了的產(chǎn)品中，它仍然處于溶液狀態(tài)和根本沒有發(fā)現(xiàn)物理性能變化。測量的所得的海綿狀產(chǎn)品的斷裂強(qiáng)度是178.7g。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸海綿的制備(3)。進(jìn)行實(shí)施例1中相同的方法，除了使用在1-(3)中制備的4％的GLCA-HA水溶液，和各用9.0J/cm2(測量波長280nm)紫外線照射每一側(cè)來制備海綿狀產(chǎn)品(以下簡稱GLCN-HA海綿(3))。測量的海綿狀產(chǎn)品的交聯(lián)率和同分異構(gòu)率分別是39.6％和66.4％。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸復(fù)合片材的制備(1)。1-(1)中制備的GLCN-HA溶于蒸餾水得到3％的濃度，所得的水溶液填充進(jìn)高密度聚乙烯袋子中，夾在兩塊具有1mm間距的硬化玻璃板之間，和使用800-W高壓汞燈(OreSeisakusho制造)以總計(jì)10J/cm2(測量波長280nm)的紫外線照射兩側(cè)。然后將它在-40℃的乙醇浴中冷凍。當(dāng)保持冷凍狀態(tài)時(shí)，用0.5J/cm2(測量波長280nm)的紫外線照射其每一側(cè)，接著融化得到有點(diǎn)稍白的半透明片狀產(chǎn)品(以下簡稱GLCN-HA片(1))。測量的復(fù)合片材的交聯(lián)率和同分異構(gòu)率分別是6.0％和68.5％。測量的所得的復(fù)合片材的斷裂強(qiáng)度是110.9g。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸復(fù)合片材的制備(3)。用來自3-kW金屬鹵化物燈(UshioDenki制造)的紫外線以每一側(cè)各50.0J/cm2的劑量借此兩側(cè)100.0J/cm2(測量波長280nm)照射1-(3)中制備的4％的GLCN-HA水溶液，，然后在冷凍狀態(tài)下用和實(shí)施例1中同樣的方法進(jìn)行照射，除了以9.0J/cm2的劑量(測量波長280nm)使用800-W高壓汞燈(OreSeisakusho制造)之外，因此制備片狀產(chǎn)品(以下簡稱GLCN-HA片(3))。測量的復(fù)合片材的交聯(lián)率和同分異構(gòu)率分別是48.0％和67.3％。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸復(fù)合薄膜的制備。將上述實(shí)施例1-(3)中制備的4％的GLCN-HA水溶液填充進(jìn)高密度聚乙烯袋子中，密封，夾在兩塊具有1mm間距的硬化玻璃板之間，和使用800-W高壓汞燈(OreSeisakusho制造)用每一側(cè)各5J/cm2(測量波長280nm)紫外線照射每一側(cè)面，換句話說合計(jì)10J/cm2，得到凝膠狀產(chǎn)品。然后將凝膠狀產(chǎn)品在-20℃的大氣條件之下冷凍。當(dāng)保持冷凍狀態(tài)時(shí)，使用800-W高壓汞燈，用每側(cè)0.2J/cm2(測量波長280nm)的紫外線照射其每一側(cè)面，換句話說合計(jì)0.4J/cm2。接著將它解凍得到片狀產(chǎn)品。將所得的片類產(chǎn)品置于50℃的恒溫容器中干燥，然后使用800-W高壓水銀燈用每一側(cè)0.2J/cm2(測量波長280nm)的紫外線照射其每一側(cè)面得到乳白色和半透明的的膜狀產(chǎn)品。測量的膜類產(chǎn)品的交聯(lián)率和同分異構(gòu)率分別是9.8％和67.8％。實(shí)施例2引進(jìn)縮水甘油基噻吩丙烯酸酯的透明質(zhì)酸(以下簡稱GLTA-HA)的制備及其交聯(lián)的產(chǎn)品引進(jìn)縮水甘油基噻吩丙烯酸酯的透明質(zhì)酸(GLTA-HA)的合成100ml的1wt％的透明質(zhì)酸水溶液(重均分子量800,000)中加入50ml注射用水和75ml的1，4-二烷，和向其中加入3ml縮水甘油基噻吩丙烯酸酯(環(huán)氧當(dāng)量596.8)，接著在50℃的恒溫容器中攪拌24小時(shí)。