專利名稱：聚乳酸生物降解高分子材料的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于藥物緩釋的聚乳酸(PLA)類生物降解高分子材料的合成方法。
背景技術(shù)：
外消旋聚乳酸(PDLLA)、聚乙醇酸-聚乳酸(PGLA，或稱PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸(PLEG，或稱PELA)、聚己內(nèi)酯-聚乳酸(PCL，或稱PLC)、聚丁二醇-聚乳酸、聚丙二醇-聚乳酸等聚乳酸均聚物或共聚物是一類重要的生物降解材料，具有生物兼容、可在生物體內(nèi)外降解等獨(dú)特性能，廣泛應(yīng)用于縫合補(bǔ)強(qiáng)材料、手術(shù)縫合線、藥物緩釋載體、組織工程等醫(yī)用高分子領(lǐng)域。
長期以來，PDLLA、PLGA、PLEG、PLC等主要通過二步法合成，即先用乳酸(衍生物)等單體環(huán)化合成丙交酯(或乙丙交酯)等中間體，再通過二價錫鹽(如辛酸亞錫)等催化交酯開環(huán)聚合(均聚或共聚)來合成。由于中間體交酯本身生成的產(chǎn)率低，且聚合對中間體交酯的純度要求高，需要耗費(fèi)大量有機(jī)溶劑進(jìn)行數(shù)次重結(jié)晶，因此整體的工藝路線長，總得率低，導(dǎo)致上述材料應(yīng)用于藥物緩釋時的成本較高。同時，用于開環(huán)聚合的二價錫鹽，包括廣泛使用的辛酸亞錫，被認(rèn)為具有細(xì)胞毒性，已經(jīng)引起國外學(xué)者的警惕與關(guān)注(Chemosphere，2001，4349)。
因此，日本有專利(JP 0702991，1995)報道，可以采用乳酸為原料直接合成聚乳酸類材料，但使用溶液聚合法，需要耗費(fèi)大量高沸點(diǎn)溶劑(如二苯醚)，且高沸點(diǎn)溶劑在產(chǎn)品的純化中不易完全除盡，留下難聞的氣味，不利于藥物緩釋應(yīng)用。同時，在溶液聚合法中，直接聚合時反應(yīng)體系必須用復(fù)雜的分水裝置除水，對水分的去除非?？量?，要求水分含量不超過3μg/g，這也不利于工業(yè)化生產(chǎn)與應(yīng)用。
鑒于此，由乳酸(LA)單體直接熔融聚合的方法合成PLA、PLGA、PLEG、PLC等藥物緩釋材料開始引人注目。例如，近來國內(nèi)有直接熔融縮聚法合成PLA的專利報道(中國專利申請?zhí)?7107074.1；中國專利申請?zhí)?9123099.X；中國專利申請?zhí)?1113146.2；中國專利申請?zhí)?2111794.2；中國專利申請?zhí)?00410013544.8)，但仍以錫鹽為催化劑，催化劑的安全性問題未能解決；甚至有的需要通入惰性氣體，操作仍舊不方便，不利于降低成本。同時，為了追求高分子量，通常使用以左旋乳酸(L-LA)為原料進(jìn)行熔融聚合或溶液聚合法直接合成，而L-LA相對于外消旋乳酸(D，L-LA)較昂貴，因此造成成品價格高昂。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種操作簡單的聚乳酸生物降解高分子材料的無毒催化的合成方法。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是降低上述聚乳酸生物降解高分子材料的合成成本。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明的聚乳酸生物降解高分子材料合成方法，依次包括如下步驟A、乳酸單體直接與羥基酸、內(nèi)酯、二醇或二醇低分子量聚合物中的至少一種混合均勻后，在溫度為120～160℃、壓力為3000～6000Pa的條件下進(jìn)行預(yù)聚除水處理8～16小時；B、加入質(zhì)量百分比為上述反應(yīng)物的0.01％～1.00％的葡萄糖酸鋅、葡萄糖酸鈣、檸檬酸、乳酸亞鐵、甘氨酸鋅、富馬酸亞鐵或葡萄糖酸亞鐵中的至少一種，在溫度為145～185℃和壓力為40～110Pa的條件下，熔融縮聚3～22小時；反應(yīng)結(jié)束后溶解、沉淀、提純產(chǎn)物，真空干燥得成品。
