專利名稱：制備甲酰咪唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于制備通式(Ⅰ)的甲酰咪唑的新方法 式中R1表示烷基，由通式(Ⅱ)的羥甲基咪唑催化氧化而制備， 式中R1如上面給出的含義。
甲酰咪唑是制備藥物等，例如利尿劑或降壓藥重要的中間產(chǎn)物(WO-A-92/20651)。以前已經(jīng)知道制備甲酰咪唑的幾種方法。CH-A-685496中介紹一種方法，其中羥甲基咪唑催化氧化成甲酰咪唑，在活性炭載貴金屬，例如鉑鉍、鉑黑、鉑或鈀存在下，用氧吹入法進(jìn)行。
因此，本發(fā)明的任務(wù)是提供制備甲酰咪唑的實(shí)用改進(jìn)方法。
本發(fā)明中，該任務(wù)由權(quán)利要求1中限定的方法完成。
權(quán)利要求1中，通式(Ⅱ)的羥甲基咪唑， 式中R1有上面給出的含義，在貴金屬催化劑和過(guò)氧化物存在下催化氧化成通式(Ⅰ)的甲酰咪唑 式中R1有上面給出的含義。
R1為氫或烷基，更具體地說(shuō)，是含有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基。R1具體可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基或其異構(gòu)體，以及己基或其異構(gòu)體。優(yōu)選的R1含義是丁基。
羥甲基咪唑可以和例如WO-A-92/20651中或E.F.Godefroi等在Trav.Chim.Receuil Pays-Bas，91，1383(1972)中說(shuō)明的起始化合物那樣容易地制備。
鉑、鈀、銠或金可以用作貴金屬催化劑。所述貴金屬適合與作為第二組分的金屬，例如鉍、鉛、鈰或銦共同使用。優(yōu)選的催化劑是鉑/鉍或鉑/鉛。
所述貴金屬催化劑本身可以使用，或與載體結(jié)合，例如活性炭、二氧化硅、氧化鋁、二氧化硅-鋁、二氧化鋯或二氧化鈦。所述貴金屬優(yōu)選結(jié)合在活性炭上。
結(jié)合在活性炭上的貴金屬催化劑市場(chǎng)上可以購(gòu)得，例如從Degussa得到。
結(jié)合在載體上的貴金屬合適百分比是載體物質(zhì)的0.1-15％(重量)，優(yōu)選0.5-7％(重量)。
所述貴金屬催化劑優(yōu)選使用量是羥甲基咪唑的0.05-1.0％(摩爾)，特別優(yōu)選使用量是羥甲基咪唑的0.1-0.4％(摩爾)。
有機(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物可用作過(guò)氧化物使用。例如，過(guò)氧化氫、過(guò)硼酸鹽、過(guò)羧酸、叔丁基氫過(guò)氧化物、異丙苯氫過(guò)氧化物、過(guò)苯甲酸、間氯過(guò)苯甲酸、單過(guò)氧鄰苯二甲酸或過(guò)乙酸較宜。以10％-30％水溶液形式使用的過(guò)氧化氫是特別合適的。
所述催化氧化適合在堿性介質(zhì)中，在水，水混溶溶劑或其混合物存在下進(jìn)行。
特別合適的水混溶溶劑是例如含有1-6個(gè)C原子的醇或羧酸、或酮，例如丙酮或甲乙酮。
優(yōu)選使用水和水混溶溶劑的混合物。已經(jīng)證明如果通過(guò)適當(dāng)加入堿性氫氧化物、堿性碳酸鹽或堿性乙酸鹽將使用的水調(diào)至堿性是有利的。使用的堿性氫氧化物與通式Ⅱ羥甲基咪唑的摩爾比優(yōu)選是1∶0.05-5，更優(yōu)選1∶1-3。
所述催化氧化適合在溫度20°-120℃，優(yōu)選在50°-80℃下進(jìn)行。
在標(biāo)準(zhǔn)過(guò)氧化物加入時(shí)間2-3小時(shí)后，在足夠的二級(jí)反應(yīng)時(shí)間后，通式Ⅰ的化合物可以用一般方法分離出。
所述產(chǎn)物通過(guò)適當(dāng)結(jié)晶和過(guò)濾分離。使用的催化劑可以使用幾次而活性不損失。
實(shí)施例實(shí)施例14〔(2-丁基-5-甲?；?1H-咪唑-1-基)甲基〕苯甲酸的制備在室溫下將9.5g(33mmol)4-〔(2-丁基-5-羥甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕苯甲酸，40ml水，10ml甲醇，4.2g(105mmol)NaOH和0.92g活性炭載5％鉑和5％鉍(含有60％水)放入100ml燒瓶中，加熱至60℃。60℃下60分鐘內(nèi)向該懸浮液中加入6.6 g(39mmol)20％H2O2水溶液，混合物用HPLC轉(zhuǎn)化。60分鐘內(nèi)再加入6.6g(39mmol)20％H2O2水溶液。然后20分鐘內(nèi)加入1.7g(10mmol)20％H2O2水溶液(轉(zhuǎn)化率＞90％)。將混合物冷卻至室溫。在用17.6mlHCl(15％)酸化至pH6.0后，產(chǎn)物沉淀。將產(chǎn)物冷卻至2℃，過(guò)濾，用2×20ml水洗滌，室溫和15mbar下干燥。得到7.2g(70％)黃色的4-〔(2-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基〕苯甲酸(HPLC含量95％)。
熔點(diǎn)144-146℃1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.9(1H，s)；9.65(1H，s)；7.94(1H，s)；
7.90 (2H，d)；7.11 (2H，d)；5.65 (2H，s)；2.63 (2H，t)；1.54 (2H，pent)；1.36 (2H，hex)；0.79 (3H，t) 。
權(quán)利要求
1．制備通式(Ⅰ)甲酰咪唑的方法， 式中R1是C1-6烷基，包括在貴金屬催化劑存在下，將通式(Ⅱ)羥甲基咪唑催化氧化， 式中R1同上述定義，其中所述催化氧化用過(guò)氧化物進(jìn)行。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是丁基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述貴金屬催化劑是鉑/鉍催化劑或鉑/鉛催化劑。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3的方法，其中過(guò)氧化物是過(guò)氧化氫。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4的方法，其中所述催化氧化在堿性介質(zhì)中在水，水混溶性溶劑或其混合物存在下進(jìn)行。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述堿性介質(zhì)通過(guò)將堿性氫氧化物、堿性碳酸鹽或堿性乙酸鹽加入反應(yīng)混合物中得到。
7．根據(jù)權(quán)利要求1-6的方法，其中反應(yīng)在溫度20°-120℃下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明說(shuō)明羥甲基咪唑催化轉(zhuǎn)化成甲酰咪唑的新方法。所述反應(yīng)在過(guò)氧化物存在下進(jìn)行。甲酰咪唑是藥物的重要中間產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07D233/54GK1285824SQ98813092
公開(kāi)日2001年2月28日 申請(qǐng)日期1998年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月14日
發(fā)明者Y·貝薩德, J·海韋林 申請(qǐng)人:隆扎股份公司