添加氯化鈉(1g)到所得到的溶液中，接著攪拌，和將混合物倒入800ml乙醇中得到棉狀沉淀。用乙醇充分地沖洗所得的沉淀并且干燥后得到1.1g的GLTA-HA。測量的縮水甘油基噻吩丙烯酸酯的取代度是1.4％。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠的制備。用在實(shí)施例1中所提到的凝膠狀產(chǎn)品生產(chǎn)方法相同的方法制備凝膠狀產(chǎn)品，除了使用GLTA-HA以外。測量的0.5ml凝膠狀產(chǎn)品的旋轉(zhuǎn)粘度是246.5Pa·s。未用紫外線照射的GLTA-HA水溶液的旋轉(zhuǎn)粘度是90.5Pa·s。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸膜的制備。用在實(shí)施例1中所提到的膜狀產(chǎn)品生產(chǎn)方法相同的方法制備不溶于水的膜，除了使用GLTA-HA以外。當(dāng)將通過紫外線照射制備的膜狀產(chǎn)品浸入水中時(shí)，它立即溶脹和，即使讓它在室溫下的水中保持一個(gè)月，形狀仍然保持。測量的膜的斷裂強(qiáng)度是76.8g。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸海綿的制備。用在實(shí)施例1中所提到的海綿狀產(chǎn)品生產(chǎn)方法相同的方法制備通過光致交聯(lián)GLTA-HA制備的海綿狀產(chǎn)品(以下簡稱GLTA-HA)，除了使用GLTA-HA以外。海綿狀產(chǎn)品的斷裂強(qiáng)度是92.6g。在那些冷凍之后沒有用紫外線照射融化了的產(chǎn)品中，它仍然處于溶液狀態(tài)和根本沒有發(fā)現(xiàn)物理性能變化。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸復(fù)合片材的制備。用在實(shí)施例1中所提到的復(fù)合片材生產(chǎn)方法相同的方法制備有點(diǎn)發(fā)白的半透明片狀產(chǎn)品產(chǎn)品(以下簡稱GLTA-HA片)，除了使用GLTA-HA以外。測量的半透明復(fù)合片材的斷裂強(qiáng)度是87.8g。實(shí)施例3引進(jìn)縮水甘油基亞肉桂基乙酸酯的透明質(zhì)酸(以下簡稱GLCdN-HA)的制備及其交聯(lián)的產(chǎn)品引進(jìn)縮水甘油基亞肉桂基乙酸酯的透明質(zhì)酸(GLCdN-HA)的合成100ml的1wt％的透明質(zhì)酸水溶液(重均分子量800,000)中加入50ml注射用水和75ml的1，4-二烷，和向其中加入3ml縮水甘油基亞肉桂基乙酸酯(環(huán)氧當(dāng)量444.3)，接著在50℃的恒溫容器中攪拌24小時(shí)。添加氯化鈉(1g)到溶液中，接著攪拌，和將混合物倒入800ml乙醇中得到棉狀沉淀。用乙醇充分地沖洗所得的沉淀并且干燥后得到1.1g的GLCdN-HA。測量的縮水甘油基亞肉桂基乙酸酯的取代度是3.1％。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠的制備。用在實(shí)施例1中所提到的凝膠狀產(chǎn)品生產(chǎn)方法相同的方法制備凝膠狀產(chǎn)品，除了使用GLCdN-HA以外。測量的0.5ml凝膠狀產(chǎn)品的旋轉(zhuǎn)粘度是220.0Pa·s。未用紫外線照射的GLCdN-HA水溶液的旋轉(zhuǎn)粘度是61.0Pa·s。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸膜的制備。用在實(shí)施例1中所提到的膜狀產(chǎn)品生產(chǎn)方法相同的方法制備不溶于水的膜，除了使用GLCdN-HA以外。