專利名稱：用作鉀通道調(diào)節(jié)劑的二苯基雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的二苯基雜環(huán)衍生物，它們是大電導(dǎo)性(large-conductance)鈣活化鉀(BK)通道的調(diào)節(jié)劑，因而可用于保護神經(jīng)元細胞，尤其用于治療或預(yù)防局部缺血性中風(fēng)。本發(fā)明還涉及利用所述新化合物的治療方法以及含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
目前，在美國和歐洲，中風(fēng)被認為是導(dǎo)致成人傷殘和死亡的第三大原因。在過去的十年內(nèi)，為使與中風(fēng)有關(guān)的腦損傷降至最低程度，人們已采用了多種治療方法，包括使用AMPA/紅藻氨酸抑制劑，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和腺苷再攝取抑制劑。本發(fā)明的目的是提供一類能調(diào)節(jié)鉀通道，特別是能調(diào)節(jié)大電導(dǎo)性鈣活化鉀(BK)通道的新化合物，它們可用于降低局部缺血中風(fēng)過程中的神經(jīng)元損傷。
鉀通道在細胞膜電位的調(diào)節(jié)和細胞興奮性調(diào)節(jié)方面起著重要作用。鉀通道本身受電壓、細胞代謝、鈣離子和受體介導(dǎo)過程調(diào)節(jié)[Cook,N.S.藥理科學(xué)動向(Trends in Pharmacol.Sciences)(1988),9,p.21-28；和Qusat,U.和Cook.N.S.，藥理科學(xué)動向(1989),10,p.431-435]。鈣活化的鉀(Kca)通道是一組多樣離子通道，其活性依賴于胞內(nèi)鈣離子。KCa通道的活性受胞內(nèi)[Ca2+]、膜電勢和磷酸化作用調(diào)節(jié)。根據(jù)它們在對稱K+溶液中的單通道電導(dǎo)性，KCa通道細分為三種亞型大電導(dǎo)性(BK)＞150pS；中電導(dǎo)性50-150pS；小電導(dǎo)性＜50pS.(“pS”表示皮西門子，一種電導(dǎo)單位)。大電導(dǎo)性鈣活化鉀(BK)通道存在于許多可興奮細胞中，包括神經(jīng)元，心臟細胞和各種平滑肌細胞[Singer,J.J.和Walsh,J.V.，藥理學(xué)評論(PflugersArchiv).(1987)408,p.98-111；Baro和Escande,D.，藥理學(xué)評論(1989)414(Suppl.1),p.S168-S170；和Ahmed,F.等，英國藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.)(1984)83,p.227-233]。
鉀離子在控制大多數(shù)可興奮細胞中靜息膜電位和保持跨膜電壓接近約90mV的K+平衡電位(EK)方面起支配作用。業(yè)已表明，鉀通道的開放使細胞膜電位朝著平衡鉀膜電位(EK)方向移動，結(jié)果導(dǎo)致細胞超極化[Cook,N.S.，藥理科學(xué)動向(1988),9,p.21-28]。超極化細胞對潛在的損傷性去極化刺激顯示出低反應(yīng)。由電壓和胞內(nèi)Ca2+調(diào)劑的BK通道起著限定去極化和鈣進入的作用，并且可以特別有效地阻斷損傷刺激。因此，通過開放BK通道的細胞超極化作用可以在局部缺血條件下保護神經(jīng)元細胞。
S.Trivedi等在生物化學(xué)與生物物理研究通訊(Biochemical andBiophysical Research Communications),(1995),213,No.2,p.404-409中討論了鉀通道在人膀胱平滑肌運行中的作用。
已報道了一些具有BK開放活性的合成化合物和天然產(chǎn)物。自燕麥(avena sativa)中提取的燕麥吡喃酮通過脂質(zhì)雙層技術(shù)已被確定為BK通道開放劑[國際專利申請WO 93/088000，
公開日1993年5月13日]。根據(jù)有限的電生理學(xué)實驗，6-溴-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈(SCA-40)也已被認為是BK通道開放劑[Laurent,F.等，英國藥理學(xué)雜志(1993)108,p.622-626]。采用外向外斑貼法(outside-out patches)，已發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物根皮素能影響有爪蟾蜍有髓神經(jīng)纖維中Ca2+-活化鉀通道的開放[Koh,D-S等，神經(jīng)科學(xué)通訊(Neuroscience Lett.)(1994)165,p.167-170]。
EPO 0-4351772-A2(
公開日1991年7月3日)中描述了式(ⅰ)所示的取代三唑酮類化合物
(ⅰ)其中R和R2為C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵素，或三氟甲基，(R2)m為亞甲二氧基；R1為氫或C1-4烷基；和m和n為0,1或2。
這些化合物為抗驚厥藥。需注意的是，在式(ⅰ)化合物中，R不能為羥基。
1994年7月19日授予J.A.Miller的U.S.5,331,002中公開了式ⅱ化合物
(ⅱ)其中R為鹵素，三氟甲基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；n=0,1或2；R2為氫或C1-3烷基；和R4為C1-3烷基。
這些式ⅱ化合物為記憶增強劑。但應(yīng)注意，結(jié)構(gòu)ⅱ中的雜環(huán)僅帶有一個取代苯基基團。
1976年7月27日授予S.Rosenberger和K.Schwarzenbach的U.S.3,971,803中提到了式?；衔?
(ⅲ)其中R1為烷基，環(huán)烷基或芳烷基；R2為氫或R1；R3為氫或C1-4烷基；Y和Z獨立地為O或S；R4為(1)(m=1時)C1-8亞烷基，-CxH2x-Q-CyH2y-(Q為O或S,x和y表示其和為2-4的整數(shù))，亞苯基，二亞苯基或萘或基團
或者(2)(m=2時)亞烷基，亞烷基醚，亞烷基硫醚，二亞苯基，或萘。這些化合物為有機聚合物的抗氧化劑。
EPO 0-533276-A1(
公開日1993年3月24日)記載了式ⅳ化合物
(ⅳ)其中R或Q之一為鄰位取代苯基，而另一個則為取代芐基。這些式ⅳ化合物為殺螨劑和殺蟲劑。
1992年5月26日授予Y.Hayashi等人的U.S.5,116,858中描述了可用作脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑的4-咪唑酮化合物。它們具有式ⅴ結(jié)構(gòu)
(ⅴ)其中X4為H，鹵素，烷基或烷氧基，p為1-3,Y為
或=C(OH)-,R1為(環(huán))烷基，鏈烯基，或芳烷基，且R2和R3為H或各種烴基或烴氧基。
A.E.Wilder Smith在Arzneim.Forsch.(1967)67,No.17,p.768-772中公開了式ⅵ化合物的制備，并對它們進行了研究
(ⅵ)其中X為H或Cl，且n為1或2。這些化合物具有結(jié)核菌抑制特性。式ⅵ化合物不包括羥基對位有取代基的化合物。
1995年7月25日授予S.M.Sorensen等人的U.S.5,436,252中記載了使用式ⅶ 5-芳基-3H-1,2,4-三唑-3-酮化合物治療神經(jīng)變性疾病的用途
(ⅶ)其中Ar代表苯基，萘基或芳族雜環(huán)基，R1代表氫或低級烷基，R2代表低級烷基，R各自代表烷基，烷氧基，羥基，鹵素或三氟甲基，n為0-2或(R)n-Ar一起代表亞甲二氧基苯基。式ⅶ不包括二苯基化合物。
這些文獻中，沒有一篇公開了所有本發(fā)明化合物或它們作為鉀通道調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了新的通式(1)二苯基雜環(huán)衍生物
(1)其中“Het”選自基團(A)-(H)(A)
(B)
(C)
(D)
(E)
(F)
(G)
(H)
其中每一處存在的Z獨立地選自O(shè)或S；Ra,Rb和Rc各自獨立地選自氫，鹵素，OH,CF3,NO2，或
其條件是Rc不為氫；并且當(dāng)Ra和Rb為氫時，Rc可以是選自咪唑-1-基、嗎啉代甲基、N-甲基咪唑-2-基、和吡啶-2-基的雜環(huán)基團；Rd和Re各自獨立地選自氫，鹵素，CF3,NO2或咪唑-1-基；m,n和p各自獨立地選自0或1；以及Rf和Rg各自獨立地為氫、C1-4烷基；或者Rf和Rg與它們所連接的氮原子一起表示選自N-甲基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、N-芐基哌嗪和咪唑啉酮的雜環(huán)基團。
本發(fā)明還涉及式1化合物的無毒可藥用鹽，溶劑化物或水合物。本發(fā)明提供了這些化合物以及含有它們的組合物和使用它們的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了新的二苯基雜環(huán)衍生物，它們?yōu)閺娪行У母唠妼?dǎo)性、鈣活化K+-通道(BK通道)的開放劑，并具有式1結(jié)構(gòu)
(1)其中“Het”選自基團(A)-(H)(A)
(B)
(C)
(D)
(E)
(F)
(G)
(H)
其中每一處存在的Z獨立地選自O(shè)或S；Ra,Rb和Rc各自獨立地選自氫，鹵素，OH,CF3,NO2，或