所述A步驟的原料中，乳酸可為左旋乳酸或外消旋乳酸等，乳酸的質(zhì)量百分比為10％～90％。為了降低合成成本，采用外消旋乳酸。
所述的羥基酸、內(nèi)酯、二醇、二醇低分子量聚合物可為羥基丁酸、羥基戊酸、己內(nèi)酯、戊內(nèi)酯、丁內(nèi)酯、乙二醇、丙二醇或丁二醇的單體或乙二醇、丙二醇或丁二醇的低分子量聚合物。低分子量聚合物原料的數(shù)均分子量為100～8000。
作為優(yōu)選方案，所述步驟A中預(yù)聚除水處理的溫度為130～140℃，壓力為4000～5000Pa，處理時間為10～14小時；所述步驟B中，反應(yīng)物在溫度160～175℃和壓力70～100Pa下的條件下進(jìn)行熔融縮聚10～15小時。
與傳統(tǒng)合成方法相比，本發(fā)明的合成方法有如下優(yōu)點(diǎn)1、使用如葡萄糖酸鋅、葡萄糖酸鈣、檸檬酸、乳酸亞鐵、甘氨酸鋅、富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵等食品營養(yǎng)添加劑作為催化劑直接或復(fù)合使用，有利于該類生物降解材料在醫(yī)用領(lǐng)域更安全的應(yīng)用。
2、使用廉價、易得的外消旋乳酸(D，L-LA)進(jìn)行熔融聚合而直接合成，原料易得，有利于降低聚丙二醇-聚乳酸、聚丁二醇-聚乳酸、PLC、聚丁內(nèi)酯-聚乳酸等藥物緩釋材料的合成成本。
3、所合成的聚丙二醇-聚乳酸、聚丁二醇-聚乳酸、PLC、聚丁內(nèi)酯-聚乳酸等材料的[η]，通常在0.2000～0.3000dL/g之間，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于應(yīng)用于阿司匹林和蛋白質(zhì)類藥物緩釋微球載體的此類材料的文獻(xiàn)值0.0513dL/g[Polym Mat Sci&Eng，1997，76373；Polym Prep，1997，38(2)568；Polym Prep，1997，38(2)604]，完全可以應(yīng)用于紫杉醇、紅霉素、阿霉素、環(huán)丙沙星等小分子抗菌、抗癌藥物，以及人干擾素、胰島素、卵白蛋白、乙肝病毒疫苗等肽類、蛋白質(zhì)類大分子親水性藥物的緩釋，效果良好。
4、工藝簡單，合成快速。
不僅如此，本發(fā)明方法合成的產(chǎn)品已經(jīng)成功應(yīng)用于小分子抗菌、抗癌藥物(如紅霉素、阿霉素、安定、環(huán)丙沙星、尼索地平、順鉑、紫杉醇、睪丸酮、左旋18-甲基炔諾酮等)和大分子的肽類、蛋白質(zhì)類親水性藥物(如人干擾素、重組人生長激素、神經(jīng)緊張素、胰島素、卵白蛋白、促甲狀腺素釋放因子、HIV病毒疫苗、破傷風(fēng)毒素等)的緩釋，效果良好。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1以D，L-LA、丁二醇為原料，按摩爾比n(D，L-LA)∶n(丁二醇)＝4∶1混合均勻，經(jīng)過140℃、4000Pa、10h的預(yù)聚除水處理后，加入催化劑葡萄糖酸鋅(質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為反應(yīng)物的0.6％)，在溫度165℃和壓力70Pa下，熔融縮聚10h。反應(yīng)結(jié)束后，常溫下氯仿溶解、甲醇沉淀提純產(chǎn)物，真空干燥得到白色粉末狀聚丁二醇-聚乳酸，特性黏數(shù)[η]為0.2102dL/g，該方法合成的聚丁二醇-聚乳酸成功制備環(huán)丙沙星、紅霉素和治療關(guān)節(jié)炎中藥復(fù)方劑微球緩釋。