當(dāng)將通過紫外線照射制備的膜狀產(chǎn)品浸入水中時(shí)，它立即溶脹和，即使讓它在室溫下保持在水中一個(gè)月，形狀仍然保持。測量的膜的斷裂強(qiáng)度是23.6g。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸海綿的制備。用在實(shí)施例1中所提到的海綿狀產(chǎn)品生產(chǎn)方法相同的方法制備海綿狀產(chǎn)品(以下簡稱GLCdN-HA)，除了使用GLCdN-HA以外。測量的海綿狀產(chǎn)品的斷裂強(qiáng)度是70.3g。在冷凍之后沒有用紫外線照射融化了的產(chǎn)品中，它仍然處于溶液狀態(tài)和根本沒有發(fā)現(xiàn)物理性能變化。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸復(fù)合片材的制備。用在實(shí)施例1中所提到的復(fù)合片材生產(chǎn)方法相同的方法制備有點(diǎn)發(fā)白的半透明片狀產(chǎn)品產(chǎn)品(以下簡稱GLCdN-HA片)，除了使用GLCdN-HA以外。測量的半透明復(fù)合片材的斷裂強(qiáng)度是102.2g。實(shí)施例4引進(jìn)縮水甘油基山梨酸酯的透明質(zhì)酸(以下簡稱GLSR-HA)的制備及其交聯(lián)的產(chǎn)品引進(jìn)縮水甘油基山梨酸酯的透明質(zhì)酸(GLSR-HA)的合成100ml的1wt％的透明質(zhì)酸水溶液(重均分子量800,000)中加入50ml注射用水和75ml的1，4-二烷，和向其中加入3ml縮水甘油基山梨酸酯(環(huán)氧當(dāng)量367.4)，接著在50℃的恒溫容器中攪拌24小時(shí)。添加氯化鈉(1g)到溶液中，接著攪拌，和將混合物倒入800ml乙醇中得到棉狀沉淀。用乙醇充分地沖洗所得的沉淀并且干燥后得到1.1g的GLSR-HA。測量的縮水甘油基山梨酸酯的取代度是1.7％。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠的制備。用在實(shí)施例1中所提到的凝膠狀產(chǎn)品生產(chǎn)方法相同的方法制備凝膠狀產(chǎn)品，除了使用GLSR-HA以外。測量的1.0ml凝膠狀產(chǎn)品的旋轉(zhuǎn)粘度是51.8Pa·s。未用紫外線照射的GLSR-HA水溶液的旋轉(zhuǎn)粘度是31.1Pa·s。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸膜的制備。用在實(shí)施例1中所提到的膜狀產(chǎn)品生產(chǎn)方法相同的方法制備不溶于水的膜狀產(chǎn)品，除了使用GLSR-HA以外。測量的膜的斷裂強(qiáng)度是68.9g。當(dāng)將通過紫外線照射制備的膜狀產(chǎn)品浸入水中時(shí)，它立即溶脹和，即使讓它在室溫下保持在水中一個(gè)月，形狀仍然保持。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸海綿的制備。用在實(shí)施例1中所提到的海綿狀產(chǎn)品生產(chǎn)方法相同的方法制備海綿狀產(chǎn)品(以下簡稱GLSR-HA海綿)，除了使用GLSR-HA以外。測量的海綿質(zhì)的斷裂強(qiáng)度是35.5g。在那些冷凍之后沒有用紫外線照射融化了的產(chǎn)品中，它仍然處于溶液狀態(tài)和根本沒有發(fā)現(xiàn)物理性能變化。光交聯(lián)的透明質(zhì)酸復(fù)合片材的制備。用在實(shí)施例1中所提到的復(fù)合片材生產(chǎn)方法相同的方法制備有點(diǎn)發(fā)白的半透明片狀產(chǎn)品產(chǎn)品(以下簡稱GLSR-HA片)，除了使用GLSR-HA以外。參考實(shí)施例2引進(jìn)氨基丙基肉桂酸鹽的透明質(zhì)酸(以下簡稱3APC-HA)的制備及其交聯(lián)的產(chǎn)品引進(jìn)氨基丙基肉桂酸鹽的透明質(zhì)酸(3APC-HA)的制備根據(jù)JP-A-2002-249501中提到的方法進(jìn)行制備。