專利名稱：二肽腈的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及半胱氨酸蛋白酶抑制劑，特別是二肽腈組織蛋白酶抑制劑，涉及它們在治療或預(yù)防與組織蛋白酶有關(guān)的疾病或病癥中的藥物用途。
半胱氨酸組織蛋白酶，如組織蛋白酶B、K、L和S為一類溶菌酶，它與包括發(fā)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、腫瘤(特別是腫瘤侵入和腫瘤轉(zhuǎn)移)、冠狀疾病、動脈粥樣硬化(包括動脈粥樣硬化斑塊破裂和去穩(wěn)定作用)、自身免疫性疾病、呼吸疾病、傳染性疾病和免疫介導(dǎo)性疾病(包括移植排斥)在內(nèi)的各種病癥有關(guān)。
按照本發(fā)明，業(yè)已發(fā)現(xiàn)二肽腈特別適用作半胱氨酸組織蛋白酶抑制劑，并可用于治療上述依賴于半胱氨酸組織蛋白酶的疾病。
因此，本發(fā)明提供一種用作藥物的N末端取代地二肽腈或其生理學(xué)上可接受的和可裂解的酯或鹽，在所述二肽中，二肽的C-末端羧基被腈基(-C≡N)取代，其中N-末端氮原子經(jīng)肽或偽肽鍵直接被芳基、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基或雜環(huán)基取代，所述肽或偽肽鏈視具體情況而定還包含一個-亞甲基-雜原子連接基團或其它雜原子。
本發(fā)明進一步提供包含上述作為活性成分的N-末端取代的二肽腈的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了一種對患有或有可能患有與組織蛋白酶有關(guān)的疾病或病癥的患者進行治療的方法，包括向患者給藥有效量上述N-末端取代的二肽腈。
本發(fā)明還提供上述N-末端取代的二肽腈在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防與組織蛋白酶有關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的二肽腈通常包含包括天然和非天然的α-氨基酸殘基在內(nèi)的α-氨基酸殘基。本發(fā)明中，″天然的α-氨基酸殘基″是指按照基因編碼通過RNA轉(zhuǎn)譯可獲得的20種氨基酸或必要時其相應(yīng)的腈。″非天然的α-氨基酸殘基″為具有除在″天然α-氨基酸殘基″中發(fā)現(xiàn)的取代基之外的α-取代基的α-氨基酸。作為二肽腈的C-末端氨基酸殘基的α-氨基酸殘基優(yōu)選色氨酸、2-芐氧基甲基-2-氨基-乙酸、2，2-二甲基-2-氨基-乙酸、2-丁基-2氨基-乙酸、蛋氨酸、亮氨酸、賴氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸和甘氨酸及其衍生物的腈，如以下所述的那些。作為二肽腈的N-末端氨基酸的氨基酸殘基優(yōu)選1-氨基-環(huán)己烷甲酸、1-氨基環(huán)庚烷甲酸、苯丙氨酸、組氨酸、色氨酸和亮氨酸及其衍生物，如以下所述的那些。
芳基、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基或雜環(huán)基取代基(以下稱之為R)經(jīng)肽鍵即作為R-C(O)-NH-或經(jīng)偽肽鍵與二肽的N-末端氮原子相連。適宜偽肽鍵包括用于代替氧的硫和用于代替碳的硫和磷，例如為R-C(S)-NH-、RS(O)-NH-、R-S(O)2-NH-或R-P(O)2-NH和其類似物。此外，在R取代基和N-末端氮原子間的肽或偽肽鍵可包含其它雜原子，例如，R-Het-C(O)-NH-、或-亞甲基-雜原子-連接基團，例如R-HetCH2-C(O)-NH-或R-CH2-Het-C(O)-NH-，其中，Het為選自O(shè)、N或S的雜原子，以及其含可代替物的偽肽，例如，如上所述。當(dāng)芳基取代基和N-末端的氮原子間的鍵包含-亞甲基-雜原子連接基團時，亞甲基和雜原子可視具體情況而定被進一步取代，例如，如下所述。
R取代基可進一步被例如至多3個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、硝基、視具體情況而被取代的C1-4烷基(例如，被下列基團取代的烷基羥基、烷氧基、氨基、視具體情況而被取代的烷基氨基、視具體情況而被取代的二烷基氨基、芳基或雜環(huán)基)、C1-4烷氧基、C2-6鏈烯基、CN、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基(例如，苯基或被CN、CF3、鹵素、OCH3取代的苯基)、芳氧基、(例如，苯氧基或被CN、CF3、鹵素、OCH3取代的苯氧基)、芐氧基或雜環(huán)殘基。
因此，按照優(yōu)選實施方案，本發(fā)明提供適用作藥物的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的和可裂解的酯或鹽，
其中R為視具體情況而被取代的(芳基、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、或雜環(huán)基)；R2和R3彼此獨立地為氫、或視具體情況而被取代的[低級烷基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、或(芳基、聯(lián)芳基、環(huán)烷基或二環(huán)烷基)-低級烷基]；或R2和R3一起表示低級亞烷基，其視具體情況而定被O、S或NR6間斷，從而與和其相連的碳原子一起形成環(huán)；
其中，R6為氫、低級烷基或芳基-低級烷基；或R2或R3之一通過低級亞烷基連接至相鄰的氮上形成環(huán)；R4和R5彼此獨立地為H、視具體情況而被取代的(低級烷基、芳基-低級烷基)、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8，
其中
R7為視具體情況而被取代的(低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、
環(huán)烷基、二環(huán)烷基或雜環(huán)基)，和
R8為H、視具體情況而被取代的(低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基或雜環(huán)基)，或R4和R5一起表示低級亞烷基，其視具體情況而定被O、S或NR6間斷，從而與和其相連的碳原子一起形成環(huán)，
其中R6為氫、低級烷基或芳基-低級烷基，或R4為H或視具體情況而被取代的低級烷基，R5為下式-X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z的取代基其中
Y1為O、S、SO、SO2、N(R6)SO2、N-R6、SO2NR6、CONR6或NR6CO；
n為0或1；
p為0或1；X2為低級亞烷基；或當(dāng)n為0時，X2也為被O、S、SO、SO2、NR6、SO2NR6、CONR6或NR6CO間斷的C2-C7-亞烷基；其中，R6為氫、低級烷基或芳基-低級烷基；Ar為亞芳基；Z為羥基、酰氧基、羧基、酯化羧基、酰胺化羧基、氨基磺酰基、(低級烷基或芳基-低級烷基)氨基磺?；⒒?低級烷基或芳基-低級烷基)磺?；被驶?；或Z為四唑基、三唑基或咪唑基；Q為直接鍵、低級亞烷基、Y1-低級亞烷基或被Y1間斷的C2-C7-亞烷基；X1為-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-P(O)(OR6)-，其中R6如前定義；Y為O或S；L為視具體情況被取代的-Het-、-Het-CH2-或-CH2-Het-，其中Het為選自O(shè)、N或S的雜原子，和x為0或1；在上述定義中的芳基是指碳環(huán)或雜環(huán)芳基；
包含上述式I化合物作為活性成分的藥物組合物；
一種對患有或有可能患有與組織蛋白酶有關(guān)的疾病的患者進行治療的方法，包括向患者給藥有效量上述式I化合物；以及
式I化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防與組織蛋白酶有關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供新的二肽腈。
本發(fā)明進一步提供一種上述式I化合物，條件是當(dāng)R為未被芳基取代的低級烷基時，
R4或R5之一為下式-X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z的取代基；條件是當(dāng)x為1，L為-O-或-CH2-O-和X1為-C(O)-時，
R4或R5之一為下式-X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z的取代基，或R不為未取
代的苯基；條件是當(dāng)R2＝R4＝R5＝H，x為0和X1為-C(O)-時，
當(dāng)R為未取代的苯基時，R3不為H、-CH3、-CH(CH3)2、
-CH2-CH-(CH3)2、-CH2-COOH、或-CH2-COO-CH2-CH3，
當(dāng)R為4-氨基苯基或4-硝基苯基時，R3不為H、-CH(CH3)2或
-CH2-CH-(CH3)2，
當(dāng)R為3-氨基苯基、3-硝基苯基、2-氯吡啶-4-基或乙烯基時，R3
不為H，或者
當(dāng)R為吡啶-3-基或2-氯吡啶-4-基時，R3不為-CH2-CH2-S-CH3，條件是當(dāng)R2＝R3＝R4＝H，x為0和X1為-C(O)-和R為苯基時，
R5不為-CH(CH3)2，條件是當(dāng)R3＝R4＝H、R5為-CH2-CH2-COOH、x為0和X1為-C(O)-時，
R2不會與相鄰氮原子形成雜環(huán)，和條件是當(dāng)R2＝R3＝R4＝R5＝H，x為0和X1為-SO2-時，
R不為4-甲基苯基。
在式I中，R、R2、R3、R4、R5和L可進一步被一個或多個，例如至多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-CN、-鹵素、-OH、-NO2、-NR9R10、- X3-R7、低級烷基-X3-R5、鹵素取代的低級烷基，
其中，R7和R8如前述定義，
X3為-O-、-S-、-NR8-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(S)O-、C(O)NR8-，
其中，R8如前述定義，
R9和R10彼此獨立地如前述對R8的定義，或者為-X4-R5，
其中，X4為-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(S)O-、-C(O)NR6
其中，R6和R7如前述定義，或
R9和R10與N一起形成雜芳基或飽和或不飽和的雜環(huán)烷基，視具體情況而定包含一個或多個選自O(shè)、N或S的其它雜原子。
式I化合物特別是作為半胱氨酸組織蛋白酶抑制劑對哺乳動物顯示出有價值的藥理活性。按照本發(fā)明，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，通過對R、R2、R3、R4、R5、X1、Y和L進行適宜的選擇，可改變該化合物作為各種類型半胱氨酸組織蛋白酶如組織蛋白酶B、K、L和S的抑制劑的相對選擇性，例如獲得能夠選擇性抑制特定組織蛋白酶類型或組織蛋白酶類型組合形式的抑制劑。
首先，本發(fā)明提供一種式II的化合物，或其生理學(xué)上可接受的和可裂解的酯或鹽
其中R20為視具體情況而被取代的(芳基、芳基-低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基-低級烷基)；R22為H、視具體情況而被取代的低級烷基，和R23為視具體情況而被取代的(低級烷基、芳基-低級烷基、或環(huán)烷基-低級烷基)或R22和R23與和其連接的碳原子一起形成視具體情況而被取代的(環(huán)烷基或雜環(huán)烷基)；R24和R25彼此獨立地為H、視具體情況而被取代的(低級烷基、或芳基-低級烷基)、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8，其中，R7和R8如前述定義，或R24和R25與和其相連接的碳原子一起形成視具體情況而被取代的(環(huán)烷基或雜環(huán)烷基)；X1如前所述；Y為O或S；L’為視具體情況而被取代的(-Het-CH2-或-CH2-Het-)，
其中，Het為選自O(shè)、N或S的雜原子，和x為1或0，條件是當(dāng)x為1時，L為-CH2-O-和X1為-C(O)-，
R20不為未取代的苯基，條件是當(dāng)R22＝R24＝R25＝H時，x為0和X1為-C(O)-，
當(dāng)R20為未取代的苯基時，R23不為H、-CH3、-CH(CH3)2、
-CH2-CH-(CH3)2、-CH2-COOH或-CH2COO-CH2CH3，
當(dāng)R20為4-氨基苯基或4-硝基苯基時，R23不為H、-CH(CH3)2或
-CH2-CH-(CH3)2，
當(dāng)R20為3-氨基苯基、3-硝基苯基、2-氯吡啶-4-基或乙烯基時，R23
不為H，或
當(dāng)R20為吡啶-3-基或2-氯吡啶-4-基時，R23不為-CH2-CH2-S-CH3，條件是當(dāng)R22＝R23＝R24＝H，x為0和X1為-C(O)-和R20為苯基時，
R25不為-CH(CH3)2，條件是當(dāng)R23＝R24＝H，R25為-CH2-CH2-COOH，x為0和X1為-C(O)-時，
R22不與相鄰氮原子一起形成雜環(huán)，和條件是當(dāng)R22＝R23＝R24＝R25＝H，x為0和X1為-SO2-時，
R20不為4-甲基苯基。
式II化合物通常為組織蛋白酶K、L或S的抑制劑，特別是組織蛋白酶K或組織蛋白酶L或組織蛋白酶S的選擇性抑制劑，或在某些情形下例如為組織蛋白酶L和S的抑制劑。
式II化合物的取代基具有下述優(yōu)選的重要性。優(yōu)選的式II化合物包含具有優(yōu)選取代基、單獨或任意組合的化合物。
優(yōu)選地，當(dāng)R20包含芳基，芳基為視具體情況而被取代的(苯基、萘基、菲基、苯硫基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基和苯并呋喃基)。
優(yōu)選R22為氫。
優(yōu)選R23為視具體情況而被取代的(低級烷基、芳基-低級烷基或環(huán)烷基-低級烷基)，或R23和R22與和其相連的碳原子一起形成C5-C8，特別是R6或C7環(huán)烷基。更優(yōu)選R23為-CH2-CH(CH3)2，或視具體情況而被取代的芐基、環(huán)乙基甲基、萘甲基、吲哚甲基、苯并噻吩甲基或苯并呋喃甲基、或R23和R22與和其相連的碳原子一起形成環(huán)己烷環(huán)。
優(yōu)選R24和R25為
R24和R25均為H或-CH3，或
R24為H和R25為芳基-低級烷基、低級烷基，均可視具體情況而定被至多3個取代基取代，所述取代基選自氨基、鹵素(例如，氟或優(yōu)選氯)或S-CH3，或
R24和R25與和其相連的碳原子一起形成C3-C7環(huán)烷基環(huán)。
更優(yōu)選R24為H和R25為視具體情況而被取代的(-CH2-苯基、-CH2-吲哚基、-(CH2)2-S-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)4-NH2或-(CH2)3-CH3)，更優(yōu)選R4和R5均為CH3，或者，特別是R4和R5均為H。
優(yōu)選-X1-為-C(O)-。
優(yōu)選Y為＝O。
優(yōu)選x為0，或當(dāng)x為1時，L’為-CH2-O-、-NH-CH2-、-O-CH2-或-S-CH2。
在具體實施方案中，本發(fā)明提供式II′化合物或其生理學(xué)上可接受的和可裂解的酯或鹽，
其中R20’為視具體情況而被取代的(C6-C18芳基或C4-C18雜芳基)；R22’為H或視具體情況而被取代的C1-C8烷基，和R23’為視具體情況而被取代的(C2-C8烷基或C7-C14芳烷基)，或R22’和R23’與和其相連的碳原子一起形成視具體情況而被取代的(C3-C8環(huán)烷基或C4-C7雜環(huán)烷基)；R24’和R25’彼此獨立地為H或視具體情況而被取代的(C1-C8烷基、C7-C14芳烷基、或C5-C14雜芳烷基)、-C(O)OR6’或-C(O)NR6’R7’，
其中
R6’為視具體情況而被取代的(C1-C8烷基、C7-C14芳烷基、C3-C8環(huán)烷
基、C4-C7雜環(huán)烷基、C5-C14雜芳烷基、R6-C14芳基或C4-C14雜芳基)，
和
R7’為H或視具體情況而被取代的(C1-C8烷基、C7-C14芳烷基、C3-
C8環(huán)烷基、C4-C7雜環(huán)烷基、C5-C14雜芳烷基、C6-C14芳基或C4-C14
雜芳基)，或R24’和R25’與和其相連的碳原子一起形成視具體情況而被取代的(C3-C8環(huán)烷基或C4-C7雜環(huán)烷基)；X1為-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)(OR6’)-，
其中R6’如上述定義；Y為O或S；L’為視具體情況而被取代的(-Het-CH2-或-CH2-Het-)，
其中Het為選自O(shè)、N或S的雜原子，和x為1或0，條件是當(dāng)x為1時，L’為-CH2-O-和X1為-C(O)-，
R20’不為未取代的苯基，條件是當(dāng)R22’＝R24’＝R25’＝H，x為0和X1為-C(O)-時，
當(dāng)R20’為未取代的苯基時，R23’不為H、-CH3、-CH(CH3)2、
-CH2-CH-(CH3)2、-CH2-COOH、或-CH2-COO-CH2OCH3，
當(dāng)R20’為4-氨基苯基或4-硝基苯基時，R23’不為H、-CH(CH3)2或
-CH2-CH-(CH3)2，
當(dāng)R20’為3-氨基苯基、3-硝基苯基、2-氯吡啶-4-基、或乙烯基時，
R23’不為H，或
當(dāng)R20’為吡啶-3-基或2-氯吡啶-4-基時，R23’不為-CH2-CH2-S-CH3，條件是當(dāng)R22’＝R23’＝R24’＝H，x為0和X1為-C(O)-，R20’為苯基時，
R25’不為-CH(CH3)2，條件是當(dāng)R23’＝R24’＝H，R25’為-CH2-CH2-COOH，x為0和X1為-C(O)-時，
R20’不與相鄰氮原子形成雜環(huán)，和條件是當(dāng)R22’＝R23’＝R24’＝R25’＝H，x為0和X1為-SO2-時，
R20’不為4-甲基苯基。
式II′化合物通常為組織蛋白酶K的選擇性抑制劑。
另一方面，本發(fā)明提供用作藥物的式III化合物及其藥用酯和鹽，
其中R30為從有機羧酸、碳酸、氨基甲酸或磺酸得到的?；?；R32和R33彼此獨立地為氫、低級烷基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、或(芳基、聯(lián)芳基、環(huán)烷基或二環(huán)烷基)-低級烷基；或R32和R33一起表示低級亞烷基，從而與和其相連的碳原子一起形成環(huán)；R34為氫或低級烷基；X2、Y1、Ar、Q、Z、n和p如前述定義。
在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明還提供如上定義的式III化合物，其中R30為由有機羧酸、氨基甲酸或磺酸得到的酰基。
式III化合物典型地為組織蛋白酶B和/或L的選擇性抑制劑。
具體實施方案涉及其中R30、R32、R33、R34、Q、Z和n如前述定義的式III化合物及其藥用鹽，并且其中，
(a)p為1；
(b)Y1為O、S、SO、SO2、N(R6)SO2或N-R6；和
(c)X2為低級亞烷基；或當(dāng)n為0時，X2也可為被O、S、SO、SO2或NR6間斷的C2-C7-亞烷基；
其中R6如前述定義。
更具體的實施方案涉及其中R30、R32、R33、R34、R35、Ar、Z和Q如上定義的式III化合物和其藥用鹽；并且其中
(a)p為1，n為0，和X2為低級亞烷基或被O、S、SO、SO2、NR6、NR6SO2、SO2NR6、CONR6或NR6CO間斷的C2-C7-亞烷基；或
(b)p為1，n為1，X2為低級亞烷基和Y1為O、S、SO、SO2、N(R6)SO2或NR6、SO2NR6、CONR6、NR6CO；或