實(shí)施例2以D，L-LA、丙二醇為原料，按摩爾比n(D，L-LA)∶n(丙二醇)＝1∶1混合均勻，經(jīng)過140℃、4000Pa、10h的預(yù)聚除水處理后，加入催化劑葡萄糖酸鈣(質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為反應(yīng)物的0.5％)，控制溫度165℃和壓力70Pa，反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后，氯仿溶解、甲醇沉淀提純產(chǎn)物，真空干燥得到白色粉末狀產(chǎn)物，稱重，產(chǎn)率51％，烏氏黏度計測定該聚合物的特性黏數(shù)[η]為0.1306dL/g，該方法合成的聚丙二醇-聚乳酸成功制備干擾素載藥微球。
實(shí)施例3以D，L-LA和羥基丁酸為原料，按質(zhì)量比m(D，L-LA)∶m(羥基丁酸)＝9∶1混合均勻，經(jīng)過140℃、4000Pa、10h的預(yù)聚除水處理后，加入復(fù)合催化劑葡萄糖酸鋅/檸檬酸(二者質(zhì)量比為1/1，總質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為反應(yīng)物的0.5％)，在溫度170℃和壓力70Pa下，熔融縮聚10h。反應(yīng)結(jié)束后，溶解、沉淀提純產(chǎn)物，真空干燥得到白色粉末狀產(chǎn)物，特性黏數(shù)[η]為0.1048dL/g，可應(yīng)用于蛋白質(zhì)微球。
實(shí)施例4以D，L-LA、聚乙二醇(數(shù)均相對分子質(zhì)量2000)和己內(nèi)酯為原料，按質(zhì)量比m(D，L-LA)∶m(聚乙二醇)∶m(己內(nèi)酯)＝7∶1∶2混合均勻，經(jīng)過130℃、4000Pa、10h的預(yù)聚除水處理后，加入催化劑檸檬酸(質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為反應(yīng)物的0.07％)，在溫度165℃和壓力60Pa下，熔融縮聚12h。反應(yīng)結(jié)束后，溶解、沉淀提純產(chǎn)物，真空干燥得到白色粉末狀產(chǎn)物，特性黏數(shù)[η]為0.2135dL/g，可應(yīng)用于紫杉醇、紅霉素、環(huán)丙沙星等藥物微球。
實(shí)施例5以D，L-LA和羥基戊酸為原料，按摩爾比n(D，L-LA)∶n(羥基戊酸)＝1∶9混合均勻，經(jīng)過160℃、3000Pa、16h的預(yù)聚除水處理后，加入催化劑甘氨酸鋅(質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為反應(yīng)物的0.8％)，在溫度145℃和壓力110Pa下，熔融縮聚8h。反應(yīng)結(jié)束后，溶解、沉淀提純產(chǎn)物，真空干燥得到白色粉末狀產(chǎn)物，特性黏數(shù)[η]為0.2153dL/g，可應(yīng)用于蛋白質(zhì)藥物微球。
實(shí)施例6以D，L-LA和戊內(nèi)酯為原料，按摩爾比n(D，L-LA)∶n(戊內(nèi)酯)＝1∶4混合均勻，經(jīng)過120℃、6000Pa、8h的預(yù)聚除水處理后，加入催化劑富馬酸亞鐵和甘氨酸鋅的混合物(二者質(zhì)量比為1/1，總質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為反應(yīng)物的0.1％)，在溫度185℃和壓力40Pa下，熔融縮聚3h。反應(yīng)結(jié)束后，溶解、沉淀提純產(chǎn)物，真空干燥得到白色粉末狀產(chǎn)物，特性黏數(shù)[η]為0.2316dL/g，可應(yīng)用于治療關(guān)節(jié)炎中藥復(fù)方劑藥物微球。
實(shí)施例7以D，L-LA和丁內(nèi)酯為原料，按摩爾比n(D，L-LA)∶n(丁內(nèi)酯)＝1∶4混合均勻，經(jīng)過120℃、6000Pa、12h的預(yù)聚除水處理后，加入催化劑葡萄糖酸亞鐵和乳酸亞鐵(兩者總質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為反應(yīng)物的1.0％)，在溫度185℃和壓力40Pa下，熔融縮聚18h。反應(yīng)結(jié)束后，溶解、沉淀提純產(chǎn)物，真空干燥得到白色粉末狀產(chǎn)物，特性黏數(shù)[η]為0.1532dL/g，可應(yīng)用于紅霉素、環(huán)丙沙星等藥物微球。