這樣，100ml的1wt％的透明質(zhì)酸水溶液(重均分子量800,000)中加入50ml蒸餾水和75ml的1，4-二烷，然后按順序向其中加入172mg的N-羥基琥珀酸亞胺(HOSu)，143mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸化物(EDCl·HCl)，和181mg的氨基丙基肉桂酸鹽酸化物(HCl·H2N(CH2)3OCO-CH＝CH-Ph，其中-Ph是苯基)，混合物在室溫下反應(yīng)3小時(shí)，向其中加入0.5g的碳酸氫鈉，接著攪拌整天，向其中加入6g的氯化鈉，和將400ml乙醇倒入反應(yīng)溶液分離沉淀。用80％的乙醇清洗兩次回收沉淀并且在40℃真空干燥得到1.0g的3APC-HA。測量的氨基丙基肉桂酸鹽的取代度是8.2％。光固化的3APC-HA海綿的制備。3APC-HA溶于蒸餾水得到3％濃度的水溶液填充在高密度聚乙烯袋子中，密封，夾在兩塊具有1mm間隔的硬化玻璃板之間和在-40℃的乙醇浴中冷凍。當(dāng)保持冷凍狀態(tài)時(shí)，以每一側(cè)2.0J/cm2的劑量(測量波長280nm)紫外線照射其兩側(cè)，熔化得到海綿狀產(chǎn)品(以下簡稱3APC-HA海綿)。光固化的3APC-HA海綿的交聯(lián)率是32.8％。測量的海綿狀產(chǎn)品的斷裂強(qiáng)度是157.8g。光固化的3APC-HA復(fù)合片材的制備。將3APC-HA溶于蒸餾水得到3％濃度的水溶液填充在高密度聚乙烯袋子中，密封，夾在兩塊具有1mm間隔的硬化玻璃板之間和用每一側(cè)各5.0J/cm2紫外線(測量波長280nm)照射其兩側(cè)。然后，在-40℃的乙醇浴中冷凍，和當(dāng)保持冷凍狀態(tài)時(shí)，以每一側(cè)各0.5J/cm2的劑量(測量波長280nm)紫外線照射兩側(cè)，接著熔化得到有點(diǎn)發(fā)白的半透明片狀產(chǎn)品(以下簡稱3APC-HA片)。光固化的3APC-HA復(fù)合片材的交聯(lián)率是5.8％。測量的半透明復(fù)合片材的斷裂強(qiáng)度是181.7g。參考實(shí)施例3二環(huán)氧甘油醚交聯(lián)透明質(zhì)酸海綿的制備。根據(jù)JP-A-2002-233542中提到的方法進(jìn)行制備。這樣，100ml的wt％的透明質(zhì)酸水溶液(重均分子量800,000)中加入1ml的二環(huán)氧甘油醚(商品名DenacolEX-303；NagaseKaseiKogyo)，將所得溶液倒入聚丙烯制成的容器中，得到大約2mm的液體厚度，和在50℃的恒溫容器中保持反應(yīng)9小時(shí)，和在-80℃的制冷機(jī)中快速冷凍反應(yīng)溶液并在10Pa下冷凍干燥。然后，用充分量的注射用水充分洗滌所得的二環(huán)氧甘油醚交聯(lián)透明質(zhì)酸海綿。再次凍結(jié)干燥產(chǎn)品得到二環(huán)氧甘油醚交聯(lián)透明質(zhì)酸海綿(以下簡稱DGLE-HA海綿)。實(shí)施例5(降解性研究)。測試實(shí)施例1到4和參考實(shí)施例2的各光交聯(lián)的多糖產(chǎn)品。為各光交聯(lián)的多糖(標(biāo)識在圖2中)制備三張2cm×1cm大小和1mm厚度的片。在0.5N的NaOH水溶液中攪拌該片。測量片的皂化需要的時(shí)間和比較片的降解性。結(jié)果顯示在圖2中，其中橫條視為時(shí)間的平均值，和具有T形末端的線代表時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)偏差。進(jìn)行目測判斷并且在0.5NNaOH水溶液中沒有發(fā)現(xiàn)固體的時(shí)間點(diǎn)定義為終止時(shí)間。