(c)p為1，n為0和X2為低級亞烷基；或
(d)p為1，n為0和X2為被O、S、SO、SO2或NR6、SO2NR6、CONR6或NR6CO間斷的C2-C7-亞烷基；或
(e)p為0，n為1，X2為低級亞烷基和Y1為O、S、SO、SO2、N(R6)SO2或NR6、SO2NR6、CONR6、NR6CO；或
(f)p為0，n為0和X2為被O、S、SO、SO2或NR6、SO2NR6、CONR6或NR6CO間斷的C2-C7-亞烷基。
優(yōu)選的式III化合物為其中Z為羧基或衍生為藥用酯的羧基的物質(zhì)。
本發(fā)明的具體實施方案涉及其中n為0的式III化合物，特別是下式III′的化合物和其藥用鹽
其中
R30、X2、Ar、Q、和p如前述定義；并且其中
R33’為碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基；
Z’為羥基、酰氧基、羧基、衍生為藥用酯或酰胺的羧基或5-四唑基。
在式III′化合物和其藥用鹽的具體實施方案中，R30為羧酸衍生的?；籖33’為碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基；X2為C1-C8-亞烷基，或X2為被氧或硫間斷的C2-C4-亞烷基；p為1；Ar為碳環(huán)亞芳基；Q為單鍵或C1-C4-亞烷基；和Z為羧基或衍生為藥用酯的羧基。
在式III′化合物和其可藥用鹽的更具體的實施方案中，R30為芳酰基，R33’為碳環(huán)芳基-甲基；X2為C3-亞烷基；或X2為被氧間斷的C2-亞烷基；p為1；Ar為亞苯基；Q為單鍵；和Z為羧基。
本發(fā)明更具體的實施方案涉及其中n＝1的式III化合物、尤其是式III″化合物和其藥用鹽，
其中
R30、R33’、Y1、Ar和Z’如上述定義；
X2’為低級亞烷基；
Q’為單鍵或低級亞烷基。
本發(fā)明的具體實施方案涉及以下的式III″化合物和其藥用鹽，其中R30為羧酸衍生的?；?；R33’為碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基；X2’為C1-C4亞烷基；Y1為O或S；Ar為碳環(huán)亞芳基；Q’為單鍵或C1-C4-亞烷基；和Z’為羧基或衍生為藥用酯的羧基。
本發(fā)明更具體的實施方案涉及以下的式III″化合物和其藥用鹽，其中，R30為芳?；?，R33’為碳環(huán)芳基-甲基；X2’為C2-亞烷基；Y1為0；Ar為亞苯基；Q’為單鍵；和Z’為羧基。
本發(fā)明的另一個方面涉及式IV的化合物及其藥用鹽和酯，
其中R40為取代的苯基或雜環(huán)芳基，(單或二碳環(huán)或雜環(huán)芳基)-低級烷基或低級鏈烯基，或雜環(huán)基；R42為氫或低級烷基；R43為碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基；R44和R45彼此獨立地為氫或低級烷基；或R44和R45結(jié)合起來表示低級亞烷基。
優(yōu)選的式IV化合物中，R40為嗎啉代、取代的苯基或雜環(huán)芳基；R42為氫；R43為碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基；R44和R45為氫或低級烷基；或R44和R45合并表示亞乙基以便形成環(huán)丙基環(huán)。
特別優(yōu)選的式IV化合物中，R40為吡唑基或被1-3個低級烷基取代的吡唑基；R42為氫；R43為碳環(huán)或雜環(huán)芳基-C1-C4-烷基；和R44和R45為氫；或R44和R45合起來為亞乙基。
式IV化合物通常為組織蛋白酶L和/或S的選擇性抑制劑。
根據(jù)取代基的性質(zhì)，式I、II、III和IV的化合物具有一個或多個不對稱碳原子。本發(fā)明包括所形成的各種非對映體和對映體。但是，例如，對于本發(fā)明的藥物應(yīng)用來說，式I、II、III或IV化合物應(yīng)以純或基本純的差向異構(gòu)形式，例如，作為其中該化合物以包括至少90％，例如，優(yōu)選至少95％單一差向異構(gòu)體(即，包含少于10％，例如，優(yōu)選少于5％其它差向異構(gòu)體的形式存在的組合物被提供。
優(yōu)選式I的化合物為以下的那些其中與R2和/或R3相連的不對稱碳對應(yīng)于L-氨基酸前體的不對稱碳，而與氰基相連的不對稱碳也對應(yīng)于L-氨基酸的不對稱碳并且通常標(biāo)記為(S)-構(gòu)型。優(yōu)選其中R3和R4代表氫的式I化合物可由式V、V’和V″表示，分別對應(yīng)于式II、III和IV的優(yōu)選化合物。
因此，在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供式V、V′或V″化合物及其生理學(xué)上可接受并可裂解的鹽或酯，
其中各符號如上述定義。
如上定義的式I、II、II’、III、III’、III″、IV、V、V’和V″的化合物以下被稱之為本發(fā)明的化合物。
除非另有說明，在本發(fā)明范圍內(nèi)，本文中所用的一般定義具有如下意義。
本文中分別與有機基團或化合物相聯(lián)系的術(shù)語″低級″是指至多且包括7個碳原子在內(nèi)的支鏈或直鏈，優(yōu)選至多且包括4個碳原子，更優(yōu)選為1或2個碳原子。
低級烷基為含1-7個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子的支鏈或直鏈烷基。低級烷基例如為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基或異丁基。
低級鏈烯基為含2-7個碳原子，優(yōu)選2-4個碳原子的支鏈或直鏈鏈烯基，例如，乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基或丁間二烯基。
低級鏈炔基為含2-7個碳原子，優(yōu)選2-4個碳原子的支鏈或直鏈鏈炔基，例如，乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基或異丁炔基。
低級烷基、低級鏈烯基和低級鏈炔基均可被至多3個選自低級烷氧基、芳基、羥基、鹵素、氰基或三氟甲基的取代基取代。
低級亞烷基為具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈亞烷基，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基鏈，或者被C1-C3-烷基(優(yōu)選甲基)單取代或被C1-C3-烷基(優(yōu)選甲基)在相同或不同碳原子上二取代的所述亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基鏈，碳原子總數(shù)至多且包括7。
低級烷氧基優(yōu)選包含1-4個碳原子，有利地1-3個碳原子，表示例如乙氧基、丙氧基、異丙氧基，最有利地為甲氧基。
鹵素優(yōu)選表示氯或氟，但也可以是溴或碘。
由R30表示的?；鶅?yōu)選得自有機碳酸、有機羧酸、氨基甲酸或有機磺酸。
例如，由羧酸得到的?；鶠樘辑h(huán)或雜環(huán)芳酰基、環(huán)烷基羰基、(氧雜或硫雜)-環(huán)烷基羰基、低級鏈烷?；?、(低級烷氧基、羥基或酰氧基)-低級鏈烷?；?單或二碳環(huán)或雜環(huán))-(低級鏈烷?；虻图壨檠趸?、羥基或酰氧基取代的低級鏈烷?；?或聯(lián)芳?；?。
碳環(huán)芳?；鐬?，苯甲?；?、被1-3個取代基取代的苯甲?；鋈〈舜霜毩⒌剡x自例如，鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、羥基、亞甲二氧基、硝基、二-低級烷基氨基、氰基，或碳環(huán)芳?；缡?或2-萘甲酰基。
雜環(huán)芳酰基例如為2-、3-或4-吡啶基羰基(如煙酰基)、呋喃甲酰基、噻吩甲?；f唑甲?；悋f唑甲酰基、喹喔啉甲酰基，均可視具體情況而定被例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基或硝基取代。
(氧雜或硫雜)-環(huán)烷基羰基例如為，四氫呋喃甲?；蛩臍溧绶约柞；?。二-(碳環(huán)或雜環(huán))芳基-低級鏈烷?；鐬椋交阴；蚨拎せ阴；?br> 芳基-(低級烷氧基、羥基或酰氧基取代的)低級鏈烷?；鐬?，苯基-(2-烷氧基、羥基或酰氧基)-乙?；?。
聯(lián)芳?；鐬?，2、3或4-聯(lián)苯基羰基。
由有機碳酸得到的?；鐬椋檠趸驶?，特別是低級烷氧基羰基，其可被碳環(huán)或雜環(huán)芳基取代或未被取代，或為環(huán)烷氧基羰基，特別是C3-C7-環(huán)烷氧基羰基，其可被低級烷基取代或未被取代。
由氨基甲酸得到的?；鐬?，氨基羰基，在氮原子上可視具體情況而定被1或2個低級烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基，或者被低級亞烷基或由O或S間斷的低級亞烷基取代。
由有機磺酸得到的?；鐬?，低級烷基磺酰基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基磺?；?、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基磺酰基，其中芳基例如為，苯基、萘基或噻吩基，其可視具體情況而定被例如低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基、三氟甲基、羧基或低級烷氧基羰基取代。
芳基表示碳環(huán)或雜環(huán)芳基。
碳環(huán)芳基表示單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，例如苯基或被1、2或3個取代基單、二或三取代的苯基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、芳基、羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、低級亞烷二氧基和氧-C2-C3-亞烷基；或1-或2-萘基；或1-或2-菲基。低級亞烷二氧基為與苯基的兩個相鄰原子相連的二價取代基，例如，亞甲二氧基或亞乙二氧基。氧-C2-C3-亞烷基也為與苯基的兩個相鄰原子相連的二價取代基，例如，氧亞乙基或氧亞丙基。氧-C2-C3-亞烷基-苯基的實例為2，3-二氫苯并呋喃-5-基。
優(yōu)選的碳環(huán)芳基為萘基、苯基或被低級烷氧基、苯基、鹵素、低級烷基或三氟甲基單或二取代的苯基，特別是苯基或被低級烷氧基、鹵素或三氟甲基單或二取代的苯基，尤其是苯基。
作為R的取代苯基的實例為，例如4-氯苯-1-基、3，4-二氯苯-1-基、4-甲氧基苯-1-基、4-甲基苯-1-基、4-氨基甲基苯-1-基、4-甲氧基乙基氨基甲基苯-1-基、4-羥基乙基氨基甲基苯-1-基、4-羥基乙基-(甲基)-氨基甲基苯-1-基、3-氨基甲基苯-1-基、4-N-乙?；被谆?1-基、4-氨基苯-1-基、3-氨基苯-1-基、2-氨基苯-1-基、4-苯基-苯-1-基、4-(咪唑-1-基)-苯-1-基、4-(咪唑-1-基甲基)-苯-1-基、4-(嗎啉-1-基)-苯-1-基、4-(嗎啉-1-基甲基)-苯-1-基、4-(2-甲氧基乙基氨基甲基)苯-1-基和4-(吡咯烷-1-基甲基)-苯-1-基、4-(2-苯硫基)-苯-1-基、4-(3-苯硫基)-苯-1-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯-1-基和4-(哌啶基)-苯基和4-(吡啶基)-苯基，雜環(huán)上視具體情況而被取代。
雜環(huán)芳基表示單環(huán)或二環(huán)雜芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或被例如低級烷基、硝基或鹵素取代、尤其是單或二取代的任一種上述基團。吡啶基表示2-、3-或4-吡啶基，優(yōu)選2-或3-吡啶基。噻吩基表示2-或3-噻吩基。喹啉基表示優(yōu)選2-、3-或4-喹啉基。異喹啉基優(yōu)選表示1-、3-或4-異喹啉基。苯并吡喃基和苯并噻喃基優(yōu)選分別表示3-苯并吡喃基或3-苯并噻喃基。噻唑基表示優(yōu)選2-或4-噻唑基、更優(yōu)選表示4-噻唑基。三唑基優(yōu)選為1-、2-或5-(1，2，4-三唑基)。四唑基優(yōu)選為5-四唑基。
優(yōu)選雜環(huán)芳基為吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或被低級烷基或鹵素取代、尤其是單或二取代的任一種所述基團；尤其是吡啶基。
亞芳基(式III中的Ar)為芳基連接基，其中，芳基為雜環(huán)或碳環(huán)芳基，優(yōu)選上述單環(huán)芳基。
雜環(huán)芳基連接基例如為(但不限于此)，1，3-吡唑基、2，4-或2，5-吡啶基或1，4-咪唑基，其中式III中所述基團在指定位置與環(huán)連接。
碳環(huán)芳基連接基團例如為(但不限于此)視具體情況而被取代的苯基，其中，式I中所述的兩個基團在相互間的鄰、間或?qū)ξ幌噙B。
聯(lián)芳基可以為碳環(huán)聯(lián)芳基，例如優(yōu)選為聯(lián)苯基，即2、3或4-聯(lián)苯基，優(yōu)選4-聯(lián)苯基，可視具體情況而定被例如低級烷基、低級烷氧基、鹵素、三氟甲基或氰基取代，或雜環(huán)-碳環(huán)聯(lián)芳基，例如優(yōu)選噻吩基苯基、吡咯基苯基和吡唑基苯基。
環(huán)烷基表示包含3-10個環(huán)碳原子的飽和環(huán)烴基，其可視具體情況而定被低級烷基取代，優(yōu)選視具體情況而被低級烷基取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
二環(huán)烷基例如為降冰片烷基。
雜環(huán)基表示包含1個或多個，優(yōu)選1個或2個選自O(shè)、N或S的雜原子并包含3-10個，優(yōu)選5-8個環(huán)原子的飽和環(huán)烴基。例如，四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉代基。
芳基-低級烷基優(yōu)選表示(碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基)-低級烷基。
碳環(huán)芳基-低級烷基優(yōu)選表示直鏈或支鏈芳基-C1-4-烷基，其中，碳環(huán)芳基具有如前所述定義，例如，芐基或苯基-(乙基、丙基或丁基)，每一個均是未取代的或在如上所述碳環(huán)芳基的苯環(huán)上被取代，有利地視具體情況而被取代的芐基，例如視具體情況而被取代的芐基或苯基低級烷基。
雜環(huán)芳基-低級烷基優(yōu)選表示直鏈或支鏈的雜環(huán)芳基-C1-4-烷基，其中，雜環(huán)芳基具有如前所述定義，例如，2-、3-或4-吡啶基甲基或(2-、3-或4-吡啶基)-(乙基、丙基或丁基)；或2-或3-噻吩基甲基或(2-或3-噻吩基)-(乙基、丙基或丁基)；2-、3-或4-喹啉基甲基或(2-、3-或4-喹啉基)-(乙基、丙基或丁基)；或2或4-噻唑基甲基或(2-或4-噻唑基)-(乙基、丙基或丁基)。
環(huán)烷基-低級烷基例如表示，(環(huán)戊基-或環(huán)己基)-(甲基或乙基)。
聯(lián)芳基-低級烷基表示例如，4-聯(lián)苯基-(甲基或乙基)。
酰氧基中的?；米杂袡C羧酸、碳酸或氨基甲酸。例如，?；硎镜图夋溚轷；?、碳環(huán)芳基-低級鏈烷?；⒌图壨檠趸驶?、芳?；?、二低級烷基氨基羰基或二-低級烷基氨基-低級鏈烷?；ｕ；鶅?yōu)選為低級鏈烷?；?br> 低級鏈烷?；绫硎綜1-7-鏈烷?；?，包括甲?；?，優(yōu)選C2-4-鏈烷?；缫阴；虮；?。
芳酰基例如表示苯甲?；虮?-2個取代基單或二取代的苯甲?；鋈〈x自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氰基和三氟甲基；或1-或2-萘甲酰基；以及例如吡啶基羰基。
低級烷氧基羰基表示優(yōu)選C1-4-烷氧基羰基，例如，乙氧羰基。
酯化羧基為衍生為藥用酯的羧基例如低級烷氧基羰基、芐氧基羰基或烯丙氧基羰基。
酰胺化羧基為衍生為藥用酰胺的羧基例如氨基羰基、單或二低級烷基氨基羰基。
本發(fā)明酸性化合物的可藥用鹽為其與堿形成的鹽，即陽離子鹽如堿金屬和堿土金屬鹽，如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及銨鹽，如銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽，和三-(羥甲基)-甲基-銨鹽。
類似的酸加成鹽如無機酸、有機羧酸和有機磺酸如鹽酸、甲磺酸、馬來酸的鹽也可帶有堿性基團，如吡啶基，構(gòu)成結(jié)構(gòu)的一部分。
本發(fā)明的化合物對哺乳動物顯示出有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，特別適用作半胱氨酸組織蛋白酶抑制劑。
本發(fā)明化合物的組織蛋白酶抑制作用可通過測量例如重組人組織蛋白酶B、K、L和S的抑制作用體外確定。在組織蛋白酶B、L和S實驗中采用的緩沖液為0.1M pH5.8的磷酸鹽緩沖液，其包含EDTA(1.33mM)、DTT(2.7mM)和Brij(0.03％)。
體外實驗按照下述過程進行
(a)組織蛋白酶B
向微滴定板的孔中加入100μL的20μM在實驗緩沖液中的抑制劑溶液，隨后，加入50μL的6.4mM Z-Arg-Arg-AMC底物在實驗緩沖液中的溶液(Peptides International)?；旌虾?，向滴定板的孔中加入50μL的0.544 nM重組人組織蛋白酶B在實驗緩沖液中的溶液，得到最終的抑制劑濃度10μM。酶活性通過在440nm下利用380nM激發(fā)在20分鐘時釋放的氨基甲基香豆素的熒光來確定。酶抑制率(％)是通過比較該活性與不含抑制劑的溶液測定的活性后得到?；衔镫S后進行劑量響應(yīng)曲線分析以測定IC50值。
(b)組織蛋白酶K
該實驗在室溫下在96孔微滴定板上采用重組人組織蛋白酶K進行。組織蛋白酶K的抑制作用以恒定酶(0.16nM)和底物濃度(54mMZ-Phe-Arg-MCA-Peptide Institute Inc.Osaka，Japan)于100mM磷酸鈉緩沖液中進行測定，緩沖液的pH值為7.0，包含2mM的二硫蘇糖醇、20mM吐溫80和1mM EDTA。組織蛋白酶K采用抑制劑預(yù)培養(yǎng)30分鐘，反應(yīng)通過加入底物開始。在培養(yǎng)30分鐘后，通過加入E-64(2mM)使反應(yīng)停止，分別在激發(fā)和發(fā)射波長360和460nm下讀取多孔板讀數(shù)計上的熒光強度值。
(c)組織蛋白酶L
重組人組織蛋白酶L在用于該實驗前進行活化向500μL的510nM組織蛋白酶L于50mM pH5.0乙酸鹽緩沖液(包含1mM EDTA、3mMDTT和150mM NaCl)中的溶液中加入10μL的625μM葡聚糖硫酸酯(平均mw＝8000)溶液，將形成的溶液在冰中培養(yǎng)30分鐘。將4μL該溶液稀釋進入46μL實驗緩沖液中，得到40nM酶溶液。
為進行該實驗，將100μL的20μM抑制劑于實驗緩沖液中的溶液加至微滴定板中。然后加入50μL的20μM Z-Phe-Arg-AMC(PeptidesInternational)的溶液?；旌虾螅瑢?0μL活化的40nM重組人組織蛋白酶L于實驗緩沖液中的溶液加至孔中，得到最終抑制劑濃度10μM。通過測定在440nm下利用380nM激發(fā)在20分鐘時釋放的氨基甲基香豆素的熒光來確定酶活性。酶抑制率(％)是通過比較該活性與不含抑制劑的溶液測定的活性后得到?；衔镫S后進行劑量響應(yīng)曲線分析以測定IC50值。
(d)組織蛋白酶S
將100μL的20μM抑制劑于實驗緩沖液中的溶液加至微滴定板中。然后加入50μL的700μM Z-Val-Val-Arg-AMC底物(PeptidesIntemational)的溶液?；旌虾螅瑢?0μL5.2nM重組人組織蛋白酶S于實驗緩沖液中的溶液加至孔中，得到終抑制劑濃度10μM。通過測定在440nm下利用380nM激發(fā)在20分鐘時釋放的氨基甲基香豆素的熒光來確定酶活性。酶抑制率(％)是通過比較該活性與不含抑制劑的溶液測定的活性后得到?；衔镫S后進行劑量響應(yīng)曲線分析以測定IC50值。