其條件是Rc不為氫；并且當(dāng)Ra和Rb為氫時，Rc可以是選自咪唑-1-基、嗎啉代甲基、N-甲基咪唑-2-基、和吡啶-2-基的雜環(huán)基團；Rb和Re各自獨立地選自氫，鹵素，CF3,NO2或咪唑-1-基；m,n和p各自獨立地選自0或1；以及Rf和Rg各自獨立地為氫、C1-4烷基；或者Rf和Rg與它們所連接的氮原子一起表示選自N-甲基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、N-芐基哌嗪和咪唑啉酮的雜環(huán)基團。
本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防大電導(dǎo)性鈣活化K+通道(BK通道)的開放性介導(dǎo)的哺乳動物疾病的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的式1化合物或其無毒可藥用鹽。優(yōu)選的是將式1化合物用于治療局部缺血、驚厥、哮喘、腸易激綜合癥、偏頭痛、創(chuàng)傷性腦損傷，雄性勃起障礙，和尿失禁以及對BK通道激活活性敏感的其它疾病。
本文及權(quán)利要求中所用的術(shù)語“Z”獨立地選自O(shè)或S。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)Z為氧時，O氧原子可以是連接基(C-O-C)或羰基(C=O)中的一部分；并且當(dāng)Z為硫時，硫原子也可以為硫醚(C-S-C)或硫羰基(C=S)中的一部分。
(A)-(H)雜環(huán)部分的旋光異構(gòu)體和其它異構(gòu)體是有用的，總體上它們都是式(Ⅰ)化合物的異構(gòu)體。前藥和其它形式都可以使用。
本文及權(quán)利要求中所用的術(shù)語“C1-4烷基”(另有說明除外)是指直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基。優(yōu)選這些基團含有1-2個碳原子。除非另有說明，本文及權(quán)利要求中使用的術(shù)語“鹵素”是指溴，氯，碘和氟，而術(shù)語“鹵離子”是指溴、氯和碘陰離子。
本文及權(quán)利要求中所用的術(shù)語“Het”(除另有說明外)是指所有式(A)-(H)所定義的雜環(huán)基團，其中各雜環(huán)基團為二取代的，并通過結(jié)構(gòu)式中所示的兩個鍵連接。而且，應(yīng)當(dāng)理解，苯基的連接可以是例如4,5-或5,4-二取代的；3,5或5,3-二取代的；1,5或5,1-二取代的和(A)-(H)“Het”基團的其它異構(gòu)體。
本文及權(quán)利要求中所用的術(shù)語“無毒可藥用鹽”是指無毒酸與堿的加成鹽。適宜的酸包括硫酸，磷酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，檸檬酸，乙酸，苯甲酸，肉桂酸，富馬酸，扁桃酸，磷酸，硝酸，粘酸，羥乙磺酸，棕櫚酸，庚酸等。適宜的無機堿如堿金屬和堿土金屬堿，包括金屬陽離子如鈉、鉀、鎂、鈣等離子。
通常，本發(fā)明的可藥用鹽是指其中的抗衡離子不會對鹽的毒性或藥理活性產(chǎn)生顯著影響的化合物。在某些情況下，它們具有更理想的適合藥物配制的物理特性，如溶解性，無收濕性，成片時的壓縮性，以及與可用于制藥目的的其它成分的相容性。這些鹽通常通過混合式1化合物與所選擇的酸或堿，優(yōu)選通過將它們在采用過量常用惰性溶劑的溶液中接觸而制備，其中的惰性溶劑如水，乙醚，苯，甲醇，乙醇，乙酸乙酯和乙腈。它們還可以按下所述制備通過置換或用離子交換樹脂處理，用另一離子在便于分離所需物質(zhì)的條件下置換式1物質(zhì)鹽的適當(dāng)離子，其中所述的分離包括如從溶液中沉淀出，或提取到溶劑中，或從離子交換樹脂中洗脫出或保留在離子交換樹脂上。
本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化物存在，包括水合物，如一水合物，二水合物，半水合物，三水合物，四水合物等。產(chǎn)物可以是真溶劑化物，而在其它情況下，產(chǎn)物可能只是夾含有外來溶劑，或者為溶劑化物與一些外來溶劑的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，溶劑化物與非溶劑化物是等同的，并且都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在本發(fā)明方法中，術(shù)語“治療有效量”是指組合物中各活性組分的總量，其足以對病人顯示出有意義的作用，即通過大電導(dǎo)性鈣活化K+通道開放劑的特征作用治愈急性病癥，或增加這些病癥的治愈率。當(dāng)使用單一活性成分單獨施用時，該術(shù)語是指單一成分的量。當(dāng)組合用藥時，此術(shù)語是指能產(chǎn)生治療效果的各活性分的總量，而不管它們是聯(lián)合、順序還是同時用藥。本文及權(quán)利要求中所用的術(shù)語“治療”是指預(yù)防或改善疾病、組織損傷和/或與細胞膜極化和電導(dǎo)障礙有關(guān)的癥狀。
式1化合物可通過各種方法制備，例如實施例和反應(yīng)流程中所述的方法及其變化方法，這些變化方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
1,2-二芳基雜環(huán)化合物反應(yīng)流程1和2中概述了式Ⅰ和Ⅱ三唑酮的制備。例如，將苯乙酸或苯甲酸(n=0時)活化成其酰氯形式，并與苯胺偶聯(lián)。在苯中于回流條件下將所得酰胺Ⅱ和Ⅳ用五氯化磷處理，并將所得中間體亞氨基氯用無水肼俘獲，分別得到氨基腙Ⅴ和Ⅵ。通過在THF中用羰基二咪唑處理，環(huán)合所述氨基腙，得到三唑酮環(huán)系。然后在吡啶鹽酸鹽存在下，于255℃加熱三唑酮完成脫甲基化，以良好的總收率(～45-55％)分離得到酚Ⅰ和Ⅱ。
反應(yīng)流程3-5描述了數(shù)種相關(guān)環(huán)系的制備。通過在THF中用1,1,-硫代羰基二咪唑處理氨基腙Ⅴ，接著用鹽酸吡啶鎓脫甲基，可以制得三唑硫酮Ⅶ(反應(yīng)流程3)。在碳酸氫鈉存在下，縮合相同的氨基腙Ⅴ和溴化氰，然后，在冷(0℃)二氯甲烷中，用三溴化硼進行敏感性較強的氨基三唑的脫甲基作用，產(chǎn)生氨基三唑Ⅷ。反應(yīng)流程1
反應(yīng)流程2
反應(yīng)流程3
反應(yīng)流程4
TosMic=甲苯磺酰基甲基異腈化物如反應(yīng)流程4所述，當(dāng)中間體亞氨基氯Ⅲ和Ⅳ用氨基乙醛縮二乙醇俘獲時，得到咪唑化合物。在Dean-Stark條件下，于甲苯中加熱回流縮醛，致使其環(huán)合成咪唑環(huán)，經(jīng)用鹽酸吡啶鎓脫甲基后，得到環(huán)系Ⅸ和Ⅹ。第三種咪唑Ⅺ通過縮合苯胺和5-氯-2-甲氧基苯甲醛制得。在堿性條件下，用甲苯磺?；谆愲婊锾幚碇虚g體亞胺，然后再用BBr3脫甲基，產(chǎn)生咪唑Ⅸ。反應(yīng)流程5
如反應(yīng)流程5所述，加成2-氨基乙酰苯到5-氯-2-甲氧基異氰酸酯上，產(chǎn)生2-氧代苯乙基脲Ⅻ，將其在0℃下溶于濃硫酸中進行環(huán)合反應(yīng)，然后用三溴化硼脫甲基，得到咪唑啉酮ⅩⅢ。咪唑啉二酮衍生物ⅩⅣ的制備如下縮合N-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲和苯基乙二醛，接著通過與三溴化硼接觸脫甲基。
1-芳基-3-芐基雜環(huán)化合物反應(yīng)流程6及8-10中描述了1-芳基-3-芐基雜環(huán)化合物的制備。在碳酸鉀存在下，在乙腈中于回流條件下用芐基溴烷基化按文獻方法制備的噁二唑酮。另外還可以采用另一種方法來得到同樣產(chǎn)物，即在Mitsunobu條件下用芐基醇烷基化噁二唑酮。當(dāng)Y=H時，三溴化硼介導(dǎo)的脫甲基反應(yīng)得到產(chǎn)物ⅩⅤ。對于其中Y=NHAc的類似物，在10％HCl/乙醇中回流水解甲基醚衍生物，得到苯胺，進一步脫甲基得到具有結(jié)構(gòu)ⅩⅥ的產(chǎn)物。
通過脫甲基作用和在催化量二異丁胺存在下用磺酰氯選擇性氯化，然后進行乙酸酯水解，可以制得另一類似物，即氯衍生物ⅩⅦ。反應(yīng)流程6
X′=氯，2-吡啶基，1-咪唑，1-甲基-2-咪唑，或4-嗎啉基甲基，以及Y=甲乙氨基或氫。
在一些類似物中(即X′=2-吡啶基，1-咪唑，1-甲基-2-咪唑，甲乙氨基，或4-嗎啉基甲基的化合物)，Mitsunobu反應(yīng)用的前體芐醇為非市售品。這些化合物的制備見反應(yīng)流程7中所示。反應(yīng)流程7在所有上述化合物中，芐醇化合物通過還原醛或酯制備。芳基環(huán)通過偶聯(lián)法或烷基化來官能化。
反應(yīng)流程8對芳環(huán)的修飾(即當(dāng)R1=F,R3=CF3，和R3=F,R4=CF3時)通過用咪唑ipso取代氟來進行，然后用吡啶鹽酸鹽脫甲基，得到ⅩⅧ(反應(yīng)流程8)。
在一個實例中，將噁二唑酮環(huán)系與Lawesson試劑平穩(wěn)地反應(yīng)，然后用三溴化硼脫甲基，得到硫酮類似物ⅪⅩ。
反應(yīng)流程9概述了按下所述修飾苯胺得到數(shù)種衍生物的反應(yīng)用溴乙酰溴處理，其后(用QN=嗎啉，硫代嗎啉，N-甲基哌嗪，N-苯基哌嗪，N-芐基哌嗪，二甲胺)烷基化，然后脫甲基，得到產(chǎn)物ⅩⅩ。