在圖2中，“GLCN-HA”是引進(jìn)縮水甘油基肉桂酸酯的透明質(zhì)酸，“GLCdN-HA”是引進(jìn)縮水甘油基亞肉桂基乙酸酯的透明質(zhì)酸，“GLTA-HA”是引進(jìn)縮水甘油基噻吩丙烯酸酯的透明質(zhì)酸，“GLSR-HA”是引進(jìn)縮水甘油基山梨酸酯的透明質(zhì)酸和“3APC-HA”是引進(jìn)氨基丙基肉桂酸鹽的透明質(zhì)酸?！捌币馕吨景l(fā)明的復(fù)合片材和“海綿”意味著本發(fā)明的海綿狀產(chǎn)品。作為對照，使用SepraFilmTM(Genzyme制造；KakenSeiyaku出售)。從圖2確定在3APC-HA中海綿的堿性皂化需要接近一個(gè)小時(shí)和復(fù)合片材消失需要57秒，而在GLCN-HA中，在15秒之內(nèi)消失與其形狀無關(guān)。在取代度和交聯(lián)率加強(qiáng)的GLCN-HA(GLCN-HA海綿(3)和GLCN-HA片(3))中，它們都在17秒之內(nèi)消失與其海綿和復(fù)合片材的形狀無關(guān)。已經(jīng)知道，一般說來，當(dāng)取代度和交聯(lián)率變高時(shí)降解性降低，然而在本發(fā)明中，已經(jīng)確認(rèn)優(yōu)異的降解性是不變地有效的，與取代度和交聯(lián)率無關(guān)。實(shí)施例6在體內(nèi)降解性的研究。使用下列腹壁欠缺和切除盲腸的大鼠來研究防粘效果和降解性。在輕輕地摩擦老鼠的盲腸側(cè)面幾次之后，在腹的側(cè)壁形成30×40mm的欠缺區(qū)域，和用表1中所提的4cm×5cm×0.3mm大小的光交聯(lián)的多糖產(chǎn)品覆蓋。7天之后，將大鼠解剖和判斷在腹部和盲腸之間是否有粘合的情況和是否有各種光交聯(lián)的多糖產(chǎn)品殘留的情況，借此研究防粘效果和降解性。結(jié)果顯示在下面表1中。在實(shí)施例1，參考實(shí)施例2和參考實(shí)施例3中制備每種光交聯(lián)的多糖產(chǎn)品。此外GLCN-HA海綿(1)和GLCN-HA片(1)用作GLCN-HA。作為測試結(jié)果，就引進(jìn)縮水甘油基肉桂酸酯的光交聯(lián)的透明質(zhì)酸的復(fù)合片材(GLCN-HA片(1))來說，在所有的三個(gè)案例中沒有發(fā)現(xiàn)粘合。此外，復(fù)合片材完全地消失和，另外地，在肝和其它器官中沒有發(fā)現(xiàn)異常。就引進(jìn)氨基丙基肉桂酸鹽的光交聯(lián)的透明質(zhì)酸的復(fù)合片材(3APC-HA片)來說，在所有的三個(gè)案例中沒有發(fā)現(xiàn)粘合，而復(fù)合片材堅(jiān)固地保持其形狀。就引進(jìn)縮水甘油基肉桂酸酯的光交聯(lián)的透明質(zhì)酸的海綿(GLCN-HA海綿(1))來說，在所有的十一個(gè)案例中沒有發(fā)現(xiàn)粘合。此外，海綿完全地消失，和另外地，在肝和其它器官中沒有發(fā)現(xiàn)異常。就引進(jìn)氨基丙基肉桂酸鹽的光交聯(lián)的透明質(zhì)酸的海綿(3APC-HA海綿)來說，在全部的兩個(gè)案例中其保持在乳白色的樹脂狀態(tài)，在其上發(fā)生對傷口嚴(yán)重的粘合。就二環(huán)氧甘油醚交聯(lián)透明質(zhì)酸海綿(DGLE-HA海綿)來說，在全部的兩個(gè)案例中發(fā)現(xiàn)粘合。盡管海綿本身完全地消失，肝的鄰近地區(qū)變厚和在較寬范圍之內(nèi)發(fā)現(xiàn)混濁。如上所述，在3APC-HA海綿中，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的粘合，而在GLCN-HA海綿中，在所有案例中發(fā)現(xiàn)防止防止粘合的效果。也就是說根據(jù)事實(shí)可推測GLCN-HA海綿的降解性優(yōu)越于3APC-HA海綿。表1實(shí)施例7在體內(nèi)防止粘合效果的研究腸道粘合的兔子用于SepraFilmTM(Genzyme制造；KakenSeiyaku出售)的防止粘合效果與根據(jù)本發(fā)明的光交聯(lián)的多糖復(fù)合片材的比較。