實(shí)施例8以D，L-LA和乙二醇為原料，按摩爾比n(D，L-LA)∶n(乙二醇)＝1∶2混合均勻，經(jīng)過120℃、6000Pa、12h的預(yù)聚除水處理后，加入催化劑葡萄糖酸亞鐵和乳酸亞鐵(兩者總質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為反應(yīng)物的1.0％)，在溫度180℃和壓力40Pa下，熔融縮聚22h。反應(yīng)結(jié)束后，溶解、沉淀提純產(chǎn)物，真空干燥得到白色粉末狀產(chǎn)物，特性黏數(shù)[η]為0.3124dL/g，可應(yīng)用于紫杉醇、紅霉素等藥物微球。
權(quán)利要求
1.一種聚乳酸生物降解高分子材料的合成方法，其特征在于依次包括如下步驟A、乳酸單體直接與羥基酸、內(nèi)酯、二醇或二醇低分子量聚合物中的至少一種混合均勻后，在溫度為120～160℃、壓力為3000～6000Pa的條件下進(jìn)行預(yù)聚除水處理8～16小時；B、加入質(zhì)量百分比為上述反應(yīng)物的0.01％～1.00％的葡萄糖酸鋅、葡萄糖酸鈣、檸檬酸、乳酸亞鐵、甘氨酸鋅、富馬酸亞鐵或葡萄糖酸亞鐵中的至少一種，在溫度為145～185℃和壓力為40～110Pa的條件下，熔融縮聚3～22小時；反應(yīng)結(jié)束后溶解、沉淀、提純產(chǎn)物，真空干燥得成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述乳酸為外消旋乳酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的乳酸為左旋乳酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述A步驟的原料中，乳酸的質(zhì)量百分比為10％～90％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的羥基酸、內(nèi)酯、二醇、二醇低分子量聚合物為羥基丁酸、羥基戊酸、己內(nèi)酯、戊內(nèi)酯、丁內(nèi)酯、乙二醇、丙二醇或丁二醇的單體或乙二醇、丙二醇或丁二醇的低分子量聚合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟A中的低分子量聚合物原料的數(shù)均分子量為100～8000。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟A中預(yù)聚除水處理的溫度為130～140℃，壓力為4000～5000Pa，處理時間為10～14小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟B中，反應(yīng)物在溫度160～175℃和壓力70～100Pa下的條件下進(jìn)行熔融縮聚10～15小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種聚乳酸生物降解高分子材料的合成方法。該方法為乳酸單體直接與羥基酸、內(nèi)酯、二醇或二醇低分子量聚合物中的至少一種混合均勻后，進(jìn)行預(yù)聚除水處理；加入葡萄糖酸鋅、葡萄糖酸鈣、檸檬酸、乳酸亞鐵、甘氨酸鋅、富馬酸亞鐵或葡萄糖酸亞鐵中的至少一種作為催化劑，進(jìn)行熔融縮聚；反應(yīng)結(jié)束后溶解、沉淀、提純產(chǎn)物，真空干燥得成品。本發(fā)明摒棄了傳統(tǒng)的具有潛在毒性的二價錫鹽類催化劑，采用無毒催化劑使外消旋乳酸等直接熔融聚合，有利于聚乳酸類藥物緩釋高分子載體的安全、廉價和快速合成。
文檔編號C08G63/80GK1718608SQ20051003616
公開日2006年1月11日 申請日期2005年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月27日
發(fā)明者趙耀明, 汪朝陽, 嚴(yán)玉蓉, 楊帆 申請人:華南理工大學(xué)