由于本發(fā)明的化合物具有抑制半胱氨酸組織蛋白酶的活性，其在哺乳動物體內(nèi)特別適用作用于治療和預(yù)防與組織蛋白酶含量升高有關(guān)的疾病或病癥。這些疾病包括涉及被生物體如卡氏肺囊蟲、克氏錐蟲、布氏錐蟲、法氏短膜蟲傳染的疾病，以及由寄生蟲引起的疾病如血吸蟲病和瘧疾，腫瘤(腫瘤侵入和腫瘤轉(zhuǎn)移)和其它疾病如異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、肌營養(yǎng)不良、肌萎縮和類似的疾病。
組織蛋白酶，特別是組織蛋白酶K在過度骨損失中發(fā)揮作用，因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防以下疾病骨質(zhì)疏松癥、齒齦疾病如齒齦炎、牙周炎、佩吉特氏病、惡性血鈣過多，例如，由腫瘤誘發(fā)的血鈣過多和代謝性骨疾病。本發(fā)明的化合物還可用于治療或預(yù)防過度軟骨疾病或基質(zhì)降解，包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，以及某些與蛋白水解酶和基質(zhì)降解高含量表達有關(guān)的腫瘤性疾病。
本發(fā)明的化合物也適用于預(yù)防或治療冠狀疾病、動脈粥樣硬化(包括動脈粥樣硬化斑塊破裂和去穩(wěn)定作用)、自身免疫性疾病、呼吸性疾病和免疫介導(dǎo)性疾病(包括移植排斥)。
本發(fā)明的化合物，特別是組織蛋白酶K選擇性抑制劑化合物特別適用于預(yù)防或治療各種起因的骨質(zhì)疏松癥(例如，少年期、絕經(jīng)期、絕經(jīng)后、創(chuàng)傷后、由老年引起的或由皮質(zhì)類固醇治療或失活引起的骨質(zhì)疏松癥)。
借助通常在現(xiàn)有技術(shù)中公知的并在下面說明的體內(nèi)和體外藥理學(xué)實驗來評價有益效果。
上述性質(zhì)可在體外和體內(nèi)實驗中說明，有利地采用哺乳動物，如小鼠、大鼠、狗或分離的器官或組織，以及作為天然產(chǎn)物或者通過例如重組技術(shù)制備的哺乳動物酶制劑。本發(fā)明的化合物可以溶液，例如優(yōu)選為水溶液或懸浮液的形式在體外施用，并且在體內(nèi)以腸內(nèi)或非腸道，優(yōu)選口服施用例如懸浮液或水溶液，或者固體膠囊制劑。體外制劑的濃度可為約10-5-10-9摩爾濃度。體內(nèi)劑量將根據(jù)給藥的方式為約0.1-100mg/kg。
本發(fā)明化合物在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的抗關(guān)節(jié)炎功效可采用如以前所述的輔助關(guān)節(jié)炎大鼠模型或類似模型進行測定(R.E.Esser等，風(fēng)濕病學(xué)雜志1993，20，1176)。
本發(fā)明化合物在治療骨關(guān)節(jié)炎中的功效可采用如以前所述的兔子的部分外側(cè)半月板切除術(shù)模型或類似模型進行測定(Colombo等，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1993 26，875-886)?；衔镌谠撃Ｐ椭械墓πЭ刹捎萌缜八龅慕M織學(xué)劃傷法進行測定(O’Byrne等，《炎癥研究》1995，44，S117-S118)。
本發(fā)明化合物在治療骨質(zhì)疏松癥中的功效可采用諸如切除卵巢大鼠或其它類似物種的動物模型測定，其中，受試化合物給藥于動物，并測量在尿和血清中存在的骨吸收標(biāo)記物。
本發(fā)明化合物的制備方法是
(a)將下式VI的酰胺轉(zhuǎn)化成式I的腈
其中R、R2、R3、R4和R5具有如上對式I化合物的定義；或
(b)使式VII的化合物與式VIII的酸或其活性衍生物進行縮合反應(yīng)
其中R4和R5具有如上所述定義，
其中R、R2和R3具有如上所述定義；或
(c)使式Ia的化合物與對應(yīng)于基團R-[L]x-X1-的酸或其活性衍生物進行縮合反應(yīng)，
其中R2、R3、R4和R5具有如上所述定義；并且，在上述方法中，如果需要的話，臨時保護任何可能干擾反應(yīng)進行的活性基團并且隨后分離形成的本發(fā)明化合物；和，如果需要的話，將任一種形成的化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物；和/或，如果需要的話，將形成的化合物轉(zhuǎn)化成鹽或?qū)⑿纬傻柠}轉(zhuǎn)化成游離酸或堿或另一種鹽。
適宜的保護基用于原料化合物和中間體中，例如在以下實施例中所述的那些。
按照方法(a)，式V的伯酰胺向式I的腈的轉(zhuǎn)化反應(yīng)可按照用于將伯酰胺脫水制成腈的本領(lǐng)域公知的方法進行，例如，在一種堿存在下，采用亞硫酰氯進行。優(yōu)選的過程涉及用DMF中的草酰氯和吡啶在室溫或低于室溫下進行處理，如實施例所述。
式VI的原料可通過使式IX的氨基酸酰胺與必要時呈被保護形式的式VIII的酸進行縮合反應(yīng)制備，
其中R4和R5如前所述定義。
縮合反應(yīng)按照本領(lǐng)域公知的方法進行，例如，使式VIII的酸的混合酸酐或酰鹵如酰氯與式IX的氨基酸酰胺在惰性溶劑如二氯甲烷中在堿如胺，例如三乙胺或吡啶存在下進行反應(yīng)。
式VIII的酸與式IX的氨基酸酰胺的?；磻?yīng)也可在縮合劑如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺存在下視具體情況而定在例如羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑和一種堿如N-甲基嗎啉存在下進行。
式IX的氨基酸酰胺或者為公知化合物，或者可按照本領(lǐng)域公知并在下面描述的方法制備。
可以采用其它過程和條件；例如，如實施例中所述。
本發(fā)明的化合物可以游離形式獲得，或者如果存在成鹽基團時以其鹽的形式獲得。
本發(fā)明的酸性化合物可用藥用堿如堿金屬氫氧化物水溶液轉(zhuǎn)化成金屬鹽，該過程優(yōu)選在醚或醇溶劑如低級鏈烷醇存在下進行。形成的鹽可通過用酸處理轉(zhuǎn)化成游離化合物。這些或其它鹽也可被用于提純所得到的化合物。通過與適宜的胺如二乙胺等反應(yīng)而獲得銨鹽。
本發(fā)明具有堿性基團的化合物可轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，特別是藥用鹽。例如，它們可用下述酸形成無機酸，如硫酸、磷酸或氫鹵酸，或有機羧酸，如(C1-C4)鏈烷羧酸，這種羧酸例如可被鹵素視具體情況而取代，例如乙酸，如飽和或不飽和的二元羧酸，如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸，如羥基羧酸，如羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，或有機磺酸，如可被取代(如鹵代)或未被取代的(C1-C4)鏈烷磺酸(如甲磺酸)或芳基磺酸。
優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽、甲磺酸鹽和馬來酸鹽。
考慮到在游離化合物與其鹽形式化合物間的緊密關(guān)系，當(dāng)本文提及一種化合物時，其相應(yīng)的鹽也包括在內(nèi)，只要在此情形下是可行的或適宜的。
包括其鹽在內(nèi)的該化合物也可以其水合物形式獲得，或包括其它用于結(jié)晶過程中的溶劑。
本發(fā)明的藥物組合物為那些適用于腸給藥如口服或直腸給藥，透皮給藥，局部給藥和腸胃外給藥于包括人在內(nèi)的哺乳動物，以便抑制組織蛋白酶活性并且用于治療組織蛋白酶依賴性疾病，特別是發(fā)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的組合物，所述組合物可含有單獨存在的有效量的本發(fā)明藥理學(xué)活性化合物，或所述化合物與一種或多種藥用載體組合形式。
更具體地，該藥物組合物包含抑制組織蛋白酶有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明具有藥理學(xué)活性的化合物適用于生產(chǎn)包含與適用于腸內(nèi)或非腸內(nèi)應(yīng)用的賦形劑或載體混合的有效量化合物的藥物組合物。優(yōu)選包含活性成分及以下成分的片劑和膠囊劑a)稀釋劑，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如，硅石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽和鈣鹽和/或聚乙二醇；對片劑而言，還可包括c)粘合劑，例如，硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果需要的話，還可加入d)崩解劑，例如，淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑?？勺⑸浣M合物優(yōu)選為等滲水溶液或懸浮液，栓劑優(yōu)選由脂肪性乳液或懸浮液制得。所述組合物可進行殺菌處理和/或包含助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖液。此外，它們還可以含有其它有治療價值的物質(zhì)。所述組合物也可分別按照常規(guī)的混合、造粒或包衣方法制備并且包含約0.1-75％、優(yōu)選約1-50％活性成分。
片劑可按照本領(lǐng)域公知方法進行膜包衣或腸包衣。
適宜的透皮給藥制劑包括有效量的本發(fā)明化合物和載體。優(yōu)選的載體包括可吸收的藥用溶劑以有助于通過患者的皮膚。例如，透皮裝置為繃帶形式，其包含襯背層，包含化合物和視具體情況而存在的載體的儲庫，視具體情況而存在的在延長時間內(nèi)以受控速度和預(yù)定速度傳送化合物至患者皮膚上的控速阻擋層，以及將該裝置固定至皮膚上的部件。也可以采用骨架透皮制劑。
適用于局部如皮膚和眼給藥的制劑優(yōu)選為本領(lǐng)域公知的水溶液、軟膏、霜劑或凝膠。這種制劑可包含增溶劑、穩(wěn)定劑、增滲劑、緩沖劑和防腐劑。
藥物制劑包含抑制組織蛋白酶有效量的上述本發(fā)明化合物，該化合物可以單獨使用或與另一種治療劑組合使用。
在與另一種活性成分組合使用時，本發(fā)明化合物可同時給藥，或者在其它活性成分給藥前或給藥后給藥，或者通過相同或不同的給藥方式分別給藥，或者以相同的藥物制劑一起給藥。給藥的活性化合物的劑量取決于溫血動物(哺乳動物)的種類、體重、年齡和個體條件，也取決于給藥形式。對于約50-70kg的哺乳動物進行口服給藥來說，其單位劑量可包含約5-500mg活性成分。
本發(fā)明也涉及采用本發(fā)明的化合物和其藥用鹽或藥物組合物抑制哺乳動物組織蛋白酶如組織蛋白酶B、K、L和/或S和治療組織蛋白酶依賴性疾病如本文所述的組織蛋白酶B、K、L和/或S依賴性疾病，例如發(fā)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的方法。
具體而言，本發(fā)明涉及選擇性抑制哺乳動物體內(nèi)組織蛋白酶活性的方法，該方法包括向需進行治療的哺乳動物給藥抑制組織蛋白酶有效量的本發(fā)明的化合物。
更具體地說，本發(fā)明涉及治療哺乳動物體內(nèi)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和發(fā)炎(和上述其它疾病)的方法，其中包括向需進行治療的哺乳動物給藥相應(yīng)有效量的本發(fā)明化合物。
下述實施例用于說明本發(fā)明，但并非構(gòu)成對本發(fā)明的限定。溫度為攝氏度。除非另有說明，所有的蒸發(fā)均在減壓下進行，優(yōu)選在約15-100mmHg(＝20-133毫巴)下進行。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)采用標(biāo)準(zhǔn)分析法確認，如微分析法和光譜特性(例如，MS、IR、NMR)。所采用的簡寫均是本領(lǐng)域常規(guī)簡寫。實施例實施例1制備式X的吲哚-4-基-C(O)-Leu-Gly(CN)
A.Fmoc-Leu-Gly(CN)[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸9.H.-芴-9-基甲酯
將Fmoc-亮氨酸(0.27mmol)和氨基乙腈鹽酸鹽(32.4mmol)溶解于二甲基甲酰胺(300ml)中并在冰鹽中冷卻。加入HOBt(32.4mmol)和WSCD(32.4mmol)，將反應(yīng)混合物在4-25℃下攪拌過夜。蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉、1N鹽酸和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。硅膠色譜處理(采用正己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v))，得到產(chǎn)物，收率為90％，mp.173-175℃，Rf＝0.68(氯仿∶甲醇∶乙酸＝90∶10∶1)。B.H-Leu-Gly(CN)2-氨基-4-甲基戊酸氰基甲基-酰胺
將Fmoc-Leu-Gly(CN)(18mmol)溶解于20％哌啶的二甲基甲酰胺(36ml)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60分鐘。蒸出溶劑后，硅膠色譜處理(采用正己烷、正己烷/乙酸乙酯＝1/1和10％甲醇的氯仿溶液)，得到產(chǎn)物，收率為93％。油，Rf＝0.73(正丙醇∶水∶乙酸乙酯∶氨＝5∶1∶2∶1)。C.吲哚-5-基-C(O)-Leu-Gly(CN)
將吲哚-5-基甲酸(1.0eq.)和H-Leu-Gly(CN)(1.2eq.)溶解于二甲基甲酰胺中，在冰-鹽下冷卻。加入HOBt(1.2eq.)和WSCD(1.2eq.)，將反應(yīng)混合物在4-25℃下攪拌過夜。在向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯后，有機層用飽和碳酸氫鈉、1N鹽酸和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。進行硅膠色譜處理得到標(biāo)題產(chǎn)物，收率為70％。mp.201-204℃，Rf＝0.39(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)實施例2 5-氨基-喹啉-2-甲酸[1-(氰基甲基氨基甲?；?-3-甲基丁基]酰胺
在室溫下，將5-硝基-喹啉-2-甲酸[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺(0.35mmol)溶解于四氫呋喃(10ml)和甲醇(10ml)。向溶液中加入Na2S2O4 aq*(7mmol)，將反應(yīng)混合物回流加熱90分鐘。通過過濾分離出粗產(chǎn)物，用硅膠色譜進行純化(采用2％甲醇的氯仿溶液)，得到產(chǎn)物，收率為33％。mp.190-194℃，Rf＝0.60(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)。*A.S.Kende等，《四面體通訊》，25，923-926，(1984)。實施例3對-乙酰氨基甲基苯甲?；?Leu-Glv(CN)
將對氨基甲基苯甲?；?Leu-Gly(CN)(參見以下實施例14)(0.33mmol)和乙酸(3.3mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中，并在冰浴中冷卻。加入HOBt(0.4mmol)和WSCD(0.4mmol)，將反應(yīng)混合物在4-25℃下攪拌過夜。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉、1N鹽酸和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。向殘余物中加入乙醚，得到一種沉淀，過濾收集沉淀，再用乙醚從乙酸乙酯中沉淀，得到產(chǎn)物，收率為32％。mp.176-184.5℃，Rf＝0.24(氯仿∶甲醇＝9∶1)。
重復(fù)上述實施例所述過程，并采用適當(dāng)?shù)脑虾蜅l件，獲得如表1所述的式XI的下述化合物。
表1
實施例31吲哚-2-甲酸{1-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲?；鵠-環(huán)己基}-酰胺A.Fmoc-1-氨基環(huán)己烷甲酸
采用常規(guī)方法由1-環(huán)己烷甲酸(7mmol)，F(xiàn)moc-CI(7.7mmol)和氫氧化鈉(14mmol)制備標(biāo)題化合物，收率為18％。Rf＝0.17(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)。B.Boc-2-氨基異丁酸酰胺
在-20℃下，將28％氨水(66mmol)加至混合酸酐(采用常規(guī)方法由22mmol Boc-2-氨基丁酸和22mmol氯代甲酸異丁酯制成)。將反應(yīng)混合物在4-25℃攪拌過夜。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉、1N鹽酸和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(采用正己烷/乙酸乙酯＝1/1和正己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到產(chǎn)物，收率為31％。mp.168-177.5℃，Rf＝0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)。C.2-氨基丁酸酰胺鹽酸鹽
將Boc-2-氨基異丁酸酰胺溶解于4N氯化氫的二噁烷溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60分鐘。向溶液中加入乙醚，得到白色沉淀，通過過濾收集該沉淀，收率為91％。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化用于下一步的偶合反應(yīng)。Rf＝0.28(正丙醇∶水∶乙酸乙酯∶氨＝5∶1∶2∶1)。D.Fmoc-1-氨基-環(huán)己烷甲酸(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)-酰胺
將Fmoc-1-氨基環(huán)己烷甲酸(2.2mmol)和2-氨基丁酸酰胺鹽酸鹽(2.2mmol)溶解于二甲基甲酰胺(30ml)中，用冰-鹽冷卻。加入HOBt(2.6mmol)和WSGD(2.6mmol)，將反應(yīng)混合物在4-25℃攪拌過夜。在蒸出溶劑后，將殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉、1N鹽酸和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(采用正己烷/乙酸乙酯＝1/4和正己烷/乙酸乙酯＝1/6)，得到產(chǎn)物，定量收率。mp.177.5-178.5℃，Rf＝0.24(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)E.Fmoc-1-氨基-環(huán)己烷甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺
在4℃下，將亞硫酰氯(2.6mmol)加至Fmoc-1-氨基-環(huán)己烷甲酸(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺(0.86mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在4℃下攪拌2小時，加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(采用正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到產(chǎn)物，定量收率。Rf＝0.57(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。F.1-氨基-環(huán)己烷甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺
將Fmoc-1-氨基-環(huán)己烷甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺(2.1mmol)溶解于20％哌啶的二甲基甲酰胺(6.3ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60分鐘。在蒸出溶劑后，粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(采用正己烷、正己烷/乙酸乙酯＝1/1和10％甲醇的氯仿溶液)，得到產(chǎn)物，收率為31％，油狀物。Rf＝0.84(正丙醇∶水∶乙酸乙酯∶氨＝5∶1∶2∶1)G.吲哚-2-甲酸{1-[氰基-二甲基-甲基)-氨基甲?；鵠-環(huán)己基}-酰胺
將2-吲哚甲酸(0.51mmol)和1-氨基-環(huán)己烷甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺(0.61mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15ml)中，在冰浴中冷卻。加入HOBt(0.61mmol)和WSCD鹽酸鹽(0.61mmol)，將反應(yīng)混合物在4-25℃攪拌過夜。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉、1N鹽酸和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(采用正己烷/乙酸乙酯＝4/1和正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到產(chǎn)物，收率為71％。mp.200-202℃，Rf＝0.55(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)實施例32合成萘-2-甲酸[1-(氰基甲基)-氨基甲?；鵠-2-甲基-丁基]-酰胺A.2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸氰基甲基-酰胺
將N-叔丁氧羰基-異亮氨酸半水合物(3g，12.5mmol)，HOBt(3.71g，27.5mmol，2.2eq.)和氨基乙腈鹽酸鹽(1.27g，13.7mmol，1.1eq.)溶解于二甲基甲酰胺(36ml)中，加入WSCD(2.5ml，13.7mmol，1.1eq.)。在室溫下攪拌1小時后，加入4％碳酸氫鈉溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉和稀鹽酸洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，定量收率。mp.125-133.5℃，Rf＝0.44(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)B.2-氨基-3-甲基-戊酸氰基甲基-酰胺鹽酸鹽
將2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸氰基甲基-酰胺(2g，7.4mmol)溶解于4N氯化氫的二噁烷溶液中(10ml)。在室溫下經(jīng)過15分鐘后，蒸出溶劑得到產(chǎn)物，定量收率。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化用于下一步驟。Rf(游離胺)＝0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)C.萘-2-甲酸[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-2-甲基-丁基]-酰胺
將2-萘甲酰氯(255mg，1.34mmol，1.1eq.)加至2-氨基-3-甲基-戊酸氰基甲基-酰胺鹽酸鹽(250mg，1.22mmol)和三乙胺(0.42ml，3.04mmol，2.5eq.)的二氯甲烷(5ml)溶液中。在室溫下經(jīng)過1小時后，加入1N鹽酸，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用硅膠色譜處理(己烷/乙酸乙酯10/1-5/1，再用乙酸乙酯)得到產(chǎn)物，收率為97％(381mg)。mp.203.5-207℃，Rf＝0.44(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。實施例33合成萘-2-甲酸[1-(1-氰基-3-甲基-丁基氨基甲?；?-2-甲基-丁基]-酰胺A.N-(萘-2-羰基)-異亮氨酸甲酯
將L-異亮氨酸甲酯鹽酸鹽(2.0g，11.0mmol)和三乙胺(3.1ml，22.0mmol，2eq.)溶解于二氯甲烷(40ml)中。將溶液在冰浴中冷卻并加入2-萘甲酰氯(2.1g，11.0mmol，1eq.)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，1小時后加入1N鹽酸。將混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到產(chǎn)物，收率為98％。Rf＝0.50(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)B.N-(萘-2-羰基)-異亮氨酸
將N-(萘-2-羰基)-異亮氨酸甲酯(3.14g，10.5mmol)在甲醇(35ml)和1N氫氧化鈉水溶液(16.8ml，1.6eq.)的混合物中進行攪拌。在室溫下3小時后，將混合物在40℃下加熱1小時。加入1N鹽酸和鹽水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到產(chǎn)物，定量收率(部分差向異構(gòu)化)。Rf＝0.32(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)C.(S)-1-氰基-3-甲基-丁基胺鹽酸鹽
將(S)-N-叔丁氧羰基-1-氰基-3-甲基-丁基胺(CAS 115654-59-6)(3.7g，17.4mmol)溶解于4N氯化氫的二噁烷溶液(20ml)中。在室溫下15分鐘后，蒸出溶劑，將殘余物溶于乙醚中，濾出固體，真空干燥，得到產(chǎn)物，收率為81％。Rf(游離胺)＝0.34(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)D.萘-2-甲酸[1-(1-氰基-3-甲基-丁基氨基甲?；?-2-甲基-丁基]-酰胺
將N-(萘-2-羰基)-異亮氨酸(250mg，0.87mmol)、(S)-1-氰基-3-甲基-丁基胺(143mg，0.96mmol，1.1eq.)和HOBt(260mg，1.93mmol，2.2eq.)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，加入WSCD(0.17ml，0.96mmol，1.1eq.)。在室溫下攪拌1小時后，加入4％碳酸氫鈉溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉和稀鹽酸洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。進行硅膠色譜處理(己烷/乙酸乙酯2/1)，得到產(chǎn)物，收率為68％(差向異構(gòu)體的混合物)。Rf＝0.43(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)實施例34合成萘-2-甲酸[1-(1-氰基-3-甲基-丁基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺A.N-(萘-2-羰基)-亮氨酸
與制備N-(萘-2-羰基)-異亮氨酸(參見上述)的過程類似，由亮氨酸甲酯制備標(biāo)題化合物，收率為98％。Rf＝0.34(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)B.萘-2-甲酸[1-(1-氰基-3-甲基-丁基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺
將N-(萘-2-羰基)-亮氨酸(250mg，0.88mmol)、(S)-1-氰基-3-甲基-丁基胺(143mg，0.96mmol，1.1eq.)和HOBt(260mg，1.93mmol，2.2eq.)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，加入WSCD(0.18ml，0.97mmol，1.1eq.)。在室溫下攪拌1小時后，加入4％碳酸氫鈉溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉和稀鹽酸洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用硅膠色譜處理(己烷/乙酸乙酯2/1)得到產(chǎn)物，收率為79％(差向異構(gòu)體的混合物)。Rf＝0.44(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)實施例35萘-2-甲酸{1-[1-氰基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基}-酰胺
與實施例22的化合物類似，制備標(biāo)題化合物。采用對萘-2-甲酸[1-(1-氰基-3-甲基-丁基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺相同的過程使N-(萘-2-羰基)-亮氨酸和1-氰基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺(CAS 169545-97-5)反應(yīng)，在硅膠色譜處理(己烷/乙酸乙酯1/1)(差向異構(gòu)體的混合物)后，得到產(chǎn)物，收率為36％。Rf＝0.59(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)實施例36萘-2-甲酸[1-(1-氰基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺A.N-叔丁氧羰基-1-氰基-1-甲基-乙基胺
將Boc-2-氨基異丁酸酰胺(4.58g，22.6mmol)和三乙胺(7ml，50mmol，2.2eq.)溶解于THF(100ml)中，在0℃下加入三氟乙酸酐(3.5ml，25mmol，1.1eq.)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物濃縮，加入水。有機層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(采用正己烷/乙酸乙酯＝20/1、10/1、5/1和1/1)，得到產(chǎn)物，收率為74％。Rf＝0.45(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)B.1-氰基-1-甲基-乙基胺鹽酸鹽
將N-叔丁氧羰基-1-氰基-1-甲基-乙基胺(3.09g，16.8mmol)溶解于二噁烷溶液(15ml)中，在0℃下加入4N鹽酸-二噁烷(25ml)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1.5小時，然后在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮，加入乙醚。將形成的白色沉淀物用乙醚洗滌，干燥，得到產(chǎn)物，收率為83％。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化即可用于下一步的偶合反應(yīng)。Rf＝0.66(正丙醇/水/乙酸乙酯/氨＝5/1/2/1)C.萘-2-甲酸[1-(1-氰基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
將N-(萘-2-羰基)-亮氨酸(279mg，0.98mmol)、1-氰基-1-甲基-乙基胺鹽酸鹽(137mg，1.14mmol，1.2eq.)和HOBt(297mg，2.20mmol，2.2eq.)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，在-10℃下加入WSCD(0.2ml，1.09mmol，1.1eq.)。在-10℃下攪拌1.5小時后，加入5％碳酸氫鈉溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用硅膠色譜處理(正己烷/乙酸乙酯＝20/1、10/1、5/1、3/1和1/1)得到產(chǎn)物，收率為8.7％(對映體混合物)。Rf＝0.54(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)實施例37萘-2-甲酸[1-(1-氰基-4-苯基-丙基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-酰胺A.Boc-2-氨基-4-苯基-丁酸酰胺Boc-Hph-CONH2
在-10℃下，將28％氨水(34mmol)加至混合酸酐(由16.8mmolBoc-高苯基丙氨酸和17.0mmol氯代甲酸異丁酯按照常規(guī)方法制得)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4.5小時。將混合物濃縮，用飽和碳酸氫鈉、1N鹽酸和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，定量收率。粗產(chǎn)物不經(jīng)進-步純化用于以后的反應(yīng)。Rf＝0.60(氯仿/甲醇＝10/1)
以后，與實施例36的步驟A、B和C類似，制得標(biāo)題化合物
Rf＝0.81(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)實施例38萘-2-甲酸[1-(1-氰基-4-苯基-丙基氨基甲?；?-環(huán)己基]-酰胺A.萘-2-甲酸[(1-甲氧基羰基)-環(huán)己基]-酰胺
將1-氨基-環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(1g，5.2mmol)和三乙胺(1.44ml，10.3mmol，2eq.)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在0℃下加入2-萘甲酰氯(1g，5.2mmol，1eq.)。將反應(yīng)混合物在0-25℃下攪拌2小時，加入1N鹽酸?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜處理(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，5/1，3/1和1/1)得到產(chǎn)物，收率為93％。Rf＝0.30(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)B.N-(2-萘甲?；?-1-氨基-環(huán)己烷甲酸
以萘-2-甲酸[(1-甲氧羰基)-環(huán)己基]-酰胺作原料，類似于N-(萘-2-羰基)-異亮氨酸制得標(biāo)題化合物，定量收率。產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化即可用于下一步的偶合反應(yīng)。
Rf＝0.60(氯仿/甲醇＝10/1)C.萘-2-甲酸[1-(1-氰基-4-苯基-丙基氨基甲酰基)-環(huán)己基]-酰胺
將N-(2-萘甲?；?-1-氨基-環(huán)己烷甲酸(67mg，0.22mmol)、1-氰基-3-苯基丙基胺鹽酸鹽(47mg，0.24mmol，1.1eq.)和HOAt(65mg，0.48mmol，2.2eq.)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)中，在-10℃下加入WSCD(0.044ml，0.24mmol，1.1eq.)。在0-25℃下攪拌過夜后，加入5％碳酸氫鈉溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜處理(氯仿/丙酮＝200/1和100/1)得到產(chǎn)物，收率為63％。Rf＝0.73(氯仿/丙酮＝9/1)實施例391.H.-吲哚-5-甲酸[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-環(huán)己基]-酰胺
將1-氨基-環(huán)己烷甲酸氰基甲基-酰胺(136mg，0.50mmol)、吲哚-5-甲酸(80mg，0.50mmol，1.0eq.)和HOBt(74mg，0.55mmol，1.1eq.)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，加入WSCD(0.10ml，0.55mmol，1.1eq.)。在室溫下攪拌20小時后，加入4％碳酸氫鈉溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜處理(己烷/乙酸乙酯2/1，然后乙酸乙酯)得到產(chǎn)物，收率為20％。Rf＝0.31(己烷/乙酸乙酯＝3/1)實施例40合成N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-咪唑-1-基甲基-苯甲酰胺A.Boc-1-氨基環(huán)己烷甲酸
按照常規(guī)方法由1-環(huán)己烷甲酸(140mmol)，Boc2O(154mmol)和碳酸鈉(140mmol)于200ml二噁烷和100ml水中制得標(biāo)題化合物。Mp.157-161℃；Rf＝0.23(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)B.Boc-1-氨基環(huán)己烷甲酸(1-(氰基甲基-氨基甲?；?-酰胺
將Boc-1-氨基環(huán)己烷甲酸(40mmol)、HOBt(40mmol)和WSCD(42mmol)溶解于二甲基甲酰胺(75ml)中，并在室溫下攪拌15分鐘。將2-氨基乙腈鹽酸鹽(40mmol)和三乙胺(40mmol)懸浮于DMF(25ml)中，并加至反應(yīng)混合物中，將反應(yīng)混合物在25℃攪拌過夜。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、10％檸檬酸、鹽水、碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘余物懸浮于乙醚中，濾出固體并干燥(真空)。獲得7.35g的白色粉末，mp.160-162℃，Rf＝0.28(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。C.1-氨基-環(huán)己烷甲酸(1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-酰胺鹽酸鹽
在室溫下，將HCl的乙醚(3-4N，50ml)溶液加至Boc-1-氨基-環(huán)己烷-甲酸(1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-酰胺(33mmol)的THF(50ml)溶液中，攪拌過夜。用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至0-4℃，濾出固體，用乙醚洗滌。干燥白色結(jié)晶(真空)。Mp.205-209℃；Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。D.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-環(huán)己基]-4-溴甲基-苯甲酰胺