1.具有原發(fā)性腸道粘合的兔子的制備。使用三只日本白兔(雄性；大約20周齡；體重大約3kg)。在通過三氟溴氯乙烷(Forane；TakedaChemicalIndustries)吸入麻醉之下進(jìn)行剖腹手術(shù)，和用紗布以恒定速率摩擦空腸表面30次。然后同樣地摩擦鄰近所摩擦的空腸的回腸表面。摩擦范圍是15mm寬和30mm長(面積450mm2)。然后，用灌注碘酊(3％碘和2％碘化鉀)的衛(wèi)生棉覆蓋兩個(gè)摩擦部位。7分鐘后，除去衛(wèi)生棉，干燥該部位3分鐘然后縫合腹壁和皮膚以制備具有原發(fā)性粘合的兔子。通過如此操作，在空腸和回腸之間可以形成粘合。2.腸道中原發(fā)性粘合的剝落和待測試物質(zhì)的給藥(評估模型的制備)。具有原發(fā)性粘合的兔子的制備之后，每只兔子經(jīng)受一次剖腹手術(shù)以觀察粘合程度。選擇其中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的粘合伴隨著薄膜的形成的個(gè)體。在手術(shù)用顯微鏡下剝落粘合部位，和在測量除去粘合的部位的面積之后，GLCN-HA片(1)(與實(shí)施例6中所使用的相同)和SepraFilmTM作為待測物質(zhì)來施用。將每一種待測試的產(chǎn)品切成大于剝落粘合的部位的面積至20％的程度，并附著于剝落了粘合的部位。對照組沒有施用任何東西。測試的產(chǎn)品施用之后，縫合腹壁和皮膚以完成用于評估的模型的制備。3.防止粘合能力的評估。從制備用于評估模型的2星期之后，進(jìn)行剖腹手術(shù)以觀察是否發(fā)生再粘合。當(dāng)發(fā)生再粘合時(shí)，測量其面積。順便說一下，粘合劃分為四級0為沒有粘合；1為較弱粘合；2為中等粘合；和3為較強(qiáng)粘合。結(jié)果。在對照組中，發(fā)現(xiàn)有得3分的較強(qiáng)再粘合。與350mm2的原發(fā)性粘合面積相比較，再粘合面積是1,200mm2這樣再粘合率是342.9％。就GLNC-HA片(1)來說，與1,900mm2的原發(fā)性粘合面積相比較，根本沒有發(fā)現(xiàn)再粘合借此得分為0。再粘合面積是0mm2和再粘合速率是0％。另一方面，就SepraFilmTM來說，發(fā)現(xiàn)得分為2的中等程度粘合，和與750mm2原發(fā)性粘合面積相比較，再粘合面積是1,335mm2借此再粘合率是178.0％。從上可知，很明顯GLCN-HA片顯示出比SepraFilmTM更優(yōu)異的粘合預(yù)防措施。實(shí)施例8使用大鼠子宮角模型研究防止粘合的性能因?yàn)橐呀?jīng)知道，老鼠子宮角模型顯示出比兔子腸內(nèi)再粘合模型更嚴(yán)重的粘合，此外使用這種模型研究粘合預(yù)防性能。1.模型的制備。作為大鼠，使用Crj:SD株(SPF.)雌性大鼠(7周齡)，和測試之前經(jīng)過初步培育一個(gè)星期后，將其用于本測試。在用戊巴比妥麻醉下切掉老鼠腹部的毛，經(jīng)受大約4cm正中切口和(a)使用眼科環(huán)鋸切割老鼠右腹壁到肌肉層并且使用一對鑷子剝落肌肉層。(b)然后，暴露出子宮角，在4個(gè)地方以2到3mm的間隔從大約從卵巢到子宮頸1cm的部位進(jìn)行橫切，用電刀適當(dāng)?shù)刈柚箓诘牧餮?c)用8/0的紗線一針縫合距橫切的子宮角尾部大約3到4mm的部位和距腹壁欠缺的區(qū)域的尾部大約3到4mm的部位，于是使(a)和(b)中制備的傷口靠得更近。2.施用測試產(chǎn)品。在腹壁欠缺的區(qū)域和子宮角受傷的區(qū)域之間，插入2.0cm×1.0cm大小的GLCN-HA片(3)和SepraFilmTM，和將它們作為測試組。每組由10只大鼠組成。3.評估。按如下進(jìn)行評估。具體地，嵌入7天之后，在用醚麻醉下通過頸動(dòng)脈放血?dú)⑺览鲜蟛⑦M(jìn)行進(jìn)行解剖，和依據(jù)粘合程度通過下列得分體系評估產(chǎn)生粘合的部位0-沒有粘合；1-輕度粘合，容易剝落；2-中等粘合，可能剝落；和，3-嚴(yán)重粘合；不可能剝落。