另一方面，通過將與上所述相同的苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸酯或異硫氰酸酯，然后加入氨基乙醛縮二乙醇，并成環(huán)，可以得到咪唑啉酮(硫酮)ⅩⅪ。反應(yīng)流程10
三唑酮產(chǎn)物的制備見反應(yīng)流程10所述。在氫化鈉/DMF中烷基化乙氧基三唑，得到產(chǎn)物ⅩⅫ和1∶1混合物形式的區(qū)域異構(gòu)體(未示出)。產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，并將乙氧基三唑在10％HCl/乙醇中進行水解，以得到三唑酮環(huán)系。乙酸酯的水解也可以在這些條件下(Y=NHAc)進行，然后用三溴化硼脫甲基，得到式ⅩⅩⅢ三唑酮產(chǎn)物。1,3-二芳基雜環(huán)化合物反應(yīng)流程11
在氫化鈉/DMF中用α′-溴-4-(三氟甲基)-苯乙酮烷基化氯代噁唑酮，能夠以良好收率得到苯并噁唑酮(反應(yīng)流程11)。在回流條件下，在乙酸中進一步用乙酸銨處理進行重排，得到咪唑啉酮產(chǎn)物ⅩⅩⅤ。反應(yīng)流程12
見反應(yīng)流程12所示，噁二唑酮ⅩⅩⅥ可通過如下反應(yīng)制備用活化苯甲酸處理苯肼，用羰基二咪唑環(huán)化所產(chǎn)生的酰肼，得到噁二唑酮環(huán)系，隨后進行水解(如上所述，當(dāng)Y=NHAc)，并接著用三溴化硼脫甲基，從而得到ⅩⅩⅥ。反應(yīng)流程13
反應(yīng)流程14
按反應(yīng)流程13所述可以制得一系列三唑酮化合物。在回流乙醇中縮合乙醛酸與苯肼，得到羧酸ⅩⅩⅦ。與二苯基磷酰疊氮接觸，產(chǎn)生異氰酸酯，進而進行分子內(nèi)環(huán)合，隨后再用三溴化硼脫甲基，得到三唑酮ⅩⅩⅧ。區(qū)域異構(gòu)的三唑酮ⅩⅩⅨ的制備可如反應(yīng)流程14所述，將肼和乙醛酸原料的取代方式調(diào)換，以類似方式來進行。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述化合物為式(1a)或式(1b)化合物
(1a)
(1b)其中Ra-Re的定義同上。在優(yōu)選的式(1a)或式(1b)化合物中，Ra和Rb為H,OH,NH2或Cl；Rc為Cl；Rd和Re為CF3或H；且m=0和n=0或1。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案中，所述化合物為式(1c)化合物
(1c)其中Ra-Re的定義同上。在優(yōu)選的式1c化合物中，Ra和Rb為OH,H,NH2或Cl；Rc為Cl；Rd和Re為H,CF3或Cl；且m=0或1，以及n=0。
在本發(fā)明的又一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明化合物為式(1d)或式(1e)化合物
(1d)
(1e)其中Ra和Rb為氫，羥基，氯或NH2；Rc為氯；Rd和Re為氫，三氟甲基，氟或氯。通常優(yōu)選Rd與Re中至少一個為三氟甲基或氯。
在本發(fā)明的再一優(yōu)選實施方案中，所述化合物具有式(1f)結(jié)構(gòu)
(1f)Ra,Rb和Rc各自獨立地選自氫，鹵素，OH,CF3,NO2，或
其條件是Rc不為氫；并且當(dāng)Ra和Rb為氫時，Rc可以為選自咪唑-1-基，嗎啉代甲基，N-甲基咪唑-2-基，和吡啶-2-基的雜環(huán)基；Rd和Re各自獨立地選自氫，鹵素，CF3,NO2或咪唑-1-基；m、n和p各自獨立地選自整數(shù)0或1；且Rf和Rg各自獨立地為氫、C1-4烷基；或Rf和Rg與它們所連接的氮原子一起表示選自N-甲基哌嗪，嗎啉，硫代嗎啉，N-芐基哌嗪和咪唑啉酮的雜環(huán)基團。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明化合物具有式(1g)結(jié)構(gòu)
(1g)其中Ra和Rb為H,OH,Cl，或NH2；Rc為氯；Rd和Re為H,CF3或Cl；且m=1。通常優(yōu)選(1g)化合物中的Rd與Re至少一個為CF3或Cl。
在再一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明化合物為式(1h)化合物
(1h)其中Ra和Rb為氫，羥基，氯或NH2；Rc為氯；Rd和Re為氫，三氟甲基或氯。式(1h)化合物中，通常優(yōu)選Rd與Re至少一個為CF3或Cl。
優(yōu)選的化合物包括4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[[(雙三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-氯-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基]苯酚；5-(5-氯-2-羥基苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；5-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-氯-2-[1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基]苯酚；4-氯-2-[1-苯基-1H-咪唑-2-基]苯酚；4-氯-2-[3-氨基-[5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯酚；1-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑；1-(5-氯-2-羥基苯基)-1,3-二氫-5-苯基-2H-咪唑-2-酮；3-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[[4-(氨基)-5-氯-2-羥基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-氯苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-氯苯基]甲基]-5-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-氯苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(4-氨基-3,5-二氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(4-嗎啉基甲基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[5-氯-4-[(乙基甲基氨基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(2-吡啶基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；N-[2-氯-4-[[1,5-二氫-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-嗎啉乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-硫代嗎啉乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-苯基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-芐基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-2-(二甲氨基)乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-(1,1′-聯(lián)苯基)-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[萘-2-基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-嗎啉乙酰胺；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮；3-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-氧代-1H-咪唑-1-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-硫代-1H-咪唑-1-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；2-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[3,4-二氯苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；5-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；和5-[5-氯-2-羥基苯基]-2,4-二氫-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(3H)-三唑-3-酮。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防大電導(dǎo)性鈣活化K+通道(BK通道)的開放性所介導(dǎo)的哺乳動物疾病的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的式1化合物或其無毒可藥用鹽、溶劑化物或水合物。優(yōu)選的是，式Ⅰ化合物可用于治療局部缺血、驚厥、哮喘、腸易激綜合癥、偏頭痛、創(chuàng)傷性腦損傷，雄性勃起障礙，和尿失禁以及對BK通道激活活性敏感的其它疾病。最優(yōu)選的是，式1化合物可用于治療大腦局部缺血。