將4-溴甲基-苯甲酸(2.3mmol)懸浮于二氯甲烷(7ml)中，并冷卻至0-5℃。加入氯烯胺(Chlorenamine)(2.3mmol)，將混合物在0-5℃下攪拌45分鐘。在低溫下加入1-氨基-環(huán)己烷甲酸(1-(氰基甲基-氨基甲?；?-酰胺鹽酸鹽(2.3mmol)和N-乙基二異丙基-胺(4.6mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液。將混合物在0-5℃下攪拌2小時，并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(40ml)稀釋，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘余物懸浮于乙醚中，濾出固體。粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(采用二氯甲烷/甲醇＝97∶3)。收集包含純產(chǎn)物的餾分，蒸發(fā)。將殘余物懸浮于乙醚中，濾出固體。獲得白色粉末，mp.194-196℃，Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。E.N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-環(huán)己基]-4-咪唑-1-基甲基-苯甲酰胺
將N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-環(huán)己基]-4-溴甲基-苯甲酰胺(0.34mmol)溶解于THF(2ml)中，加入咪唑-鈉(0.41mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘余物懸浮于乙醚中，濾出固體。粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(采用二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。收集包含純產(chǎn)物的餾分，蒸發(fā)。將殘余物懸浮于乙醚中，濾出固體。獲得白色粉末，mp.194-196℃，Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
重復(fù)上述實施例40的過程，采用適宜的原料和反應(yīng)條件，獲得如下表2所示的式XII化合物。
表2
實施例68合成N-{1-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基}-4-咪唑-1-基甲基-苯甲酰胺A.{1-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯
將Boc-Leu-OH(62mmol)、HOBt(62mmol)和WSCD(62mmol)溶解于二甲基甲酰胺(150ml)中，在室溫下攪拌15分鐘。將2-氨基-2-甲基-丙酰胺鹽酸鹽(62mmol)和三乙胺(62mmol)懸浮于DMF(25ml)中，并將其加至反應(yīng)混合物中，將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌過夜。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、10％檸檬酸、鹽水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘余物懸浮于乙醚中，濾出固體并干燥(真空)。獲得14.78g白色粉末，mp.182-184℃，Rf＝0.39(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。B.{1-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯
將{1-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(47mmol)溶解于THF(150ml)中，冷卻至-10℃.在-10℃下加入三氟乙酸酐(56mmol)和三乙胺(94mmol)，經(jīng)2小時將攪拌中的混合物緩慢地升溫至0℃。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物懸浮于乙醚/戊烷中，濾出固體并干燥(真空)。得到9.93g白色粉末，mp.166-168℃，Rf＝0.55(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。C.2-氨基-4-甲基-戊酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺
將{1-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(19mmol)溶解于乙酸乙酯中，乙酸乙酯中含有HCl(3-4N，無水)，將混合物在室溫下攪拌過夜。在蒸出溶劑后，粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(采用二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。收集包含純產(chǎn)物的餾分，蒸發(fā)。獲得2.3g黃色油，Rf＝0.36(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。D.N-{1-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基}-4-溴甲基-苯甲酰胺
將4-溴甲基苯甲酸(4.1mmol)、HOBt(4.1mmol)和WSCD鹽酸鹽(4.1mmol)溶解于二甲基甲酰胺(7ml)中，攪拌10分鐘。將2-氨基-4-甲基-戊酸(氰基二甲基-甲基)-酰胺(4.1mmol)加入DMF(3ml)中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、10％檸檬酸、鹽水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物懸浮于乙醚中，濾出固體并干燥(真空)。獲得白色粉末，mp.185-187℃，Rf＝0.43(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。E.N-{1-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲?；鵠-3-甲基-丁基}-4-咪唑-1-基甲基-苯甲酰胺
將N-{1-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-4-溴甲基-苯甲酰胺(0.18mmol)溶解于THF(1ml)中，加入咪唑-鈉(0.41mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。獲得-種油狀物，Rf＝0.44(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
重復(fù)實施例68所述過程，采用適宜的原料和條件，獲得如下表3所示的式XIII化合物。表3
實施例72 N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-苯甲酰胺A.4-(2-氯乙基硫烷基)-苯甲酸
將4-巰基苯甲酸(65mmol)和1-溴-2-氯-乙烷(71mmol)溶解于丙酮(120ml)中，加入粉末碳酸鉀(71mmol)。將混合物升溫至40℃并攪拌7小時。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物懸浮于乙醚中，濾出固體并干燥(真空)。獲得7.8g白色粉末，mp.142-144℃，Rf＝0.37(二氯甲烷/甲醇＝9/1)。B.4-(2-氯乙基硫烷基)-苯甲?；?Leu-Gly(CN)
將4-(2-氯乙基硫烷基)-苯甲酸(18.5mmol)、HOBt(18.5mmol)和WSCD鹽酸鹽(19.4mmol)溶解于二甲基甲酰胺(50ml)中，并攪拌15分鐘。加入H-Leu-Gly((CN)(18.5mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、10％檸檬酸、鹽水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在蒸出溶劑后，粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(采用二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。收集包含純產(chǎn)物的餾分，蒸發(fā)。將產(chǎn)物懸浮于乙醚中，濾出固體，干燥(真空)。獲得3.15g黃色粉末。mp.108-110℃，Rf＝0.33(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。C.N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-苯甲酰胺
將4-(2-氯乙基硫烷基)-苯甲?；?Leu-Gly(CN)(1.36mmol)溶解于DMF(2ml)中，加入吡咯烷(3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時，然后加入催化量的碘化鉀，再在50℃下攪拌過夜。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物進行硅膠柱色譜處理，用二氯甲烷/甲醇＝93∶7洗脫，得到產(chǎn)物，收率為24％，Rf＝0.12(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。實施例73合成N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基磺酰基)-苯甲酰胺A.4-(2-氯乙基磺?；?-苯甲酸
將4-(2-氯乙基硫烷基)-苯甲酸(18.4mmol)懸浮于二氯甲烷(60ml)中并冷卻至-10℃.將間氯過苯甲酸(38.6mmol)滴加至二氯甲烷(60ml)中，將混合物在-10℃下攪拌e小時?；旌衔镉枚燃淄?100ml)稀釋，加入5％硫代硫酸鈉水溶液，將混合物劇烈攪拌。將混合物萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，濾出固體并干燥(真空)。獲得2.19g白色粉末，mp.142-144℃，Rf＝0.37(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。B. 4-(2-氯乙基磺?；?-苯甲?；?Leu-Gly(CN)
將4-(2-氯乙基磺?；?-苯甲酸(8.8mmol)、HOBt(8.8mmol)和WSCD鹽酸鹽(8.8mmol)溶解于二甲基甲酰胺(25ml)中，攪拌15分鐘。加入H-Leu-Gly(CN)(18.5mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、10％檸檬酸、鹽水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在蒸出溶劑后，粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(采用二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。收集包含純產(chǎn)物的餾分，蒸發(fā)。將產(chǎn)物懸浮于乙醚，濾出固體并干燥(真空)。獲得0.3g白色粉末，Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。C.N-[1-(氰基甲基-氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基磺?；?-苯甲酰胺
將4-(2-氯乙基磺?；?-苯甲?；?Leu-Gly(CN)(0.4mmol)溶解于吡咯烷(1ml)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物進行硅膠柱色譜處理，用二氯甲烷/甲醇＝95∶5洗脫，得到產(chǎn)物，收率為43％，Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。實施例74合成N-[1-(1-氰基-3-甲基-丁基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-咪唑-1-基甲基-苯甲酰胺A.Boc-Leu-Leu-NH2
將Boc-Leu-Leu-OH(Bachem，43.6mmol)溶解于THF(250ml)中，加入N-甲基嗎啉(43.6mmol)。將混合物冷卻至-20℃，滴加入氯代甲酸異丁酯(43.6mmol)。將混合物攪拌10分鐘，然后，在-20℃加入25％氨的水溶液(52.3mmol)。在-20℃至-10℃下，將混合物攪拌3小時。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物懸浮于乙醚中，濾出固體并干燥(真空)。獲得14.2g白色粉末，mp.155-156℃，Rf＝0.5(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。B.Boc-Leu-Leu(CN)
將Boc-Leu-Leu-NH2(41mmol)懸浮于THF(200ml)中，在-5℃下加入三乙胺(83mmol)和三氟乙酸酐(41mmol)。在-5℃下，將混合物攪拌2小時。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。獲得黃色油，Rf＝0.59(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，無需進一步純化即可脫保護(步驟C)。C.H-Leu-Leu(CN)
將Boc-Leu-Leu(CN)(41mmol)溶解于THF(50ml)中，在室溫下加入氯化氫的乙醚(50ml，3-4N，無水)溶液。將混合物攪拌過夜。在蒸出溶劑后，將殘余物溶解于甲醇和氨的甲醇溶液(40ml，3-4N，無水)，濾出固體。將濾液蒸發(fā)，粗產(chǎn)物進行硅膠色譜純化(采用二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。收集包含純產(chǎn)物的餾分，蒸發(fā)。獲得5.07g黃色油狀物，Rf＝0.43(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。D.4-溴甲基苯甲酰基-Leu-Leu(CN)
將4-溴甲基苯甲酸(6.67mmol)、HOBt(6.67mmol)和WSCD鹽酸鹽(7.0mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15ml)中，攪拌15分鐘。加入H-Leu-Leu(CN)(6.67mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、10％檸檬酸、鹽水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在蒸出溶劑后，粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(采用二氯甲烷/甲醇＝97∶3)。收集包含純產(chǎn)物的餾分，蒸發(fā)。獲得1.74g黃色油狀物，Rf＝0.59(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。E.N-[1-(1-氰基-3-甲基-丁基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-4-咪唑-1-基甲基-苯甲酰胺
將4-溴甲基苯甲酰基-Leu-Leu(CN)(1.23mmol)溶解于THF(5ml)中，加入咪唑-鈉(1.48mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(采用二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。收集包含純產(chǎn)物的餾分，蒸發(fā)。將產(chǎn)物懸浮于乙醚中，濾出固體并干燥(真空)。獲得白色粉末，mp.100-103℃，Rf＝0.36(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
重復(fù)實施例74所述過程，采用適宜的原料和條件，獲得如下表4所示的式XIV化合物。
表4
實施例78[1-(2-芐氧基-1-氰基-乙基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯A.3-芐氧基-2-(2-芐氧羰基氨基-4-甲基-戊?；被?-丙酸
向0.975g H-Ser(OBzl)-OH在5ml二氯甲烷中的懸浮液中加入1.52ml三甲基氯代硅烷。在室溫下經(jīng)過10分鐘后，加入0.98ml N，N-二異丙基乙基胺和1.81g芐氧基亮氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯用飽和氯化銨水溶液洗滌一次，再用水洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥，除去溶劑，將殘余物用乙醚進行結(jié)晶。1H-NMR(CDCl3，ppm)7.30(m.10H)，6.83(d，1H)，5.32(d，1H)，5.10(s，2H)，4.71(m，1H)，4.50(s，2H)，4.28(m，1H)，3.92(m，1H)，3.67(m，1H)，1.46-1.79(m，3H)，0.92(d，6H).B.[1-(2-芐氧基-1-氨基甲?；?乙基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯
在-15℃下，向0.980g 3-芐氧基-2-(2-芐氧羰基氨基-4-甲基-戊酰氨基)丙酸和0.25ml N-甲基嗎啉于12ml四氫呋喃的溶液中滴加0.3ml氯代甲酸異丁酯。將反應(yīng)混合物在-15℃下攪拌10分鐘，然后在5分鐘內(nèi)滴加4ml氨水(25％)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，用乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯用飽和氯化銨溶液洗滌一次，再用水洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥，除去溶劑，將殘余物用乙醚研制。1H-NMR(CDCl3，ppm)7.38(m，10H)，6.87(d，1H)，6.60(m(br.)，1H)，5.41(m(br.)，1H)，5.12(d，1H)，5.08(s，2H)，4.50(d，2H)，4.20-3.92(m，2H)，3.50(m，1H)，1.70-1.41(m，3H)，0.90(d，6H).C.[1-(2-芐氧基-1-氰基-乙基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯
在-5℃下，將0.3ml三氟乙酸酐滴加至0.9g[1-(2-芐氧基1-氨基甲?；?乙基氨基甲?；?-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯和0.6ml三乙胺在15ml四氫呋喃的溶液中。將反應(yīng)混合物在-5℃攪拌3小時，然后在室溫下攪拌12小時。然后，將反應(yīng)混合物倒入水中，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用水洗滌一次，再用鹽水洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘余物用乙醚/己烷進行結(jié)晶。Mp.126-127℃.