4.結(jié)果。在下面表2中顯示評估結(jié)果。表2在本粘合模型中，就SepraFilmTM來說在所有十只老鼠中發(fā)現(xiàn)粘合因此根本沒有發(fā)現(xiàn)效果，而就根據(jù)本發(fā)明的GLCN-HA片(3)來說，在十只大鼠中有八只防止了粘合。從上述結(jié)果，已經(jīng)清楚表明GLCN-HA片具有充分的防止粘合效果。雖然已經(jīng)在細(xì)節(jié)上并參考其具體的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，對于此處所公開的而進(jìn)行的各種變化和修改是顯而易見的，而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。本申請基于2004年9月15日提交的日本申請?zhí)?004-268145，其全部的內(nèi)容通過引用并入到這里面。將此處引用的其它所有參考文獻(xiàn)完全并入。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供一種作為通過交聯(lián)光反應(yīng)性多糖制備的光交聯(lián)的產(chǎn)品的光交聯(lián)的多糖，其中分子中具有羧基和不飽和碳雙鍵的光反應(yīng)性化合物的縮水甘油基酯與多糖結(jié)合。可以提供各種形式的光交聯(lián)的產(chǎn)品。光交聯(lián)的多糖展現(xiàn)出優(yōu)異的強(qiáng)度和生物降解能力，而且在光交聯(lián)的多糖中仍然保留了傳統(tǒng)的光交聯(lián)的粘多糖凝膠和海綿優(yōu)異的特性。因此，作為使用本發(fā)明光交聯(lián)的多糖的結(jié)果，現(xiàn)在可以提供一種醫(yī)藥產(chǎn)品，特別是手術(shù)后的防粘劑，提供用于藥物緩釋的基質(zhì)或用于培養(yǎng)細(xì)胞的基質(zhì)。權(quán)利要求1.一種光反應(yīng)性多糖，其含有與由式(1)或(2)所代表的縮水甘油基酯共價(jià)結(jié)合的多糖其中和分別代表具有識別的羧基和不飽和碳雙鍵的光反應(yīng)性化合物的殘基，和其中當(dāng)多糖是肝素時(shí)，既不是丙烯?；膊皇钱惗∠；?。2.根據(jù)權(quán)利要求1的光反應(yīng)性多糖，其中共價(jià)鍵是酯鍵。3.根據(jù)權(quán)利要求1的光反應(yīng)性多糖，其中光反應(yīng)性化合物是選自肉桂酸，羥基肉桂酸，丙烯酸，甲基丙烯酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亞肉桂基乙酸和山梨酸的一元羧酸，或選自馬來酸和富馬酸的二元羧酸。4.根據(jù)權(quán)利要求1的光反應(yīng)性多糖，其中光反應(yīng)性化合物是肉桂酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1的光反應(yīng)性多糖，其中多糖選自粘多糖，聚(糖醛酸)，聚(氨基糖)，葡聚糖，甘露聚糖，果聚糖，半乳聚糖，果膠質(zhì)，植物膠，瓊脂，金屬卟啉，角叉菜膠，巖藻依聚糖和其制藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。6.根據(jù)權(quán)利要求1的光反應(yīng)性多糖，其中多糖是選自透明質(zhì)酸，軟骨素，硫酸軟骨素，硫酸皮膚素，肝素，硫酸乙酰肝素和硫酸角質(zhì)素的粘多糖；聚(糖醛酸)是藻酸；葡聚糖衍生物是羧甲基纖維素；和聚(氨基糖)或其衍生物選自殼多糖和殼聚糖。7.根據(jù)權(quán)利要求1的光反應(yīng)性多糖，其中多糖是透明質(zhì)酸。8.根據(jù)權(quán)利要求4的光反應(yīng)性多糖，其中多糖是透明質(zhì)酸。9.