本發(fā)明的再一方面是提供了一種藥物組合物，該組合物包括式1化合物以及可藥用助劑，載體或稀釋劑。生物活性鉀(K+)通道是廣泛存在于細胞中的K+敏感性通道蛋白結(jié)構(gòu)功能上多變的家族，這說明它們在調(diào)節(jié)各種關(guān)鍵的細胞功能中的中心作用[Rudy,B.，神經(jīng)科學(xué)(Neuroscience),25,:729-749(1988)]。盡管K+通道可泛泛地歸為一類，但這一類或家族中的個體成員都是不同的[Gehlert,D.R.，等，神經(jīng)科學(xué)，52:191-205(1993)]。通常，細胞中，特別是可興奮細胞如神經(jīng)元和肌細胞中的K+通道的活化會引起細胞膜超極化，或者在去極化細胞中導(dǎo)致其再極化。除用作內(nèi)源性膜電壓箝外，K+通道還能對重要的細胞活動如胞內(nèi)ATP濃度或胞內(nèi)鈣(Ca2+)濃度的變化起反應(yīng)。K+通道在調(diào)節(jié)各種細胞功能方面的中心作用使得它們成為特別重要的治療研究方向。[Cook,N.S.，鉀通道結(jié)構(gòu)，分類，功能和治療潛力。Ellis Horwood,Chinchester(1990)]。一類K+通道即大電導(dǎo)性Ca2+活化K+通道(BK或BK通道)受跨膜電壓，胞內(nèi)Ca2+濃度以及眾多其它因素如通道蛋白的磷酸化狀態(tài)調(diào)節(jié)[Latorre,R.等，生理學(xué)評論年報(Ann.Rev.Physiol.),51:385-399(1989)]。BK通道單通道電導(dǎo)性大(通常＞150 pS)和對K+的高度專一性表明少數(shù)通道能夠大大影響膜電導(dǎo)性和細胞的可興奮性。另外，開放概率隨著胞內(nèi)Ca2+濃度增加而增加，說明BK通道參與Ca2+依賴性現(xiàn)象如分泌和肌肉收縮的調(diào)節(jié)[Asano,M.等，藥理學(xué)和實驗治療學(xué)雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.),267,1277-1285(1993)]。
BK開放劑通過增加這些通道的開放概率而對細胞起作用[McKay,M.C.等人，神經(jīng)生理學(xué)雜志(J.Neurophysiol),71:1873-1882(1994)；和Olesen,S.-P.，藥物的實驗評價與開發(fā)(ExD.Opin,Invest.Drugs),3:1181-1188(1994)]。這種BK通道開放增加的總和導(dǎo)致細胞膜(特別是去極化細胞的細胞膜)超極化，這種超極化系全細胞BK介導(dǎo)的電導(dǎo)性顯著增加所致。
本發(fā)明所述化合物開放BK通道和增加全細胞(K+)BK-介導(dǎo)外向電流的能力是在電壓箝條件下，通過測定它們增加非洲蟾蜍卵母細胞中異源表達的克隆哺乳動物細胞(mSlo或hSlo)BK-介導(dǎo)外向電流的能力而評估[Butler,A.等，科學(xué)，261:221-224(1993)；和Dworetzky,S.I.等，分子腦研究(Mol.Brain Res.),27:189-193(1994)]。所用的這兩種BK結(jié)構(gòu)是結(jié)構(gòu)幾乎相同的同源蛋白，并且在我們的試驗中已證明其藥理學(xué)是相同的。為了將BK電流與基本(背景，非BK)電流分離，采用超最大濃度(50nM)的強效特異性BK通道阻斷毒素iberiotoxin(IBTX)[Galvez,A等，生理化學(xué)雜志(J.Biol.Chem),265:11083-11090(1990)]。從所有實驗條件下(對照，藥物和沖洗)下得到的電流分布值中減去在有IBTX存在下仍有的電流(非BK電流)，可以測得BK通道電流對總外向電流的相對貢獻。據(jù)測定，在試驗濃度下，試驗化合物不影響卵母細胞中的非BK基本電流。所有化合物均在至少5個卵母細胞中試驗，并報道1、5或20μM濃度下的試驗結(jié)果；所選定的式1化合物對BK電流的作用以對照組IBTX敏感電流的百分值表示，并列于表1內(nèi)。記錄采用標(biāo)準雙電極電壓箝術(shù)進行[Stuhmer,W.等，酶學(xué)方法(Methods in Enzymology),Vol.207:319-339(1992)]；電壓箝方案是500-750 ms內(nèi)的階式去極化，從支持電位(holding potential)以每級20mV電位差從-60mV增加至+140mV。試驗培養(yǎng)基(改良Barth溶液)的組成如下(mM):NaCl(88),NaHCO3(2.4),KCl(1.0),HEPES(10),MgSO4(0.82),Ca(NO3)2(0.33),CaCl2(0.41)；pH7.5.
表1所選化合物對BK通道的作用
 除非另有說明，試驗化合物的濃度=20μM；以與對照組相比BK電流增加的百分數(shù)表示；*濃度=2.5μM**濃度=1μM+=100-125％++=125-175％+++=＞175％為測定這些化合物減少神經(jīng)元局部缺血所致的細胞損失的能力，采用永久性病灶性局部缺血的標(biāo)準嚙齒動物模型，包括自發(fā)性高血壓大鼠的大腦中動脈閉塞(MCAO模型)[Tamura,A.等，大腦血流和代謝雜志(Journalof Cerebral Blood Flow and Metabolism),Vol.1,53-60,(1981)]。
用自發(fā)性高血壓大鼠的永久性大腦中動脈閉塞(MCAO)病灶性中風(fēng)模型評估所選化合物。MCAO后24小時，利用一系列大腦切片活體染料排斥試驗測定，發(fā)現(xiàn)該方法確實導(dǎo)致大的新皮質(zhì)梗塞體積。在本試驗中，化合物是在閉塞后2小時采用靜脈的或腹膜內(nèi)途徑施予。例如，在這一模型中，與賦形劑處理(2％DMSO,98％PG)的對照組相比，實施例82的化合物在大腦中動脈閉塞后2小時以單一藥團形式腹膜內(nèi)給藥(10mg/kg)能明顯減少大約14％皮質(zhì)梗塞體積。
上述體外和體內(nèi)試驗結(jié)果證實本發(fā)明為大電導(dǎo)性鈣活化K+通道(BK通道)的有效開放劑。因此，本發(fā)明化合物可用于治療細胞膜極化和電導(dǎo)機能障礙所致的人體病癥，優(yōu)選用于治療局部缺血，驚厥、哮喘、腸易激綜合癥、偏頭痛、創(chuàng)傷性腦損傷，雄性勃起障礙，和尿失禁以及對BK通道激活活性敏感的其它疾病。最優(yōu)選的是，式1化合物可用于治療大腦局部缺血。
因此，式1化合物或其藥物組合物可用于治療、緩解或消除這些病癥或其它與BK通道有關(guān)的病癥。這些病癥包括局部缺血，驚厥、哮喘、腸易激綜合癥、偏頭痛、創(chuàng)傷性腦損傷，雄性勃起障礙，和尿失禁以及對鉀通道開放劑敏感的其它疾病。
在另一實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，它包含至少一種式1化合物以及可藥用輔劑、載體或稀釋劑。
在再一實施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防與哺乳動物的鉀通道開放性有關(guān)的疾病的方法，該方法包括對需要治療的哺乳動物施用治療有效量的式1化合物或其無毒可藥用鹽、溶劑化物或水合物。
在又一實施方案中，本發(fā)明涉及治療哺乳動物的局部缺血的方法，該方法包括對需要治療的哺乳動物施用治療有效量的式1化合物或其無毒可藥用鹽、溶劑化物或水合物。
就治療應(yīng)用而言，式1藥理活性化合物通常以藥物組合物形式施用，其中所述的組合物包含至少一種這種化合物作為主要活性成分以及采用標(biāo)準和常規(guī)技術(shù)與之混合的固態(tài)或液態(tài)可藥用載體和任選的可藥用輔劑和賦形劑。
藥物組合物包括供口服、非腸道(包括皮下，肌內(nèi)、真皮內(nèi)和靜脈內(nèi))、支氣管或經(jīng)鼻給藥的適當(dāng)劑型。例如，如果使用固體載體，制劑可以為片劑、也可以是以粉末或小顆粒裝于硬明膠膠囊內(nèi)的形式，或者為錠劑或糖錠劑形式。固體載體可以含有常規(guī)賦形劑，如粘合劑，填料，壓片潤滑劑，崩解劑，濕潤劑等。如果需要的話，片劑可以用常規(guī)技術(shù)包膜衣。如果采用液體載體，則制劑可以為糖漿、乳液、軟明膠膠囊、無菌注射液，水或非水液體混懸液等形式，或者也可以為在使用前用水或其它合適賦形劑再配制的干燥產(chǎn)品。液體制劑可含有常規(guī)添加劑如懸浮劑，乳化劑，濕潤劑，非水載體(包括食用油)，防腐劑，以及調(diào)味劑和/著色劑。對于非腸道施用，載體通常包括無菌水，盡管還可以使用鹽水溶液，蔗糖溶液等，但其中至少大部分為水。還可以使用可注射懸浮液，其中可以使用常規(guī)懸浮劑。還可以向非腸道劑型中加入常規(guī)防腐劑，緩沖劑等。特別有效的是以非腸道制劑形式直接施用式1化合物。藥物組合物采用適合所需要制劑的常規(guī)方法制備，其中所述的需要制劑包含適當(dāng)量活性成分，即本發(fā)明的式1化合物。例如，參見Remington藥物科學(xué)(Remington′s PharmaceuticalSciences),Mack出版公司，Easton,PA,17版，1985.