以與實施例78的化合物類似的方式制備下表5所示的式XV化合物。
表5
實施例862-[2-(4-氯-苯基氨基)-乙酰基氨基]-4-甲基-戊酸氰基甲基-酰胺
將(4-氯-苯基氨基)-乙酸(0.5g)和H-Leu-Gly(CN)鹽酸鹽(0.55g)溶解于二甲基甲酰胺(4ml)中。加入HOBt(0.44g)、WSCD鹽酸鹽(0.54g)、三乙胺.37ml)，將反應(yīng)混合物攪拌18小時。在蒸出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用10％檸檬酸、鹽水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在乙醚中漿化，濾出固體并干燥(真空)，得到白色粉末，mp.131-134℃。
重復(fù)上述實施例86所述的過程，采用適宜的原料和條件，獲得如下表6所示的式XVI化合物。
表6
重復(fù)上述實施例所述的過程，采用適宜的原料和反應(yīng)條件，獲得如下表7所示的式XVII化合物。
表7
實施例1-153的化合物通常為組織蛋白酶K的選擇性抑制劑，其抑制人組織蛋白酶K的IC50值通常為約100至約1nM或更小，例如約0.5nM。
具有代表性的化合物，例如上述實施例中所述的化合物抑制組織蛋白酶K的IC50值通常小于1至約100nm，例如，在上述實驗中測試時，抑制組織蛋白酶K的IC50值比其抑制組織蛋白酶L和組織蛋白酶S的IC50值至少小10至約1000倍。
本發(fā)明的組織蛋白酶K選擇性化合物特別適用于預(yù)防或治療各種原因的骨質(zhì)疏松癥(例如，少年期、絕經(jīng)期、絕經(jīng)后、創(chuàng)傷后、由老年引起的或由皮質(zhì)類固醇治療或失活引起的骨質(zhì)疏松癥)。
采用適宜的原料和反應(yīng)條件重復(fù)如上實施例所述的過程，獲得如下表8、9和10所示的式XVII化合物。
表8
*Δ為環(huán)丙基，即Rz為亞乙基，并與和其相連的碳原子形成環(huán)丙基環(huán)。
表8的化合物通常為組織蛋白酶S的選擇性抑制劑，抑制組織蛋白酶S的IC50值通常為約100至約10nM。
表9
表9的化合物通常為組織蛋白酶L的選擇性抑制劑，抑制組織蛋白酶S的IC50值優(yōu)選為約100至約1nM。表10
表10
表10的化合物為組織蛋白酶L和組織蛋白酶S的選擇性抑制劑，抑制組織蛋白酶L的IC50值為約100至約50nM，抑制組織蛋白酶S的IC50值為約50至約10nM。實施例302合成[N-[2-[(3-(甲氧基-羰基)-苯基)-甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基-丙氨酸酰胺A.O-[[3-(甲氧羰基)-苯基]甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸
在-15℃下，在劇烈攪拌下，于0.5小時內(nèi)，向N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸(16.1g，78.46mmol)的DMF(90ml)溶液中分批加入氫化鈉(6.9g，60％礦物油分散液，172.6mmol)。在加入所有氫化鈉后，將混合物在0℃再攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。將溶液冷卻至0℃，在15分鐘內(nèi)滴加入3-溴甲基苯甲酸甲酯(19.77g，86.30mmol)的DMF(90ml)溶液。然后，在16個小時內(nèi)將混合物升溫至室溫。蒸出DMF(高真空，＜40℃)，將殘余物用冷水(200ml)稀釋，并用1N鹽酸酸化至pH4-5。將形成的混合物用乙酸乙酯萃取(4×150ml)。合并后的萃取液用0.1N鹽酸(2×300ml)和鹽水(2×300ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到黃色漿液。經(jīng)硅膠色譜處理(5％甲醇/二氯甲烷)，得到黃色油狀O-[[3-(甲氧羰基)-苯基]甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸。B.O-[[3-(甲氧羰基)-苯基]甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸酰胺
將O-[[3-(甲氧羰基)苯基]甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸(3.0g，8.50mmol)和N-甲基嗎啉(2.8ml，2.58g，25.5mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液冷卻至10℃，在10分鐘內(nèi)滴加入氯代甲酸異丁酯(1.1ml，1.16g，8.5mmol)。攪拌15分鐘后，在適中的速度下將氨氣鼓泡通入溶液中，歷時15分鐘。然后，在30分鐘內(nèi)將溶液升溫至室溫。蒸出二氯甲烷，將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中。將該溶液用1N鹽酸(2×50ml)、飽和碳酸氫鈉、(50ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)萃取，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。色譜處理(硅膠，75％乙酸乙酯/己烷)，得到O-[[3-(甲氧羰基)苯基]甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸酰胺，為稠性油。C.O-[[3-(甲氧羰基)苯基]甲基]-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽
在0℃下，在適中的速度下，于5分鐘內(nèi)向O-[[3-(甲氧羰基)苯基]甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸酰胺(2.4g，6.82mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中鼓泡通入氯化氫氣體。在此期間，觀察到大量白色沉淀。將混合物在30分鐘內(nèi)升溫至室溫。此后，除去乙酸乙酯，得到O-[[3-(甲氧羰基)苯基]甲基]-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽白色固體。D.3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸
向3-甲基-L-苯基丙氨酸(1.8g，10.06mmol)和碳酸鈉(3.2g，30.18mmol)的水(150ml)溶液中加入二苯基乙?；?2.32g，10.06mmol)的THF(150ml)溶液，將形成的溶液在室溫下劇烈攪拌過夜。蒸出THF，水層用6％碳酸鈉水溶液(100ml)稀釋，用乙醚(3×150ml)洗滌。然后，水層用濃鹽酸酸化至pH1，將形成的漿液用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有機相再用水(2×100ml)和鹽水(1×100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸白色固體。E.N-[3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨?；鵠-O-[[3-(甲氧羰基)苯基]甲基]-L-絲氨酸酰胺
向3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸(1.0g，2.68mmol)和O-[[3-(甲氧羰基)苯基]甲基]-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽(0.774g，2.68mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0.452g，2.95mmol)和N-甲基嗎啉(1.18ml，1.085g，10.72mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中一次性加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.771g，4.02mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時。然后，將溶液用1N鹽酸(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50ml)、水(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘余固體用熱甲醇研制，得到N-[3-甲基-N-(2，2-二苯基乙酰基)-L-苯基丙氨?；鵠-O-[[3(甲氧羰基)苯基]甲基]-L-絲氨酸酰胺白色固體。F.[N-[2-[(3-(甲氧基-羰基)-苯基)-甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基-丙氨酸酰胺
將草酰氯(0.057ml，0.084g，0.66mmol)滴加至DMF(10ml)中，將形成的溶液冷卻至0℃。在溶液澄清后，加入吡啶(0.11ml，0.10g，1.31mmol)，再一次性加入N-[3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨?；鵠-O-[[3(甲氧羰基)-苯基]甲基]-L-絲氨酸酰胺(0.20g，0.329mmol)。將黃色反應(yīng)溶液在0℃攪拌1.5小時，此后，將其用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(1×50ml)、飽和LiCl(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物進行色譜處理(硅膠，80％乙酸乙酯/己烷)，得到[N-[2-[(3-(甲氧基-羰基)-苯基)-甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基-丙氨酸酰胺白色固體，其具有下述結(jié)構(gòu)
實施例303合成N-[2-[(3-羧基苯基)甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺
將N-[2-[(3-(甲氧羰基)苯基)甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺(0.34g，0.58mmol)的頻哪酮(20ml)溶液通過氮氣鼓泡脫氣10分鐘。加入碘化鋰(0.78g，5.80mmol)，將溶液在暗處回流24小時，此后，將其冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用5％硫代硫酸鈉水溶液(2×50ml)、水(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌。然后，有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，將殘余物進行色譜處理(硅膠，3％甲醇/二氯甲烷/0.05％乙酸)，得到一種澄清的玻璃狀產(chǎn)物，將其用乙酸乙酯/己烷(1∶50)混合物進行結(jié)晶，得到N-[2-[(3-羧基苯基)甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺白色固體，m.p，160-162℃。實施例304 N-[2-[(3-烯丙氧基羰基)-苯基)甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(N-嗎啉代羰基)-L-苯基丙氨酸酰胺A.3-甲基-N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酸
向3-甲基-L-苯基丙氨酸(2.7g，15mmol)在85ml 10％三乙胺/甲醇的懸浮液中加入二碳酸二叔丁基酯(6.5g，30mmol)，將溶液回流2.5小時。冷卻后，蒸出甲醇和三乙胺，將殘余物用乙醚(250ml)稀釋，用飽和碳酸鈉(2×75ml)萃取。合并后的水層再用乙醚(250ml)洗滌，然后和濃鹽酸酸化至pH＝2-3。將形成的混合物用乙酸乙酯(3×75ml)萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到3-甲基-N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酸，為一種澄清油。B.3-(氯甲基)-苯甲酸烯丙酯
將3-(氯甲基)-苯甲酸(50.0g，0.293mol)、碳酸鉀(48.61g，0.352mol)和烯丙基溴(50.7ml，0.586mol)的丙酮(500ml)溶液回流2小時，此后，將溶液冷卻至室溫，用硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)，殘余物進行色譜處理(硅膠，5％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(氯甲基)-苯甲酸烯丙酯，為澄清油。C.3-(碘甲基)-苯甲酸烯丙酯
將3-(氯甲基)-苯甲酸烯丙酯(54.5g，0.259mmol)和碘化鈉(46.56g，0.311mol)的丙酮(500ml)溶液在室溫下攪拌6.5小時，此后，將混合物過濾。將濾液蒸發(fā)，再將殘余物溶解于乙醚(500ml)中，然后用水(1×200ml)、5％亞硫酸鈉溶液(1×200ml)和鹽水(1×200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到3-(碘甲基)-苯甲酸烯丙酯白色固體，其可以直接使用。D.O-[[3-(烯丙氧基羰基)-苯基]甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸
將氫化鈉(19.4g，60％礦物油分散液，484.4mmol)用無水己烷(2×30ml)洗滌以除去礦物油，然后將其懸浮于無水DMF(330ml)中。在0℃及劇烈攪拌下，向懸浮液中滴加入N-丁氧羰基-L-絲氨酸(45.2g，220.2mmol)的DMF(110ml)溶液。將混合物再在0℃下攪拌5分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。將溶液冷卻至0℃，于15分鐘內(nèi)滴加3-碘甲基苯甲酸烯丙酯(66.6g，220.2mmol)的DMF(110ml)溶液。然后，在30分鐘內(nèi)，將混合物升溫至室溫。將反應(yīng)混合物倒入冰水(2.2L)中，用1N鹽酸(270ml)酸化至pH2。將混合物用乙醚(1×600ml，然后3×300ml)萃取，合并后的醚萃取液用水(5×200ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)，得到O-[[3-(烯丙氧羰基)苯基]甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸，為黃色油，其可以直接用于下一步驟。E.O-[[3-(烯丙氧羰基)苯基]甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸酰胺
將O-[[3-(烯丙氧羰基)苯基]甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸(79.2g，209mmol)和N-甲基嗎啉(68.9ml，63.4g，627mmol)在二氯甲烷(800ml)中的溶液冷卻至10℃，在10分鐘內(nèi)滴加入氯代甲酸異丁酯(32.5ml，34.2g，251mmol)，攪拌15分鐘，在-10℃下，于中等速度下向溶液鼓泡通入氨氣。然后將溶液升溫至室溫，再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1N鹽酸(800ml)。有機相用1N鹽酸(2×700ml)洗滌，然后再用飽和碳酸氫鈉(700ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)，得到O-[[3-(烯丙氧羰基)苯基]甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸酰胺，為稠性油，可直接用于下一步驟。F.O-[[3-(烯丙氧羰基)苯基]甲基]-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽
在0℃下，在1小時內(nèi)，向O-[[3-(烯丙氧羰基)苯基]甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸酰胺(69g，182.5mmol)的乙酸乙酯(1000ml)溶液中緩慢鼓泡加入HCl氣體。在此期間，觀察到白色沉淀。將混合物在30分鐘內(nèi)升溫至室溫，此后蒸發(fā)除去乙酸乙酯。將形成的殘余物在劇烈攪拌下用乙醚(500ml)研制30分鐘。真空過濾收集沉淀物，用乙醚(2×100ml)洗滌，然后用空氣干燥，得到O-[[3-(烯丙氧羰基)苯基]-甲基]-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽，為自由流動的白色固體。G.N-[3-甲基-N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酰基]-O-[[3-(烯丙氧羰基)苯基]甲基]-L-絲氨酸酰胺
向O-[[3-(烯丙氧羰基)苯基]甲基]-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽(2.92g，10.46mmol)、3-甲基-N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酸(3.29g，10.46mmol)、1-羥基苯并三唑(1.92g，12.55mmol)和N-甲基嗎啉(4.6ml，4.23g，41.84mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液中一次性加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.01g，15.69mmol)中。將溶液攪拌16小時，然后用1N鹽酸(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50ml)、水(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘余的固體用熱甲醇研制，得到N-[3-甲基-N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨?；鵠-O-[[3-(烯丙氧羰基)苯基]甲基]-L-絲氨酸酰胺白色固體。H.N-[2-[(3-烯丙氧基羰基)-苯基)甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酸酰胺
將草酰氯(1.79ml，2.6g，20.48mmol)滴加于DMF(30ml)中，將形成的溶液冷卻至0℃。在溶液澄清后，加入吡啶(3.31ml，3.24g，40.96mmol)，再一次性加入N-[3-甲基-N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨?；鵠-O-[[3-(烯丙氧基-羰基)苯基]甲基]-L-絲氨酸酰胺(5.52g，10.24mmol)。將黃色反應(yīng)溶液在0℃下攪拌1.5小時，此后，將其用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(1×50ml)、飽和LiCl(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物進行色譜處理(硅膠，40％乙酸乙酯/己烷)，得到N-[2-[(3-烯丙氧基羰基)-苯基)甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酸酰胺白色固體。I.N-[2-[(3-烯丙氧基羰基)-苯基)甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-L-苯基丙氨酸酰胺
將N-[2-[(3-烯丙氧基羰基)-苯基)甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酸酰胺(3.18g，6.10mmol)的96％甲酸(40ml)溶液在室溫下攪拌5.5小時。蒸出甲酸(高真空，25℃)，將殘余物溶于水(50ml)中，用飽和碳酸氫鈉(100ml)堿化。將形成的混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，然后用水(2×100ml)和鹽水(1×100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到N-[2-[(3-烯丙氧基羰基)-苯基)甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-L-苯基丙氨酸酰胺，為澄清的稠性油。J.N-[2-[(3-烯丙氧基羰基)-苯基)甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(N-嗎啉代羰基)-L-苯基丙氨酸酰胺
向N-[2-[(3-烯丙氧基羰基)苯基)甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-L-苯基丙氨酸酰胺鹽酸鹽(0.29g，0.69mmol)和N-甲基嗎啉(0.23ml，0.21g，2.07mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中一次性加入嗎啉羰基氯(0.21g，0.23ml，2.065mmol)，將溶液在室溫下攪拌16小時。然后，再用二氯甲烷(40ml)稀釋，用1N鹽酸(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50ml)、水(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘余物進行色譜處理(硅膠，80％乙酸乙酯/己烷)，得到N-[2-[(3-烯丙氧基羰基)-苯基)甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(N-嗎啉代羰基)-L-苯基丙氨酸酰胺，為澄清油。
按照下述過程制備相應(yīng)的3-羧基苯基甲氧基化合物
向N-[2-[(3-烯丙氧基羰基)-苯基)甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(N-嗎啉代羰基)-L-苯基丙氨酸酰胺(參見實施例3，0.2g，0.375mmol)的無水THF(20ml)溶液中加入嗎啉(0.327ml，0.326g，3.75mmol)，再加入Pd(PPh3)4(0.043g，0.0375mmol)。將溶液在室溫下攪拌3小時，此后蒸出THF。將殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用1N鹽酸(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50ml)、水(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物進行色譜處理(硅膠，3％甲醇/二氯甲烷/0.05％乙酸)，得到澄清的玻璃狀物，將其用乙酸乙酯/己烷(1∶50)混合物進行結(jié)晶，得到N-[2-[(3-羧基苯基)甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(N-嗎啉代羰基)-L-苯基丙氨酸酰胺白色固體，m.p 100℃(分解)。實施例305合成N-[3-(3-(甲氧羰基)-苯氧基)-1-氰基丙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺A.3-(2-溴乙氧基)-苯甲酸甲酯
將3-羥基苯甲酸甲酯(5.0g，32.86mmol)、1，2-二溴乙烷(11.3ml，131.44mmol)和碳酸鉀(5.45g，39.43mmol)的DMF(100ml)溶液回流16小時，此后，將溶液冷卻，真空濃縮，進行色譜處理，得到3-(2-溴乙氧基)-苯甲酸甲酯，為黃色油。B.3-(2-碘乙氧基)-苯甲酸甲酯
將3-(2-溴乙氧基)-苯甲酸甲酯(2.4g，9.26mmol)和碘化鈉(2.78g，18.52mmol)的丙酮(50ml)溶液回流2小時。將形成的混合物過濾，濃縮。將殘余物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，再用5％亞硫酸鈉(50ml)、水(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到3-(2-碘乙氧基)-苯甲酸甲酯，為黃色油，其可直接使用。C.2-(二苯基亞甲基氨基)-4-[(3-甲氧羰基)-苯氧基]-丁腈
在-78℃下，經(jīng)注射器向六甲基二硅氮化鈉((8.82ml，1.0M溶液，8.82mmol)在90ml THF中的溶液中加入N-(二苯基亞甲基)氨基乙腈(1.90g，8.65mmol)的THF(30ml)溶液。在-78℃下攪拌30分鐘后，經(jīng)注射器向反應(yīng)溶液中加入3-(2碘乙氧基)-苯甲酸甲酯(2.7g，8.82mmol)的THF(20ml)溶液。然后，將溶液升溫至室溫，再攪拌3小時。然后，將飽和氯化銨(50ml)加入混合物中以便使反應(yīng)停止，水層用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并后的有機層用水(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，經(jīng)色譜處理(硅膠，12.5％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(二苯基亞甲基氨基)-4-[(3-甲氧羰基)-苯氧基]-丁腈，為澄清油。D.2-氨基-4-[3-(甲氧羰基)-苯氧基]-丁腈