根據(jù)權(quán)利要求1的光反應(yīng)性多糖，其中光反應(yīng)性化合物是選自肉桂酸，羥基肉桂酸，馬來酸，富馬酸，丙烯酸，甲基丙烯酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亞肉桂基乙酸和山梨酸的羧酸；和，多糖是選自透明質(zhì)酸，軟骨素，硫酸軟骨素，硫酸皮膚素，硫酸乙酰肝素，硫酸角質(zhì)素，殼多糖，殼聚糖，藻酸和羧甲基纖維素的多糖。10.根據(jù)權(quán)利要求1的光反應(yīng)性多糖，其中光反應(yīng)性化合物是選自肉桂酸，羥基肉桂酸，馬來酸，富馬酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亞肉桂基乙酸和山梨酸的羧酸；和，多糖是選自肝素，殼多糖，殼聚糖，藻酸和羧甲基纖維素的多糖。11.根據(jù)權(quán)利要求2的光反應(yīng)性多糖，其中光反應(yīng)性化合物是肉桂酸。12.一種光交聯(lián)的多糖，其通過交聯(lián)根據(jù)權(quán)利要求1到11任何一個(gè)的光反應(yīng)性多糖制得。13.一種凝膠狀光交聯(lián)的多糖，其通過用光照射根據(jù)權(quán)利要求1到11任何一個(gè)的光反應(yīng)性多糖的溶液制得。14.一種海綿狀光交聯(lián)的多糖，其通過冷凍或冷凍干燥根據(jù)權(quán)利要求1到11任何一個(gè)的光反應(yīng)性多糖的溶液，并用光照射所得到的冷凍溶液或冷凍干燥的產(chǎn)物而制得。15.一種兼具凝膠狀產(chǎn)品和海綿狀產(chǎn)品兩種性能的光交聯(lián)的多糖，其通過下列步驟制備(a)用光照射根據(jù)權(quán)利要求1到11任何一個(gè)的光反應(yīng)性多糖的溶液得到凝膠狀產(chǎn)品；冷凍該凝膠狀產(chǎn)品；和，用光照射該冷凍的凝膠狀產(chǎn)品同時(shí)保持冷凍狀態(tài)；或，(b)用光照射根據(jù)權(quán)利要求1到11任何一個(gè)的光反應(yīng)性多糖的溶液得到凝膠狀產(chǎn)品；冷凍干燥該凝膠狀產(chǎn)品；和，用光照射該冷凍干燥的凝膠狀產(chǎn)品。16.一種膜狀光交聯(lián)的多糖，其通過干燥根據(jù)權(quán)利要求1到11任何一個(gè)的光反應(yīng)性多糖的溶液得到膜，和用光照射該膜而產(chǎn)生。17.一種光交聯(lián)的多糖，其制備步驟包括用光照射根據(jù)權(quán)利要求1到11任何一個(gè)的光反應(yīng)性多糖的溶液得到凝膠狀產(chǎn)品；冷凍該凝膠狀產(chǎn)品；用光照射該冷凍的凝膠狀產(chǎn)品同時(shí)保持冷凍狀態(tài)得到兼有凝膠狀產(chǎn)品和海綿狀產(chǎn)品兩種性能的組合物；和，干燥該組合物，和用光照射該干燥的組合物。18.一種醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括根據(jù)括權(quán)利要求12到17任何一個(gè)的光交聯(lián)的多糖。19.根據(jù)權(quán)利要求18的醫(yī)藥產(chǎn)品，其是防粘劑。20.根據(jù)權(quán)利要求18的醫(yī)藥產(chǎn)品，其是用于藥物緩釋的基質(zhì)。21.根據(jù)權(quán)利要求18的醫(yī)藥產(chǎn)品，其是用于培養(yǎng)細(xì)胞的基質(zhì)。全文摘要一種光反應(yīng)性多糖，其含有通過共價(jià)鍵與縮水甘油基酯結(jié)合的多糖，一種通過使用該光反應(yīng)性多糖制備的光交聯(lián)的多糖，和含有該光交聯(lián)的多糖的醫(yī)藥產(chǎn)品。文檔編號C08J9/28GK101018812SQ20058003091公開日2007年8月15日申請日期2005年9月15日優(yōu)先權(quán)日2004年9月15日發(fā)明者佐藤倫也申請人:生化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社