達到治療效果所需的式1化合物的劑量不僅取決于諸如患者的年齡、體重和性別以及給藥方式等因素，而且還取決于所期望的鉀通道激活活性程度和所用的特定化合物對有關(guān)疾病的具體病癥的效力。還可以預(yù)料，具體化合物的治療和劑量可以以單位劑量形式施用，而且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以調(diào)整該單位劑量以達到相對活性水平。至于所要使用的具體劑量(和每天給藥次數(shù))的確定要由醫(yī)生決定，并且通過劑量滴定法改變劑量至適應(yīng)本發(fā)明具體情況，以產(chǎn)生期望的治療效果。
對患有或可能患有上述任何病癥的哺乳動物(包括人)而言，式1化合物或其藥物組合物的合適劑量為約每千克體重約0.1μg-100mg活性成分量。對于非腸道給藥，劑量可以在1μg/kg-100mg/kg體重(對靜脈給藥而言)。活性成分優(yōu)選連續(xù)施用，或者以等分劑量每天給藥1-4次。然而，通常先給予小劑量，然后逐漸增大劑量，直至確定了宿主治療需要的最合適劑量為止。
然而，應(yīng)當(dāng)理解，實際施用的化合物的量要由醫(yī)生根據(jù)實際情況確定，包括要治療的病癥，所選擇施用的化合物，所選擇的給藥途徑，個體患者的年齡、體重和對藥物的反應(yīng)，以及患者癥狀的嚴重程度。
下面所給出的實施例僅為說明性的，不得以任何方式認作是對本發(fā)明的限制，這是由于在本發(fā)明的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以有多種變化。
具體實施方案的描述在下列實施例中，所給出的所有溫度均為攝氏度。熔點用Gallenkamp毛細管熔點測定裝置測定，溫度未經(jīng)校正。質(zhì)子磁共振(1H NMR)用BrukerAC 300記錄。所有光譜都是在所指定的溶劑中測定，并且化學(xué)位移以低場于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(TMS)的δ單位表示，質(zhì)子間偶合常數(shù)以赫茲(Hz)為單位報道。分裂圖形表示如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；br，寬峰；dd，雙二重峰；bd，寬雙峰；dt，雙三重峰；bs，寬單峰；dq，雙四重峰。采用溴化鉀(KBr)的紅外(IR)光譜用Perkin Elmer 781型光譜儀在4000cm-1-400cm-1下測定，校準至聚苯乙烯膜的1601cm-1吸收峰，并以厘米倒數(shù)(cm-1)為單位報道。低分辨質(zhì)譜(MS)和表觀分子(MH+)或(M-H)-用Finnigen TSQ 7000測定。高分辨質(zhì)譜用Kratos MS50以FAB方式測定，采用碘化銫/甘油為內(nèi)參物。元素分析以重量百分數(shù)報道。
下列制備例說明了中間體的制備方法和本發(fā)明產(chǎn)物的制備方法。顯而易見，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講，適當(dāng)替換這里所述的原料和方法，將能夠產(chǎn)生下文所述的各實施例，并且這些也均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。制備1實施例1-6
實施例1N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺(Ⅲ1:X=Cl,n=0,R1=R3=CF3,R2=H)取5-氯-2-甲氧基-苯胺(5.6g,36.3mmol)溶于THF(350mL)，然后在0℃及氮氣氛下，逐滴加入3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯(10.1g,36.6mmol)溶在85ml THF中的溶液，繼之加入三乙胺(5.3mL,1.7mmol)。所得溶液在24℃下攪拌18小時，隨后濾除Et3N·HCl。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮除去溶劑，得到白色固體13.08g(90％)。用乙醇/水(2∶1)重結(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶，mp 151-153℃；IR(KBr,υ=cm-1)3298,1654,1534,1292,1276,1188,1136,804；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ3.83(3H,s),7.13(1H,d,J=8.9Hz),7.26(1H,dd,J=8.8Hz,2.7Hz),7.76(1H,d,J=2.6Hz),8.33(1H,br.s),8.56(2H,br.s),10.25(1H,br.s)；MS(DCI)m/z:398(MH+)。元素分析C16H10ClF6NO2計算值C,48.32；H,2.54；N,3.52.實測值C,48.35；H,2.57；N,3.49.
采用與實施例1類似的方法，制備下列酰胺。實施例2N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(Ⅲ2:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 113-115℃元素分析C15H11ClF3NO2·0.1H2O計算值C,54.34；H,3.41；N,4.23.實測值C,54.37；H,3.34；N,4.18.實施例3N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(Ⅲ3:X=Cl,n=0,R1=CF3,R2=R3=H)mp 111-112.5℃元素分析C15H11ClF3NO2計算值C,54.65；H,3.36；N,4.25.實測值C,54.62；H,3.33；N,4.19.實施例4N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟苯甲酰胺(Ⅲ4:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=F)mp 131.5-134℃元素分析C14H11ClFNO2·0.05H2O計算值C,59.93；H,3.99；N,4.99.實測值C,59.86；H,3.97；N,4.97.實施例5N-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基苯甲酰胺(Ⅲ5:X=CF3,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 132-133℃元素分析C16H11F6NO2計算值C,52.90；H,3.05；N,3.86.實測值C,52.78；H,3.04；N,3.87實施例6N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯乙酰胺(Ⅲ6:X=Cl,n=1,R1=R3=H,R2=CF3)mp 115-116℃元素分析C16H13ClF3NO2·0.1H2O計算值C,55.63；H,3.85；N,4.06.實測值C,55.86；H,3.72；N,3.98.
實施例7和8
實施例75-氯-2-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(Ⅳ7:n=0)mp 131.5-132.5℃元素分析C15H11ClF3NO2·0.01H2O計算值C,54.62；H,3.37；N,4.25.實測值C,54.61；H,3.33；N,4.18.實施例85-氯-2-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯乙酰胺(Ⅳ8:n=1)mp 112-113℃元素分析C16H13ClF3NO2計算值C,55.91；H,3.81；N,4.07.實測值C,55.97；H,3.78；N,4.07.
實施例9和10
實施例9N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-雙-三氟甲基)苯甲酰胺腙(Ⅴ9:X=Cl,n=0,R1=R3=CF3,R2=H)氮氣氛下，將N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰胺(8g,20.1mmol)溶于苯(100ml)，加入五氯化磷(4.6g,22.1mmol)。加熱回流所得溶液3小時，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物溶于THF(165ml)，然后在0℃及氮氣氛下，通過套管逐滴加入無水肼(6.4ml)在相同溶劑(165ml)中的溶液。在24℃攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物傾入到水(200ml)內(nèi)，用乙酸乙酯(2×250ml)提取。然后將有機相用鹽水洗滌，繼之用硫酸鈉干燥。濃縮得到7.69g(93％),mp 117-120℃；IR(KBr,v=cm-1)3339,3252,1591,1510,1384,1284,1255,1182,1128；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.93(3H,s),5.66(2H,br.s),5.94(1H,br.s),6.25-6.26(1H,m),6.77-6.84(2H,m),7.78(1H,s),8.01(2H,s)；MS(DCI)m/z:412(MH+).元素分析C16H12ClF6N3O計算值C,46.68；H,2.94；N,10.21.實測值C,46.77；H,2.83；N,9.95.實施例10N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺腙(Ⅴ10:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)
按照實施例9的類似方法制備標(biāo)題酰胺腙。mp 94-95℃高分辨質(zhì)譜分析C15H13ClF3N3O計算值344.0777實測值344.077偏差2.2ppm實施例11-16
實施例114-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ11:X=Cl,n=0,R1=R3=CF3,R2=H)氮氣氛下，將N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰胺腙(4g,9.7mmol)溶于THF(600ml)，并加入1,1′-羰基二咪唑(1.9g,11.72mmol)。將所得溶液在24℃攪拌18小時，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(400ml)，用0.1N HCl溶液(100ml)、水(100ml)及鹽水洗滌，然后再用MgSO4干燥。經(jīng)乙腈重結(jié)晶后，得到2.92g(68.6％)產(chǎn)物，mp 205.5-207℃.IR(KBr,υ=cm-1)3170,3057,1726,1504,1277,1128；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.48(3H,s),7.15(1H,d,J=9.0Hz),7.55(1H,dd,J=8.9 Hz,2.6Hz),7.69(1H,d,J=2.6Hz),7.87(2H,br.s),8.17(1H,br.s),12.50(1H,br.s)；MS(DCI)m/z:438(MH+).元素分析C17H10ClF6N3O2計算值C,46.65；H,2.30；N,9.60.實測值C,46.71；H,2.20；N,9.60.
采用與實施例11類似的方法,制備實施例12-18的三唑酮化合物實施例124-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ12:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 250-253℃元素分析C15H11ClF3N3O2·0.03H2O計算值C,51.91；H,3.01；N,11.35.實測值C,52.11；H,2.97；N,11.32.實施例134-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ13:X=Cl,n=0,R1=CF3,R2=R3=H)mp 207.5-209℃元素分析C16H11ClF3N3O2計算值C,51.98；H,3.00；N,11.37.實測值C,52.12；H,2.84；N,11.51.實施例144-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ14:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=F)mp 270.5-273℃元素分析C15H11ClFN3O2·0.02H2O計算值C,56.30；H,3.48；N,13.13.實測值C,56.25；H,3.39；N,13.08.實施例154-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ14:X=CF3,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 255-256℃元素分析C17H11F6N3O2計算值C,50.63；H,2.75；N,10.42.實測值C,50.61；H,2.66；N,10.45.實施例164-(5-氯-2-甲氧基苯基)-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氫-5-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ16:X=Cl,n=1,R1=R3=H,R2=CF3)mp 154-155℃元素分析C17H13ClF3N3O2計算值C,53.21；H,3.41；N,10.95.實測值C,53.10；H,3.46；N,10.89.