將2-(二苯基亞甲基氨基)-4-[(3-甲氧羰基)-苯氧基]丁腈(3.7g，6.78mmol)在1N鹽酸(7.5ml)和乙醚(90ml)的二相性混合物中劇烈攪拌16小時。除去醚層，水層用乙醚(3×50ml)洗滌，用1N氫氧化鈉堿化至pH8，再用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并后的有機層用鹽水(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到2-氨基-4-[3-(甲氧羰基)-苯氧基]-丁腈，為澄清油。E.N-[3-(3-(甲氧羰基)-苯氧基)-1-氰基丙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺
向2-氨基-4-[3-(甲氧羰基)-苯氧基]-丁腈(0.5g，2.13mmol)、3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸(參見實施例1，0.80g，2.13mmol)和二異丙基乙基胺(1.1ml，6.39mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中一次性加入苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)-六氟磷酸鏻(PyBop，1.22g，2.34mmol)。在攪拌1.5小時后，加入另一部分的PyBop(0.61g，1.2mmol)，將溶液攪拌過夜。反應(yīng)混合物用1N鹽酸(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50ml)、水(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物進行色譜處理(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)，得到N-[3-(3-(甲氧羰基)-苯氧基)-1-氰基丙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙酰基)-L-苯基丙氨酸酰胺白色固體，m.p 152-153℃。
按照下述過程制備相應(yīng)的羧基苯氧基化合物
向N-[3-(3-(甲氧羰基)-苯氧基)-1-氰基丙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙酰基)-L-苯基丙氨酸酰胺(0.16g，0.272mmol)的THF(3ml)溶液中加入LiOH.H2O(22mg，0.544mmol)的水(1.5ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，此后蒸出THF。將殘余物用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。水層用鹽水(30ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，經(jīng)色譜處理(5％甲醇，0.05％乙醇，二氯甲烷)，得到N-[3-(3-羧基苯氧基)-1-氰基丙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺白色固體，m.p，169-170℃。實施例306合成N-[2-[(5-(甲氧羰基)-呋喃-2-基-甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺A.5-(溴甲基)-2-呋喃甲酸酯
向5-甲基糠醛(5.0g，45.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入粉碎的N-溴琥珀酰亞胺(17.8g，100mmol)，將溶液進行日光燈照射。15分鐘后，溶液開始劇烈回流，然后在另外2-3分鐘后開始沉淀。10分鐘后，將深黑色混合物冷卻至室溫，加入甲醇(30ml)。在10分鐘后，將溶液蒸發(fā)，殘余物用乙醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉(50ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物進行色譜處理(硅膠，15％乙酸乙酯/己烷)，得到5-(溴甲基)-2-呋喃甲酸甲酯，為黃色油。B.O-[[(5-甲氧羰基)-呋喃-2-基]-甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸
在-15℃下，在劇烈攪拌下，于0.5小時內(nèi)，向N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸(2.5g，12.3mmol)的DMF(50ml)溶液中分批加入氫化鈉(1.22g，60％礦物油分散液，30.7mmol)。在加入所有的氫化鈉后，將混合物在0℃攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。將溶液冷卻至0℃，并在2分鐘內(nèi)滴加入5-(溴甲基)-2-呋喃甲酸甲酯(2.5g，12.3mmol)的DMF(10ml)溶液。然后，將混合物升溫至室溫16小時，向殘余物中加入10％NaH2PO4(100ml)使反應(yīng)停止，用1N鹽酸酸化至pH3。將10％LiCl(30ml)加至溶液中，將形成的混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并后的萃取液用鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到一種黃色漿液。將這種殘余物溶于乙醚(50ml)中，再用飽和碳酸氫鈉(2×50ml)萃取。水層用濃鹽酸酸化，用乙醚(2×50ml)萃取，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)。經(jīng)色譜處理(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)，得到O-[[(5-甲氧羰基)-呋喃-2-基]-甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸，為黃色油。C.O-[[(5-甲氧羰基)-呋喃-2-基]-甲基]-Nα-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸酰胺
將O-[[(5-甲氧羰基)-呋喃-2-基]-甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸(0.70g，2.1mmol)和N-甲基嗎啉(0.46ml，4.2mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液冷卻至-10℃，在10分鐘內(nèi)滴加入氯代甲酸異丁酯(0.27ml，2.1mmol)。攪拌15分鐘后，在適中速率下鼓泡通入氨氣15分鐘。然后，將溶液在30分鐘內(nèi)升溫至室溫。蒸出二氯甲烷，將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中。然后，將這種溶液用1N鹽酸(2×50ml)、飽和碳酸氫鈉(50ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)萃取，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到O-[[(5-甲氧羰基)-呋喃-2-基]-甲基]-Nα-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸酰胺棕色固體。D.O-[[(5-甲氧羰基)-呋喃-2-基]-甲基]-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽
在0℃下，在適中速度下，向O-[[(5-甲氧羰基)-呋喃-2-基]-甲基]-Nα-(叔丁氧羰基)-L-絲氨酸酰胺(0.52g，1.58mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中鼓泡通入氯化氫1分鐘，在此期間，觀察到大量的白色沉淀。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，此后，除去乙酸乙酯，得到O-[[(5-甲氧羰基)-呋喃-2-基]-甲基]-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽黃色固體。E.N-[-3-甲基-N-(2，2-二苯基乙酰基)-L-苯基丙氨?；鵠-O-[[(5-(甲氧羰基)-呋喃-2-基]-甲基]-L-絲氨酸酰胺
向3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸(0.40g，1.5mmol)、O-[[(5-甲氧羰基)-呋喃-2-基]甲基]-L-絲氨酸酰胺鹽酸鹽(0.54g，1.5mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.2g，1.5mmol)和N-甲基嗎啉(0.66ml，6.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中一次性加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.43g，2.3mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時。然后溶液用1N鹽酸(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50ml)、水(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余固體用乙醚進行研制，得到N-[3-甲基-N-(2，2-二苯基乙酰基)-L-苯基丙氨?；鵠-O-[[(5-(甲氧羰基)-呋喃-2-基]-甲基]-L-絲氨酸酰胺淺黃色固體。F.N-[2-[(5-(甲氧羰基)-呋喃-2-基)-甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺
將草酰氯(0.046ml，0.36mmol)滴加至DMF(5ml)中，將形成的溶液冷卻至0℃.在溶液澄清后，加入吡啶(0.032ml，0.40mmol)，再一次性加入N-[3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨?；鵠-O-[[(5-(甲氧羰基)-呋喃-2-基]-甲基]-L-絲氨酸酰胺(0.20g，0.33mmol)。將黃色反應(yīng)溶液在0℃下攪拌1.5小時，此后，用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(1×50ml)、飽和LiCl(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物進行色譜處理(硅膠，40％乙酸乙酯/己烷)，得到N-[2-[(5-(甲氧羰基)-呋喃-2-基)-甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙酰基)-L-苯基丙氨酸酰胺白色固體。實施例307合成N-[2-[(3-(甲氧羰基)苯基)硫基甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺A.N-[3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨?；鵠-S-三苯甲基-L-半胱氨酸酰胺
向3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸(參見實施例302，1.0g，2.68mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.41g，2.68mmol)和N-甲基嗎啉(0.74ml，6.69mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中一次性加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.77g，4.02mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，一次性將S-三苯甲基-L-半胱氨酸酰胺(0.97g，2.68mmol)加至溶液中，將溶液攪拌16小時。再將溶液蒸發(fā)，使殘余物在水(80ml)和乙酸乙酯(80ml)間分配。水層用乙酸乙酯(2×80ml)洗滌，合并后的有機層用1N鹽酸(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50ml)、水(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物用乙醚/己烷(1∶1)研制，得到N-[3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨?；鵠-S-三苯甲基-L-半胱氨酸酰胺白色固體。B.N-[3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨?；鵠-L-半胱氨酸酰胺
向N-[3-甲基-N-(2，2-二苯基乙酰基)-L-苯基丙氨?；鵠-S-三苯甲基-L-半胱氨酸酰胺(0.68g，0.95mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中一次性加入三乙基硅烷(0.30ml，1.9mmol)，再滴加三氟乙酸(10ml)。將黃色溶液在室溫下攪拌1小時，此后，蒸出溶劑，將殘余物懸浮于水(30ml)中，過濾，將收集到的固體用水和乙醚(各100ml)洗滌，真空干燥，得到N-[3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酰基]-L-半胱氨酸酰胺白色固體。C.N-[3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨?；鵠-S-[[3-(甲氧羰基)苯基]甲基]-L-半胱氨酸酰胺
在室溫下，將N-[3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨?；鵠-L-半胱氨酸酰胺(0.72g，1.51mmol)、3-(溴甲基)-苯甲酸甲酯(0.35g，1.51mmol)和二異丙基乙基胺(0.27ml，1.53mmol)攪拌過夜。蒸出溶劑，將殘余物用1N鹽酸(50ml)處理，過濾收集白色固體，將其用水和乙醚洗滌(各100ml)。真空干燥，得到N-[3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酰基]-S-[[3-(甲氧羰基)苯基]甲基]-L-半胱氨酸酰胺白色固體。D.N-[2-[(3-(甲氧羰基)苯基)硫基甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺
將草酰氯(0.29ml，2.90mmol)滴加至DMF(20ml)中，將形成的溶液冷卻至0℃。在溶液澄清后，加入吡啶(0.54ml，5.8mmol)，再一次性加入N-[3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨?；鵠-S-[[3-(甲氧羰基)苯基]甲基]-L-半胱氨酸酰胺(0.90g，1.51mmol)。將黃色反應(yīng)溶液在0℃下攪拌1.5小時，此后用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(1×50ml)、飽和LiCl(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物進行色譜處理(硅膠，33％乙酸乙酯/己烷)，得到N-[2-[(3-(甲氧羰基)苯基)硫基甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺白色固體。實施例308 N-[2-[(3-羧基苯基)甲亞磺?；鵠-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺
在0℃下，向N-[2-[(3-羧基苯基)硫基甲氧基]-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙酰基)-L-苯基丙氨酸酰胺(89mg，0.15mmol)的丙酮(5ml)溶液中加入過硫酸氫鉀(Oxone，0.11g，0.18mmol)的水(5ml)溶液。將溶液在0℃下攪拌40分鐘。加入5％NaHSO4(10ml)，過濾渾濁的懸浮液。固體用水(50ml)洗滌，真空干燥，然后重結(jié)晶(二氯甲烷，乙醚)，得到N-[2-[(3-羧基苯基)甲亞磺?；鵠-1(S)-氰基乙基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺白色固體。m.p.170-171℃。實施例309 N-[4-[(3-甲氧羰基)-1H-吡唑-1-基)-1(S)-氰基丁基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺A.(S)-5-羥基-2-(叔丁氧羰基氨基)-戊酸叔丁酯
在-10℃下，向N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸叔丁酯(6.0g，19.78mmol)和三乙胺(2.83ml，20.27mmol)的THF溶液中經(jīng)注射器滴加入氯代甲酸乙酯(1.94ml，20.27mmol)，將溶液在-10℃下攪拌30分鐘。過濾溶液除去沉淀物，向濾液中加入NaBH4(2.3g，60.86mmol)的THF(40ml)和水(50ml)溶液。將該溶液攪拌4小時，此后用1N鹽酸酸化溶液至pH＝5，蒸出THF。含水殘余物用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，有機層用1N氫氧化鈉(2×300ml)、水(300ml)和鹽水(300ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)色譜處理(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)得到(S)-5-羥基-2-(叔丁氧羰基氨基)-戊酸叔丁酯，為稠性油。B.(S)-5-碘-2-(叔丁氧羰基氨基)-戊酸叔丁酯
在室溫下，在30分鐘內(nèi)，分批向(S)-5-羥基-2-(叔丁氧羰基氨基)-戊酸叔丁酯(5.79g，20.0mmol)，三苯基膦(8.13g，31.0mmol)和咪唑(2.04g，30.0mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入碘(6.35g，25.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將甲醇(20ml)加至溶液中，再將溶液攪拌1小時。蒸出溶劑，殘余物用色譜純化(硅膠，33％乙酸乙酯/己烷)，得到(S)-5-碘-2-(叔丁氧羰基氨基)戊酸叔丁酯，為澄清油。C.3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙酰基)-L-苯基丙氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯
在0℃下，向3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸(參見實施例1，10.93g，2.5mmol)的二噁烷(50ml)溶液中一次性加入N-羥基琥珀酰亞胺(0.29g，2.5mmol)，再在10分鐘內(nèi)滴加DCC(0.52g，2.5mmol)的二噁烷溶液(10ml)。將渾濁混合物升溫過夜至室溫，此后，將其冷卻至0℃，過濾。將濾液蒸發(fā)，得到3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯白色固體。D.(S)-5-(3-甲氧羰基-1H-吡唑-1-基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-戊酸叔丁酯
在0℃下，向1H-吡唑3-甲酸甲酯(Synth.Comm.，25，1995，761)(0.98g，7.74mmol)的DMF(20ml)溶液中于10分鐘內(nèi)分批加入NaH(60％懸浮液，0.31g，7.74mmol)。在攪拌10分鐘后，在2分鐘內(nèi)加入(S)-5-碘-2-(叔丁氧羰基氨基)-戊酸叔丁酯(2.78g，9.29mmol)的DMF(20ml)溶液，將溶液在16小時內(nèi)升溫至室溫。蒸出溶劑(高真空)，殘余物用水(50ml)處理，水層用乙酸乙酯(3×80ml)萃取。合并后的有機層用水(2×200ml)和鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)色譜處理(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)得到兩種比例約為2∶1的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomeric)產(chǎn)物。分離出經(jīng)測定為所需產(chǎn)物的數(shù)量占少數(shù)的產(chǎn)物(S)-5-(3-甲氧羰基-1H-吡唑-1-基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-戊酸叔丁酯，其為稠性澄清油。E.(S)-5-(3-甲氧羰基-1H-吡唑-1-基)-2-氨基戊酸鹽酸鹽
在0℃下，向(S)-5-(3-甲氧羰基-1H-吡唑-1-基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-戊酸叔丁酯(0.84g，0.21mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中鼓泡通入氯化氫氣體30分鐘。此后，將溶液在30分鐘內(nèi)升溫至室溫。蒸出溶劑，得到(S)-5-(3-甲氧羰基-1H-吡唑-1-基)-2-氨基戊酸鹽酸鹽灰白色固體。F.N-[4-[(3-甲氧羰基-1H-吡唑-1-基)-1(S)-羧基丁基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙酰基)-L-苯基丙氨酸酰胺
向(S)-5-(-3-甲氧羰基-lH-吡唑-1-基)-2-氨基戊酸鹽酸鹽(0.67g，2.13mmol)的水(10ml)溶液中加入碳酸氫鈉(0.72g，8.53mmol)的水(10ml)溶液。在鼓泡停止后，于10分鐘內(nèi)滴加入3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(0.67g，2.13mmol)的20ml二噁烷溶液，將溶液在室溫下攪拌16小時。蒸出溶劑，殘余物用水(50ml)稀釋，并用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至4。水層用乙酸乙酯(3×80ml)萃取，將合并后的萃取液用鹽水(2×100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，用乙醚研制，得到N-[4-[(3-甲氧羰基-1H-吡唑-1-基)-1(S)-羧基丁基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺，其可直接使用。G.N-[4-[(3-甲氧羰基-IH-吡唑-1-基)-1(S)-(氨基羰基)-丁基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙酰基)-L-苯基丙氨酸酰胺
將N-[4-[(3-甲氧羰基-1H-吡唑-1-基)-1(S)-羧基丁基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙酰基)-L-苯基丙氨酸酰胺(0.3g，0.5mmol)和N-甲基嗎啉(0.17ml，1.5mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液冷卻至-10℃，在10分鐘內(nèi)滴加入氯代甲酸異丁酯(0.065ml，0.5mmol)。攪拌15分鐘后，在適中速度下于15分鐘內(nèi)鼓泡通入氨氣。然后，將溶液在30分鐘內(nèi)升溫至室溫。蒸出二氯甲烷，殘余物用水(30ml)處理。用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，過濾。固體用水(50ml)洗滌，真空干燥，得到N-[4-[(3-甲氧羰基-1H-吡唑-1-基)-1(S)-(氨基羰基)-丁基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺。H.N-[4-[(3-甲氧羰基-1H-吡唑-1-基)-1(S)-氰基丁基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺
將草酰氯(0.082ml，0.94mmol)滴加至DMF(20ml)中，將形成的溶液冷卻至0℃。在溶液澄清后，加入吡啶(0.15ml，1.88mmol)，再一次性加入N-[4-[(3-甲氧羰基-1H-吡唑-1-基)-1(S)-(氨基羰基)-丁基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺(0.28g，0.47mmol)。將黃色反應(yīng)溶液在0℃下攪拌1.5小時，此后，將其用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(1×50ml)、飽和LiCl(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物進行色譜處理(硅膠，66％乙酸乙酯/己烷)，得到N-[4-[(3-甲氧羰基-1H-吡唑-1-基)-1(S)-氰基丁基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺白色固體。實施例310 N-[4-[(3-甲氧羰基-苯基)-1(S)-氰基丁基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙酰基)-L-苯基丙氨酸酰胺A.N-(叔丁氧羰基)-(S)-炔丙基甘氨酸酰胺
向N-(叔丁氧羰基)-(S)-炔丙基甘氨酸(2.44g，11.45mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中一次性加入N-甲基嗎啉(3.78ml，34.4mmol)。將溶液冷卻至-10℃，在5分鐘內(nèi)滴加入氯代甲酸異丁酯。在攪拌15分鐘后，在適中速度下將氨氣鼓泡通入反應(yīng)混合物，歷時15分鐘。然后，將形成的乳狀懸浮液在2小時內(nèi)升溫至室溫，混合物用1N鹽酸(2×25ml)、碳酸氫鈉水溶液(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸出溶劑后，進行色譜處理(硅膠，65％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(叔丁氧羰基)-(S)-炔丙基甘氨酸酰胺，為澄清油。B.(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(3-甲酯基苯基)-4-戊炔酸酰胺
將N-(叔丁氧羰基)-(S)-炔丙基甘氨酸酰胺(1.15g，5.33mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(1.15g，5.33mmol)和Cu(I)I(0.041g，0.214mmol)的三乙胺(25ml)溶液通過鼓泡通入氮氣脫氧2-3分鐘。然后一次性加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.075g，0.11mmol)，將混合物回流3小時，此后蒸出溶劑。殘余物被溶于乙酸乙酯(10ml)中，然后用1N鹽酸(40ml)和鹽水(30ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。殘余物進行色譜處理(硅膠，80％乙酸乙酯/己烷)，得到(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(3-甲酯基苯基)-4-戊炔酸酰胺，為淺黃色固體。C.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-(3-甲酯基苯基)-戊酰胺
向(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(3-甲酯基苯基)-4-戊炔酸酰胺(1.11g，3.22mmol)的1∶1乙醇/THF(50ml)溶液中加入10％ Pd/C(0.5g)，將混合物在1atm下氫化1.5小時。用硅藻土過濾混合物，蒸發(fā)，得到(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-(3-甲酯基苯基)-戊酰胺，為澄清油。E.(S)-2-氨基-4-(3-甲酯基苯基)-戊酰胺鹽酸鹽
在0℃下，在適中速度下，向(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(3-甲酯基苯基)-戊酰胺(1.22g，3.5mmol)的乙酸乙酯(75mmol)溶液中鼓泡通入氯化氫氣體5分鐘。然后，在30分鐘內(nèi)將溶液升溫至室溫，蒸出溶劑，得到(S)-2-氨基-4-(3-甲酯基苯基)-戊酰胺鹽酸鹽淺黃色固體。F.N-[4-[(3-甲氧羰基-苯基)-1(S)-(氨基羰基)-丁基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺
向(S)-2-氨基-5-(3-甲酯基苯基)-戊酰胺鹽酸鹽(0.30g，0.80mmol)、3-甲基-N-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸(0.23g，0.80mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.135g，0.89mmol)和N-甲基嗎啉(0.35ml，3.2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中一次性加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.23g，1.2mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時。然后，溶液用1N鹽酸(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50ml)、水(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘余物固體用乙醚研制，得到N-[4-[(3-甲氧羰基-苯基)-1(S)-(氨基羰基)-丁基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙酰基)-L-苯基丙氨酸酰胺淺黃色固體。G.N-[4-[(3-甲氧羰基-苯基)-1(S)-氰基丁基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺
將草酰氯(0.12ml，1.39mmol)滴加至DMF(10ml)中，將形成的溶液冷卻至0℃.在溶液澄清后，加入吡啶(0.22ml，2.78mmol)，再一次性加入N-[4-(3-甲氧羰基苯基)-1(S)-(氨基羰基)丁基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺(0.42g，0.70mmol)。將黃色反應(yīng)溶液在0℃下攪拌1.5小時，此后將其用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50ml)、飽和LiCl水溶液(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物進行色譜處理，得到N-[4-[(3-甲氧羰基-苯基)-1(S)-氰基丁基]-3-甲基-Nα-(2，2-二苯基乙?；?-L-苯基丙氨酸酰胺黃色固體。
重復(fù)上述實施例302-310中所述的過程，采用適宜的原料和條件，獲得如下表11所示的式XVIII化合物。
表11
實施例302-419的化合物為組織蛋白酶B的選擇性抑制劑，在上述體外組織蛋白酶B實驗中，其抑制組織蛋白酶B的IC50值通常為約5nM至約1000nM，作為本發(fā)明說明性實例，實施例303化合物在體外組織蛋白酶B實驗中的IC50值為約5nM。
考慮到它們對組織蛋白酶L、S和/或B的選擇性或很寬的抑制劑性質(zhì)，實施例154-419描述的本發(fā)明化合物可用來治療或預(yù)防由組織蛋白酶L、S或B介導(dǎo)的疾病或病癥；例如上述疾病。實施例420
制備1000個包含25mg本發(fā)明化合物的膠囊，采用下述成分
本發(fā)明化合物 25.00g
乳糖 192.00g
改性淀粉 80.00g
硬脂酸鎂 3.00g
過程將所有粉末通過孔眼為0.6mm的篩子，然后將藥物放置在適宜的混合器中，使其首先與硬脂酸鎂混合，然后再與乳糖和淀粉混合至均勻。采用膠囊填充機將300g所述混合物分別填充入2號硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求書
按照條約第19條的修改
條件是當(dāng)R為未被芳基取代的低級烷基時，
R4或R5之一為下式-X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z的取代基；條件是當(dāng)x為1，L為-O-或-CH2-O-和X1為-C(O)-時，
R4或R5之一為下式-X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z的取代基，或R不為未取
代的苯基；條件是當(dāng)R2＝R4＝R5＝H，x為0和X1為-C(O)-，
當(dāng)R為未取代的苯基時，R3不為H、-CH3、-CH(CH3)2、
-CH2-CH-(CH3)2、-CH2-COOH、或-CH2-COO-CH2-CH3，
當(dāng)R為4-氨基苯基或4-硝基苯基時，R3不為H、-CH(CH3)2或
-CH2-CH-(CH3)2，
當(dāng)R為3-氨基苯基、3-硝基苯基、2-氯吡啶-4-基或乙烯基時，R3
不為H，
當(dāng)R為吡啶-3-基或2-氯吡啶-4-基時，R3不為-CH2-CH2-S-CH3，或者
當(dāng)R為苯基甲基時，R3不為-CH2-CH2-COOH，條件是當(dāng)R2＝R3＝R4＝H，x為0和X1為-C(O)-和R為苯基時，
R5不為-CH(CH3)2，條件是當(dāng)R3＝R4＝H、R5為-CH2-CH2-COOH、x為0和X1為-C(O)-時，
R2不會與相鄰氮原子形成雜環(huán)，和條件是當(dāng)R2＝R3＝R4＝R5＝H，x為0和X1為-SO2-時，
R不為4-甲基苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式II化合物或其生理學(xué)上可接受的和可裂解的酯或鹽，
其中R20為視具體情況而被取代的(芳基、芳基-低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基-低級烷基)；R22為H、視具體情況而被取代的低級烷基，和R23為視具體情況而被取代的(低級烷基、芳基-低級烷基、或環(huán)烷基-
權(quán)利要求
1、一種用作藥物的二肽腈或其生理學(xué)上可接受的和可裂解的酯或鹽，其中二肽的C-末端羧基被腈基(-C≡N)取代并且其中二肽的N-末端氮原子經(jīng)肽或偽肽鍵直接被芳基、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基或雜環(huán)基取代，所述肽或偽肽鏈視具體情況而定包含一個-亞甲基-雜原子連接基團或其它雜原子。
2.用作藥物的式I的化合物或其生理學(xué)上可接受的和可裂解的酯或鹽，
其中R為視具體情況而被取代的(芳基、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、或雜環(huán)基)；R2和R3彼此獨立地為氫、或視具體情況而被取代的[低級烷基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、或(芳基、聯(lián)芳基、環(huán)烷基或二環(huán)烷基)-低級烷基]；或R2和R3一起表示低級亞烷基，其視具體情況而定被O、S或NR6間斷，從而與和其相連的碳原子一起形成環(huán)；
其中，R6為氫、低級烷基或芳基-低級烷基；或R2或R3之一通過低級亞烷基連接至相鄰的氮上形成環(huán)；R4和R5彼此獨立地為H、視具體情況而被取代的(低級烷基、芳基-低級烷基)、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8，
其中
R7為視具體情況而被取代的(低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、
環(huán)烷基、二環(huán)烷基或雜環(huán)基)，和
R8為H、或視具體情況而被取代的(低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基或雜環(huán)基)，或R4和R5一起表示低級亞烷基，其視具體情況而定被O、S或NR6間斷，從而與和其相連的碳原子一起形成環(huán)，
其中R6為氫、低級烷基或芳基-低級烷基，或R4為H、或視具體情況而被取代的低級烷基，R5為式-X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z的取代基其中
Y1為O、S、SO、SO2、N(R6)SO2、N-R6、SO2NR6、CONR6或NR6CO；
n為0或1；
p為0或1；
X2為低級亞烷基；或當(dāng)n為0時，X2也為被O、S、SO、SO2、NR6、
SO2NR6、CONR6或NR6CO間斷的C2-C7-亞烷基；
其中R6為氫、低級烷基或芳基-低級烷基；
Ar為亞芳基；
Z為羥基、酰氧基、羧基、酯化羧基、酰胺化羧基、氨基磺?；?、
(低級烷基或芳基-低級烷基)氨基磺酰基、或(低級烷基或芳基-
低級烷基)磺?；被驶换騔為四唑基、三唑基或咪唑基；
Q為直接鍵、低級亞烷基、Y1-低級亞烷基或被Y1間斷的C2-C7-亞
烷基；X1為-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-P(O)(OR6)-，
其中，R6如前定義；Y為O或S；L為視具體情況而被取代的-Het-、-Het-CH2-或-CH2-Het-，
其中，Het為選自O(shè)、N或S的雜原子，和x為0或1；上述定義中的芳基是指碳環(huán)或雜環(huán)芳基；
藥物組合物，包含作為活性成分的上述式I化合物；
一種對患有或有可能患有與組織蛋白酶有關(guān)的疾病或病癥的患者進行治療的方法，包括向患者給藥有效量上述式I化合物；或
式I化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防與組織蛋白酶有關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，條件是當(dāng)R為未被芳基取代的低級烷基時，
R4或R5之一為下式-X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z的取代基；條件是當(dāng)x為1，L為-O-或-CH2-O-和X1為-C(O)-時，
R4或R5之一為下式-X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z的取代基，或R不為未取
代的苯基；條件是當(dāng)R2＝R4＝R5＝H，x為0和X1為-C(O)-，
當(dāng)R為未取代的苯基時，R3不為H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH-(CH3)2、
-CH2-COOH、或-CH2-COO-CH2-CH3，
當(dāng)R為4-氨基苯基或4-硝基苯基時，R3不為H、-CH(CH3)2或
-CH2-CH-(CH3)2，
當(dāng)R為3-氨基苯基、3-硝基苯基、2-氯吡啶-4-基或乙烯基時，R3
不為H，或者
當(dāng)R為吡啶-3-基或2-氯吡啶-4-基時，R3不為-CH2-CH2-S-CH3，條件是當(dāng)R2＝R3＝R4＝H，x為0和X1為-C(O)-和R為苯基時，
R5不為-CH(CH3)2，條件是當(dāng)R3＝R4＝H、R5為-CH2-CH2-COOH、x為0和X1為-C(O)-時，
R2不會與相鄰氮原子形成雜環(huán)，和條件是當(dāng)R2＝R3＝R4＝R5＝H，x為0和X1為-SO2-時，
R不為4-甲基苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式II化合物或其生理學(xué)上可接受的和可裂解的酯或鹽，
其中R20為視具體情況而被取代的(芳基、芳基-低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基-低級烷基)；R22為H、視具體情況而被取代的低級烷基，和R23為視具體情況而被取代的(低級烷基、芳基-低級烷基、或環(huán)烷基-低級烷基)或R22和R23與和其相連的碳原子一起形成視具體情況而被取代的(環(huán)烷基或雜環(huán)烷基)；R24和R25彼此獨立地為H、視具體情況而被取代的(低級烷基、或芳基-低級烷基)、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8，其中R7和R8如前述定義，或R24和R25與和其相連的碳原子一起形成視具體情況而被取代的(環(huán)烷基或雜環(huán)烷基)；X1如權(quán)利要求2定義；Y為O或S；L’為視具體情況而被取代的(-Het-CH2-或-CH2-Het-)，
其中，Het為選自O(shè)、N或S的雜原子，和x為1或0，條件是當(dāng)x為1，L為-CH2-O-和X1為-C(O)-時，
R20不為未取代的苯基，條件是當(dāng)R22＝R24＝R25＝H時，x為0和X1為-C(O)-，
當(dāng)R20為未取代的苯基時，R23不為H、-CH3、-CH(CH3)2、
-CH2-CH-(CH3)2、-CH2-COOH或-CH2-COO-CH2CH3，
當(dāng)R20為4-氨基苯基或4-硝基苯基時，R23不為H、-CH(CH3)2或
-CH2-CH-(CH3)2，
當(dāng)R20為3-氨基苯基、3-硝基苯基、2-氯吡啶-4-基或乙烯基時，R23
不為H，或
當(dāng)R20為吡啶-3-基或2-氯吡啶-4-基時，R23不為-CH2-CH2-S-CH3，條件是當(dāng)R22＝R23＝R24＝H，x為0和X1為-C(O)-和R20為苯基時，
R25不為-CH(CH3)2，條件是當(dāng)R23＝R24＝H，R25為-CH2-CH2-COOH，x為0和X1為-C(O)-時，
R22不與相鄰氮原子一起形成雜環(huán)，和條件是當(dāng)R22＝R23＝R24＝R25＝H，x為0和X1為-SO2-時，
R20不為4-甲基苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的式II′化合物或其生理學(xué)上可接受的和可裂解的酯或鹽，
其中R20’為視具體情況而被取代的(C6-C18芳基或C4-C18雜芳基)；R22’為H或視具體情況而被取代的C1-C8烷基，和R23’為視具體情況而被取代的(C2-C8烷基或C7-C14芳烷基)或R22’和R23’與和其相連的碳原子一起形成視具體情況而被取代的(C3-C8環(huán)烷基或C4-C7雜環(huán)烷基)；R24’和R25’彼此獨立地為H或視具體情況而被取代的(C1-C8烷基、C7-C14芳烷基、或C5-C14雜芳烷基)、-C(O)OR6’或-C(O)NR6’R7’，
其中
R6’為視具體情況而被取代的(C1-C8烷基、C7-C14芳烷基、C3-C8環(huán)烷
基、C4-C7雜環(huán)烷基、C5-C14雜芳烷基、R4-C14芳基或C4-C14雜芳基)，
和
R7’為H或視具體情況而被取代的(C1-C8烷基、C7-C14芳烷基、C3-
C8環(huán)烷基、C4-C7雜環(huán)烷基、C5-C14雜芳烷基、C4-C14芳基或C4-C14
雜芳基)，或R24’和R25’與和其相連的碳原子一起形成視具體情況而被取代的(C3-C8環(huán)烷基或C4-C7雜環(huán)烷基)；X1為-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)(OR6’)-，
其中，R6’如上述定義；Y為O或S；L’為視具體情況而被取代的(-Het-CH2-或-CH2-Het-)，
其中，Het為選自O(shè)、N或S的雜原子，和x為1或0，條件是當(dāng)x為1時，L’為-CH2-O-和X1為-C(O)-，
R20’不為未取代的苯基，條件是當(dāng)R22’＝R24’＝R25’＝H，x為0和X1為-C(O)-時，
當(dāng)R20’為未取代的苯基時，R23’不為H、-CH3、-CH(CH3)2、
-CH2-CH-(CH3)2、-CH2-COOH、或-CH2-COO-CH2CH3，
當(dāng)R20’為4-氨基苯基或4-硝基苯基時，R23’不為H、-CH(CH3)2或
-CH2-CH-(CH3)2，
當(dāng)R20’為3-氨基苯基、3-硝基苯基、2-氯吡啶-4-基、或乙烯基時，
R23’不為H，或
當(dāng)R20’為吡啶-3-基或2-氯吡啶-4-基時，R23’不為-CH2-CH2-S-CH3，條件是當(dāng)R22’＝R23’＝R24’＝H，x為0和X1為-C(O)-，R20’為苯基時，
R25’不為-CH(CH3)2，條件是當(dāng)R23’＝R24’＝H，R25’為-CH2-CH2-COOH，x為0和X1為-C(O)-時，
R20’不與相鄰氮原子形成雜環(huán)，和條件是當(dāng)R22’＝R23’＝R24’＝R25’＝H，x為0和X1為-SO2-時，
R20’不為4-甲基苯基。
6.用作藥物的式III化合物及其藥用鹽和酯，
其中R30為從有機羧酸、碳酸、氨基甲酸或磺酸得到的?；?；R32和R33彼此獨立地為氫、低級烷基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、或(芳基、聯(lián)芳基、環(huán)烷基或二環(huán)烷基)-低級烷基；或R32和R33一起表示低級亞烷基，從而與和其相連的碳原子一起形成環(huán)；R34為氫或低級烷基；X2、Y1、Ar、Q、Z、n和p如權(quán)利要求2定義。
7、根據(jù)權(quán)利要求6的式III化合物及其藥用鹽和酯，其中R30為由有機羧酸、氨基甲酸或磺酸得到的?；?br> 8、根據(jù)權(quán)利要求7的化合物及其藥用鹽和酯，其中
(a)p為1；
(b)Y1為O、S、SO、SO2、N(R6)SO2或N-R6；和
(c)X2為低級亞烷基；或當(dāng)n為0時，X2也可為被O、S、SO、SO2或NR6間斷的C2-C7-亞烷基。
9、權(quán)利要求2的式IV化合物及其藥用鹽和酯，
其中R40為取代的苯基或雜環(huán)芳基，(單或二碳環(huán)或雜環(huán)芳基)-低級烷基或低級鏈烯基，或雜環(huán)基；R42為氫或低級烷基；R43為碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基；R44和R45彼此獨立地為氫或低級烷基；或R44和R45合起來表示低級亞烷基。
10、根據(jù)權(quán)利要求3的式V、V′或V″化合物及其生理學(xué)上可接受并可裂解的鹽或酯，
其中各符號如上述定義。
11.權(quán)利要求2的式I化合物的制備方法，其中包括
(a)將下式VI的酰胺轉(zhuǎn)化成式I的腈
其中，R、R2、R3、R4和R5具有如權(quán)利要求2對式I化合物的定義；或
(b)使式VII的化合物與式VIII的酸或其活性衍生物進行縮合反應(yīng)
其中R4和R5如權(quán)利要求1定義，
其中R、R2和R3如權(quán)利要求1定義；或
(c)使式Ia的化合物與對應(yīng)于基團R-[L]x-X1-的酸或其活性衍生物進行縮合反應(yīng)，
其中，R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1定義；并且在上述方法中，如果需要的話，臨時保護任何可能干擾反應(yīng)的活性基團并且隨后分離形成的本發(fā)明化合物；和，如果需要的話，將任一種形成的化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物；和/或如果需要的話，將形成的化合物轉(zhuǎn)化成鹽或?qū)⑿纬傻柠}轉(zhuǎn)化成游離酸或堿或另一種鹽。
12.一種抑制哺乳動物體內(nèi)組織蛋白酶活性的方法，其中包括向需要的哺乳動物給藥有效量權(quán)利要求2的式I化合物。
13.一種治療哺乳動物體內(nèi)組織蛋白酶依賴癥的方法，其中包括向需要的哺乳動物給藥有效量權(quán)利要求2的式I化合物。
14.權(quán)利要求13的治療炎癥、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的方法。
15.一種組織蛋白酶抑制藥物組合物，其中包含權(quán)利要求2的式I化合物作為活性成分。
全文摘要
用作半胱氨酸組織蛋白酶如組織蛋白酶B、K、L和S的抑制劑的N－末端取代二肽腈,這種物質(zhì)可用于治療半胱氨酸組織蛋白酶依賴性疾病和病癥,包括發(fā)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、腫瘤(特別是腫瘤侵入和腫瘤轉(zhuǎn)移)、冠狀疾病、動脈粥樣硬化(包括動脈粥樣硬化斑塊破裂和去穩(wěn)定作用),具體的二肽腈為式Ⅰ的化合物或其生理學(xué)上可接受的和可裂解的酯或鹽,其中,符號如說明書中定義。具體地講,業(yè)已發(fā)現(xiàn),通過適當(dāng)選擇基團R、R2、R3、R4、R5、X1、Y和L,可改變化合物作為各種半胱氨酸組織蛋白酶型如組織蛋白酶B、K、L和S的抑制劑的相對選擇性,例如以便獲得可選擇性抑制特定組織蛋白酶類型或其組合的抑制劑。
文檔編號C07D277/20GK1278244SQ98810768
公開日2000年12月27日 申請日期1998年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月5日
發(fā)明者E·阿爾特曼, C·貝沙特, 合田圭吾, 堀內(nèi)三行, R·拉特曼, M·米斯巴克, 榊潤一, 高井道博, 手納直規(guī), S·D·考溫, P·D·格林斯潘, L·W·麥克奎爾, R·A·托馬希, J·H·范杜澤 申請人:諾瓦提斯公司