實施例17和18
實施例175-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅱ17:n=0)mp 213-214.5℃元素分析C16H11ClF3N3O2計算值C,51.19；H,3.02；N,11.35.實測值C,51.84；H,2.95；N,11.28.實施例185-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅱ18:n=1)mp 134-136℃元素分析C17H13ClF3N3O2·0.1H2O計算值C,52.94；H,3.45；N,10.89.實測值C,52.94；H,3.22；N,10.95.實施例194-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(Ⅶ19)
氮氣氛下，將N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺腙(2.5g,7.27mmol)溶于THF(450ml)，并加入1,1′-硫羰基二咪唑(1.95g,11.0mmol)。攪拌下回流所得溶液18h，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(400ml)，用0.1N HCl溶液(100ml)、水(100ml)和鹽水洗滌，隨后用MgSO4干燥。用乙腈重結(jié)晶，得到1.91g(68％),。
mp 275-280℃；IR(KBr,υ=cm-1)3080,3058,3020,2916,1506,1488,1322,1288,1174,1130,1110；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ3.51(3H,s),7.17(1H,d,J=9.0Hz),7.53-7.57(3H,m),7.69(1H,d,J=2.6Hz),7.77(2H,d,J=8.4Hz.s),14.29(1H,s)；MS(DCI)m/z:386(MH+)元素分析C16H11ClF3N3OS·0.06CH3CN計算值C,49.87；H,2.90；N,11.04.實測值C,50.03；H,2.94；N,11.07.實施例204-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺(Ⅷ20)
將N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺腙(1.5g,4.36mmol)溶于1,4-二噁烷(7ml)，并加入溴化氰(475mg,4.48mmol)。然后在室溫下逐滴加入碳酸氫鈉溶液(380mg/7ml水)，攪拌反應(yīng)混合物3小時。向所得的非均相混合物中再加入7ml水，然后過濾并用水洗。經(jīng)乙腈重結(jié)晶后，得到922mg(57.3％)產(chǎn)物，mp 247-248℃。IR(KBr,υ=cm-1)3416,3076,3052,1652,1561,1504,1322,1110；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.60(3H,s),5.92(2H,s),7.22(1H,d,J=9.5Hz),7.47(2H,d,8.3Hz),7.54-7.57(2H,m),7.67(1H,d,J=8.4Hz).；MS(DCI)m/z:369(MH+)元素分析C16H12ClF3N4O計算值C,52.12；H,3.28；N,15.19.實測值C,52.19；H,3.20；N,15.29.實施例211-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(Ⅺ21)
將5-氯-2-甲氧基苯胺(6.0g,38.2mmol)和4-ααα-三氟甲苯甲醛(6.6g,38.2mmol)溶于甲醇(250ml)并攪拌3小時。蒸除溶劑，將殘留物溶于苯(200ml)，然后在Dean-Stark條件下加熱所得溶液以除去痕量甲醇，爾后再蒸除苯。將殘留物溶于DMF，并在氮氣氛下加入甲苯磺酰甲基異腈化物(7.46g,3.82mmol)和DBU(0.5ml,3.82mmol)。在24℃下攪拌反應(yīng)混合物48小時，然后加水(1體積)稀釋，并用乙酸乙酯提取。有機相用水、鹽水洗滌，隨后干燥。層析(用30％乙酸乙酯/苯洗脫)得到1g(8％),mp 158-159℃；IR(KBr,υ=cm-1)1504,1462,1324,1260,1176,1122；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.49(3H,s),6.86(1H,d,J=8.9Hz),7.20-7.24(3H,m),7.32-7.38(2H,m),7.48(2H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,s)；MS(DCI)m/z:353(MH+)元素分析C17H12ClF3N2O計算值C,57.88；H,3.43；N,7.94.實測值C,58.08；H,3.50；N,7.91.實施例221-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(Ⅸ22)
氮氣氛下，將N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(5.17g,15.7mmol)溶于苯(100ml)，加入五氯化磷(3.61g,17.3mmol)。隨后加熱回流所得溶液2.5h，爾后真空蒸餾以除去溶劑和磷酰氯。將殘留物溶于THF(55ml)，并在0℃及氮氣氛下通過套管逐滴加入氨基乙醛縮二乙醇(5ml,34.4mmol)在50ml相同溶劑中的溶液。在24℃攪拌18小時后，加乙醚(1.5體積)稀釋反應(yīng)混合物并過濾。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液，得到一油狀物(7.63g)。隨后將此油狀物溶于苯(500ml)中，加入兩當(dāng)量p-TsOH·H2O(6g,30mmol)，并在Dean-stark條件下加熱回流此溶液2小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮溶液，并將殘留物分配在乙酸乙酯與水之中。將水相用乙酸乙酯提取，合并有機層，用水及鹽水洗滌，爾后用MgSO4干燥。用SiO2層析(用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)得到4.15g固體(75％)。mp 151-152.5℃；IR(KBr,υ=cm-1)1504,1464,1324,1284,1246,1176,1122,1108,1074,846；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.48(3H,s),7.17-7.21(2H,m),7.43(1H,d,J=1.3Hz),7.51-7.59(4H,m),7.66(2H,d,J=8.4Hz)；MS(DCI)m/z:353(MH+)元素分析C17H12ClF3N2O計算值C,57.89；H,3.43；N,7.94.實測值C,57.74；H,3.40；N,7.88.
以與實施例22類似的方式制備實施例23和24的咪唑化合物。
實施例23和24
實施例232-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(Ⅹ23:X=CF3)mp 95-106℃元素分析C17H12ClF3N2O計算值C,57.89；H,3.43；N,7.94.實測值C,58.20；H,3.56；N,7.87.實施例242-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-咪唑(Ⅹ24:X=H)mp 97-102℃元素分析C16H13ClN2O·0.06H2O計算值C,67.24；H,4.63；N,9.80.實測值C,67.02；H,4.56；N,9.72.
實施例25-30
實施例254-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ25:X=Cl,n=0,R1=R3=CF3,R2=H)混合5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(1.6g,3.6mmol)與鹽酸吡啶(6.7g,58mmol)并在225℃加熱1小時。冷卻后，將所得固體用乙酸乙酯(25ml)和水(15ml)覆蓋，并超聲波(浴)處理數(shù)分鐘，以使固體從玻璃壁上脫落。將此有機懸浮液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，然后用水(25ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)、和鹽水洗滌。濃縮得到1.46g固體(95％)，用乙腈重結(jié)晶。mp 275-278℃.IR(KBr,υ=cm-1)3166,1681,1314,1275,1180,1140；1H NMR(300MHz,DMSO6)δ6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,dd,J=8.8Hz,2.6Hz),7.58(1H,d,J=2Hz),7.91(2H,s),8.17(1H,s),10.45(1H,s),10.45(1H,s),12.44(1H,s)；MS(DCI)m/z:424(MH+).元素分析C16H8ClF6N3O2計算值C,45.36；H,1.90；N,9.92.實測值C,45.28；H,1.89；N,9.77.
按照實施例25的類似方法，制備實施例26-36的苯酚化合物。實施例264-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ26:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 292-294℃元素分析C15H9ClF3N3O2計算值C,50.68；H,2.60；N,11.73.實測值C,51.04；H,2.74；N,11.55.實施例274-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ27:X=Cl,n=0,R1=CF3,R2=R3=H)mp 232.5-233.5℃元素分析C15H9ClF3N3O2·0.05EtOAc計算值C,50.70；H,2.63；N,11.67.實測值C,50.62；H,2.56；N,11.64.實施例284-(5-氯-2-羥基苯基)-5-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ28:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=F)mp 270.5-272.5℃元素分析C14H9ClFN3O2·0.075H2O計算值C,54.77；H,3.00；N,13.69.實測值C,54.77；H,3,04；N,13.71.實施例29[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-4-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ29:X=CF3,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 270-274℃元素分析C16H9F6N3O2計算值C,48.88；H,2.42；N,10.69.實測值C,49.36；H,2.24；N,10.82.實施例304-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[[(三氟甲基)苯基[甲基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ30:X=Cl,n=1,R1=R3=H,R2=CF3)mp 270-274℃元素分析C16H11ClF3N3O2計算值C,51.98；H,3.00；N,11.37.實測值C,51.92；H,2.88；N,11.23.實施例314-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(Ⅶ31)
mp 274-276℃高分辨質(zhì)譜C15H9ClF3N3OS計算值372.0185實測值372.0197偏差3.2ppm.實施例324-氯-2-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基]苯酚(Ⅸ32)mp 252-254℃
元素分析C16H10ClF3N2O計算值C,56.74；H,2.98；N,8.27.實測值C,56.65；H,2.94；N,8.14.
實施例33和34
實施例335-(5-氯-2-羥基苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅱ33:n=0)mp 236-238.5℃元素分析C15H9ClF3N3O2·0.1EtOAc計算值C,50.75；H,2.71；N,11.53.實測值C,50.97；H,2.81；N,11.32.實施例345-(5-氯-2-羥基苯基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2，4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅱ34:n=1)mp 217-219℃元素分析C16H11ClF3N3O2·0.1H2O計算值C,51.72；H,3.04；N,11.31.實測值C,51.95；H,2.90；N,11.31.
實施例35和36
實施例354-氯-2-[1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基]苯酚(Ⅹ35:X=CF3)mp 110-112.5℃元素分析C16H10ClF3N2O·0.01H2O計算值C,56.52；H,3.01；N,8.24.實測值C,56.68；H,2.86；N,8.18.實施例364-氯-2-[1-苯基-1H-咪唑-2-基]苯酚(Ⅹ36:X=H)mp 137-138.5℃元素分析C15H11ClN2O計算值C,66.55；H,4.10；N,10.35.實測值C,66.76；H,4.24；N,10.26.實施例374-氯-2-[3-氨基-[5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯酚(Ⅷ37)
將4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺(1.5g,4.1mmol)溶于二氯甲烷(形成懸浮液)，并在氮氣氛下冷卻至0℃，加入3-6當(dāng)量三溴化硼(25ml,1.0MCH2Cl2溶液)。將反應(yīng)物在24℃攪拌18小時，然后加入1N氫氧化鈉(80ml)，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，爾后將殘留物溶于乙酸乙酯，加入足量THF以完全溶解。在用0.1N HCl溶液和鹽水洗滌后，將溶液用MgSO4干燥。層析(用1％AcOH/5％甲醇/二氯甲烷)得到795mg(55％)產(chǎn)物。mp147-155℃.高分辨質(zhì)譜C15H10ClF3N4O計算值355.0574實測值355.0566偏差2.3ppm實施例381-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(Ⅺ38)
標(biāo)題酚采用實施例37的BBr3法制備。mp 220-225℃元素分析C16H10ClF3N2O·0.15H2O計算值C,56.06；H,2.94；N,8.17.實測值C,55.65；H,2.94；N,7.81.制備2實施例39N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N′-(2-氧代-2-苯乙基)脲(Ⅻ39)
氮氣氛下，將5-氯-2-甲氧基苯基異氰酸酯(5.3g,29mmol)溶于THF(250ml)，并加熱至60℃。向此溶液內(nèi)依次加入2-氨基苯乙酮鹽酸鹽(5g,29mmol)和三乙胺(3.8g,30mmol)。攪拌1.5h后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(2體積)稀釋，并用1N HCl溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。濃縮得到一固體，用乙醚洗滌后重6g(65％)。mp 171-173℃；IR(KBr,υ=cm-1)3336,1706,1644,1600,1560,1482,1262,1220,1182,1126；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.79(3H,s),4.84(2H,d,J=4.3Hz),5.97(1H,br.s),6.71(1H,d,J=8.7Hz),6.88(1H,dd,J=8.7Hz,2.5Hz),7.97-8.00(2H,m),8.18(1H,d,J=2.5Hz)；MS(DCI)m/z:319(MH+)元素分析C16H15ClN2O3計算值C,60.29；H,4.74；N,8.79.實測值C,60.17；H,4.64；N,8.70.實施例401-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮(ⅩⅢ40)
將N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N′-(2-氧代-2-苯乙基)脲(4g,12.7mmol)加到冷(0℃)濃硫酸中并攪拌3h。然后將反應(yīng)混合物傾入到冰水(2體積)內(nèi)，用乙酸乙酯提取，繼之用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，爾后用MgSO4干燥。經(jīng)乙醚/乙腈重結(jié)晶后得到1.35g(36％)產(chǎn)物。mp 133-134℃；IR(KBr,υ=cm-1)2962,1628,1576,1236,1144,1130；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.90(3H,s),6.77(1H,d,J=8.6Hz),6.91(1H,dd,J=8.6Hz,2.5Hz),7.16(1H,s),7.22-7.27(1H,m),7.35-7.40(2H,m),7.51-7.55(3H,m),8.29(1H,d,J=2.5Hz)；MS(DCI)m/z:301(MH+)元素分析C16H13ClN2O2計算值C,63.90；H,4.36；N,9.31.實測值C,66.66；H,4.30；N,9.21.實施例411-(5-氯-2-羥基苯基)-1,3-二氫-5-苯基-2H-咪唑-2-酮(ⅩⅢ41)
標(biāo)題酚按照上述實施例37的BBr3方法制備。mp 190-192℃元素分析C15H11ClN2O2計算值C,62.83；H,3.87；N,9.77.實測值C,62.87；H,3.92；N,9.82.制備3實施例421-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-苯基-2,4-咪唑烷二酮(ⅩⅣ42)
將N-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲(1g,5mmol)和苯甲酰甲醛一水合物(760mg,5mmol)溶于無水乙醇(100ml)和乙酸(1ml)中，并加入1ml濃鹽酸。加熱回流反應(yīng)混合物3.5h，然后在24℃下放置18h，繼之旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯，隨后用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶后得到1g產(chǎn)物(63％)mp 200℃；IR(KBr,υ=cm-1)3168,3064,1772,1701,1504,1444,1426,1408,1260,1190,1150；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.59(3H,s),5.60(1H,s),6.80(1H,d,J=8.8Hz),7.14-7.37(7H,m),8.92(1H,br.s)；MS(DCI)m/z:317(MH+)元素分析C16H13ClN2O3計算值C,60.67；H,4.13；N,8.84.實測值C,60.47；H,4.12；N,8.80.實施例431-(5-氯-2-羥基苯基)-5-苯基-2,4-咪唑烷二酮(ⅩⅣ43)
標(biāo)題酚按照實施例37所述的BBr3方法制備。mp 235-236℃元素分析C15H11ClN2O3計算值C,59.51；H,3.66；N,9.25.實測值C,59.27；H,3.66；N,9.51.制備4按照M.D.Mullican等在藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),36,1090(1993)中所述的方法制備原料噁二唑酮。
實施例44-55
實施例443-[[4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ44:X′=Cl,Y=NHAc,R1=R4=H,R2=R3=Cl)將5-(3,4-二氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮(2.0g,8.66mmol),N-[4-(溴甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]乙酰胺[JP 49049929](2.2g,8.67mmol),K2CO3(1.9g,13.8mmol)和KI(催化量)在乙腈(50ml)中加熱回流18小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入到水(300ml)中，劇烈攪拌，爾后過濾。用乙腈-水重結(jié)晶得到淺黃色結(jié)晶2.2g(57.8％)。mp 200-201.5℃.IR(KBr,υ=cm-1)3340,1804,1404,1014,850,736；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ2.21(3H,s),3.83(3H,s),4.87(2H,s),7.22(1H,s),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.60(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),7.64(1H,br.s),7.86(1H,d,J=2.0Hz),8.11(1H,s)；MS(ESI)m/z:440(M-H-).元素分析C18H14Cl3N3O4計算值C,48.84；H,3.19；N,9.49.實測值C,49.07；H,3.17；N,9.61.
以與實施例44類似的方式制備下列噁二唑酮。實施例453-[[4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ45:X′=Cl,Y=NHAc,R1=R3=H,R2=R4=Cl)mp 144-145℃元素分析C18H14Cl3N3O4計算值C,48.84；H,3.19；N,9.49.實測值C,48.83；H,3.35；N,9.72.實施例463-[[4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ46:X′=Cl,Y=NHAc,R1=R2=R4=H,R3=CF3,)mp 202-205.5℃元素分析C19H15ClF3N4O4·0.1H2O·0.1THF計算值C,51.69；H,3.58；N,9.32.實測值C,51.71；H,3.49；N,9.30.實施例473-[(4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-([1,1′-聯(lián)苯基]4-基)]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ47:X′=Cl,Y=NHAc,R1=R2=R4=H,R3=Ph)mp 203-204℃元素分析C24H20ClN3O3計算值C,64.07；H,4.48；N,9.34.實測值C,64.02；H,4.52；N,9.21.實施例483-[(4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-(2-萘基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ48:X′=Cl,Y=NHAc,R1=R4=H,R3=R4=-C2H2-)mp 209-211℃元素分析C22H18ClN3O4計算值C,62.34；H,4.28；N,9.91.實測值C,62.15；H,4.37；N,10.02.實施例493-[2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ49:X′=H,Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 107.5-108.5℃元素分析C17H13F3N2O3計算值C,58.29；H,3.74；N,8.00.實測值C,58.30；H,3.61；N,7.90.實施例503-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ50:X′=Cl,Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 144-145℃元素分析C17H12ClF3N2O3·0.1H2O計算值C,52.81；H,3.19；N,7.25.實測值C,53.03；H,3.20；N,7.31.實施例513-[(2-甲氧基-5-氯苯基)甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ51:X′=Cl,Y=H,R1=R3=H,R2=R4=CF3)mp 127-128℃元素分析C18H11ClF6N2O3計算值C,47.75；H,2.45；N,6.19.實測值C,47.83；H,2.42；N,6.17.實施例523-[[2-甲氧基-5-氯苯基]甲基]-5-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ52:X′=Cl,Y=H,R1=Cl,R3=R2=H,R4=CF3)mp 151-152℃元素分析C17H11Cl2F3N2O3計算值C,48.71；H,2.64；N,6.68.實測值C,48.39；H,2.36；N,6.78.實施例533-[[2-甲氧基-5-氯苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ53:X′=Cl,Y=H,R1=R3=H,R2=R4=Cl)mp 172-173℃元素分析C16H11Cl3N2O3計算值C,49.83；H,2.87；N,7.26.實測值C,49.75；H,2.86；N,7.31.實施例543-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ54:X′=Cl,Y=H,R1=F,R1=R3=H,R2=R4=CF3)mp 126-128℃元素分析C17H11ClF4N2O3計算值C,50.70；H,2.75；N,6.96.實測值C,50.55；H,2.66；N,7.07.實施例553-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ55:X′=Cl,Y=H,R1=R4=H,R2=CF3,R3=F)mp 118-119℃元素分析C17H11ClF4N2O3計算值C,50.70；H,2.75；N,6.96.實測值C,50.70；H,2.72；N,7.01.
實施例56和57
實施例563-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅦ56)室溫及氮氣氛下，將3-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(1.2g,2.97mmol)和咪唑(269mg,3.95mmol)溶于DMF(7ml)，分批加入(135mg,4.6mmol)氫化鈉(80％)，然后在80℃加熱反應(yīng)混合物3小時。所得溶液用飽和氯化銨溶液稀釋，并用乙酸乙酯提取。將有機相用水、鹽水洗滌，接著用MgSO4干燥。通過SiO2層析(用15％乙酸乙酯/氯仿洗脫)得到1.16g所要產(chǎn)物(61％)。mp 143.5-151℃元素分析C20H14ClF3N4O3計算值C,53.29；H,3.13；N,12.43.實測值C,53.36；H,2.95；N,12.24.
按照與實施例56類似的方式制備下列咪唑化合物。實施例573-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅦ57)mp 148-150℃元素分析C20H14ClF3N4O3計算值C,53.29；H,3.13；N,12.43.實測值C,53.15；H,3.10；N,12.24.實施例584-(乙?；谆被?-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯
氮氣氛下，將4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10.0g,38.08mmol)溶于無水THF(250ml)，并分批加入1.23g氫化鈉(80％,41.0mmol)。加入甲基碘(2.5ml,40.1mmol)并加熱回流反應(yīng)混合物5h，在此期間再加入MeI和NaH以促使反應(yīng)完全。然后加水，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮所得溶液，爾后將殘留物溶于乙酸乙酯，用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。采用55％乙酸乙酯/己烷洗脫，SiO2層析得到4.77g(45％)。mp 105.5-107℃；IR(KBr,υ=cm-1)3040,1712,1662,1242；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.72(3H,s),3.07(3H,s),3.79(3H,s),3.84(3H,s),7.41(1H,s),7.81(1H,s)；MS(DCI)m/z:272(MH+)。元素分析C12H14ClNO4計算值C,53.05；H,5.19；N,5.15.實測值C,53.05；H,5.05；N,4.96.實施例594-(乙基甲基氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲醇
將4-(乙酰基甲基氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2g,7.36mmol)溶于無水THF(50ml)和40ml乙醚中。分批加入氫化鋁鋰(558mg,14.7mmol)，并攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后冷卻至0℃，加入1N氫氧化鈉溶液淬滅。過濾所形成的懸浮液，過濾得到的鹽用THF充分洗滌。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液，得到1.6g(89.5％)油狀物，為所要產(chǎn)物與4-(乙?；谆被?-5-氯-2-甲氧基苯甲醇產(chǎn)物的5∶1混合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06(3H,t,J=7.03Hz),2.69(3H,s),3.01(2H,q,J=7.0Hz),3.77(3H,s),4.39(2H,d,J=5.7Hz),5.01(1H,t,J=5.7Hz),6.69(1H,s),7.27(1H,s).實施例602-甲氧基-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲醇
步驟A4-[(4-甲氧基苯基)甲基]嗎啉中間體將4-甲氧基芐基氯(25g,0.16mol)，嗎啉(14g,0.16mol)，和碳酸鉀(22g,0.16mol)溶于乙腈中，并加入KI(8.7g,0.04mol)。然后加熱回流反應(yīng)混合物18小時，過濾，并濃縮濾液，爾后與苯共沸，得到17.5g(88％)油狀物；IR(膜,υ=cm-1)2956,2806,1514,1246,1118,866；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(4H,br.s),3.35(2H,s),3.53(4H,t,J=4.4Hz),3.71(3H,s),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz)；MS(DCI)m/z:208(MH+)。步驟B2-甲氧基-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲醇氮氣氛下，將4-[(4-甲氧基苯基)甲基]嗎啉(5g,24.1mmol)和共溶劑N,N,N′,N′,N″-五甲基二亞乙基三胺(PMDTA)(5.4ml,26.0mmol)在無水THF中冷卻至-78℃，通過注射器加入20ml仲丁基鋰(1.3M,26.0mmol)。攪拌反應(yīng)混合物2小時，加入DMF(3.5ml,40mmol)，然后緩慢溫?zé)嶂潦覝?。濃縮所得溶液，并將殘留物溶于乙酸乙酯，用鹽水洗滌，然后干燥。
氮氣氛下，將所得醛溶于甲醇(500ml)，在室溫下分批加入硼氫化鈉(875mg,23.0ml)。攪拌4.5h后，加入20ml水，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮所形成的溶液。將殘留物分配到乙酸乙酯與水之中，并用鹽水洗滌有機相。SiO2層析(用甲醇/乙酸乙酯/己烷(1∶2∶7)洗脫)得到2.3g(40％)醇，為一油狀物。IR(膜,υ=cm-1)3400,2810,1612,1500,1250,1116,1034；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.30(4H,br.s),3.36(2H,s),3.54(4H,t,J=5.6Hz),3.73(3H,s),4.46(2H,d,J=5.6Hz),4.99(1H,t,J=5.6Hz),6.85(1H,d,J=8.3Hz),7.10(1H,dd,J=8.2Hz,1.6Hz),7.30(1H,s)；MS(DCI)m/z:238(MH+)。實施例615-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
氮氣氛下，將5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5g,20.4mmol)，咪唑(1.4g,20.6mmol)和碳酸鉀(2.9g,20.7mmol)在DMF中加熱至145℃，分批加入碘化亞銅(1.5g,7.9mmol)，并在此溫度下攪拌反應(yīng)18小時，隨后冷卻，通過硅藻土過濾。過濾得到的鹽用甲醇充分洗滌，然后真空濃縮濾液，將殘留物溶于乙酸乙酯，用水、鹽水洗滌，并干燥。用SiO2層析，使用甲醇/乙酸乙酯/己烷(1∶1∶3)洗脫，得到3g(63％)產(chǎn)物。IR(KBr,υ=cm-1)3430,1726,1512,1232,1068；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.80(3H,s),3.85(3H,s),7.07(1H,s),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),7.76-7.82(2H,m)8.18(1H,s)；MS(DCI)m/z:233(MH+).實施例625-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲醇
氮氣氛下，將5-(1H-嗎啉-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2g,8.6mmol)在無水THF中冷卻到0℃，加入LiAlH4。反應(yīng)混合物在24℃下攪拌18小時，依次滴加入水(0.7ml)、15％氫氧化鈉溶液(0.7ml)和水(0.7ml)。過濾所得懸浮液，濃縮后得到1.3g(74％)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.81(3H,s),4.52(2H,d,J=4.3Hz),5.18(1H,br.s),7.04-7.06(2H,m),7.43(1H,dd,J=8.7Hz,2.8Hz),7.52(1H,d,J=2.8Hz)7.58(1H,s),8.07(1H,s)；MS(DCI)m/z:205(MH+).實施例632-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲醇步驟A[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷
將5-溴-鄰甲氧基苯甲醛(30g,0.14mol)溶于THF(30ml)和500ml甲醇中。在10分鐘內(nèi)分批加入8g(0.21mol)硼氫化鈉，攪拌所得溶液3小時，然后加入5％HCl溶液終止反應(yīng)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯，用1N HCl溶液、水及鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。濃縮得到一油狀物(29.4g,97.2％)。
取20.0g(0.092mol)上述醇，并與叔丁基二甲基甲硅烷基氯(15.28g,0.10mol)和咪唑(13.82g,0.20mol)一起在DMF(100ml)中攪拌18小時。然后將溶液傾入到水(250ml)中，并用己烷/乙醚(1∶2)提取。有機相用1N HCl溶液、水、鹽水洗滌，繼之用MgSO4干燥。濃縮得到一油狀物，放置結(jié)晶，重29.9g(98％)；mp 28-29.5℃.IR(KBr,υ=cm-1)2954,2930,1488,1464,1258,1094；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.06(6H,s),0.89(9H,s),3.75(3H,s),4.63(2H,s),6.90(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,dd,J=8.6Hz,2.6Hz),7.42(1H,d,J=2.5Hz)；MS(DCI)m/z:331(MH+).元素分析C14H23BrO2Si計算值C,50.75；H,7.00.實測值C,50.89；H,6.95.步驟B2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲醇
-78℃及氮氣氛下，將正丁基鋰(5.2mL,2.5M己烷溶液)逐滴加入到N-甲基咪唑(2g,24.4mmol)/THF(26 mL)中，攪拌溶液2.5小時，然后加入溶在22mL相同溶劑中的氯化鋅(3.33g,24.4mmol)，移去冷卻浴。30分鐘后，依次加入四(三苯膦)鈀(0)(172mg,0.15mmol)和[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷(9.7g,29.3mmol)的THF溶液(14ml)。在回流狀態(tài)下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后冷卻至室溫，再加入氯化鋅(6.77g,24.4mmol)溶在30ml THF中的溶液，隨后再回流溶液3小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入EDTA二鈉鹽溶液(56.4g/700ml水)，調(diào)節(jié)pH至～8。產(chǎn)物用氯仿提取，并將有機相用水、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。通過SiO2快速柱層析純化(用35％THF/苯)，得到4.32g(53％)。
將所得物質(zhì)溶于THF(45ml)，逐滴加入17ml氟化四丁基銨溶液(1MTHF溶液，9.33mol)。攪拌反應(yīng)混合物4小時，依次加入氯化銨溶液(5ml)和飽和碳酸氫鈉溶液，并用乙酸乙酯提取。有機相用鹽水洗滌，并濃縮。經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得到2.22g(79％)產(chǎn)物；mp 116.5-118℃.IR(KBr,υ=cm-1)3170,1612,1506,1478,1358,1252,1054；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.69(3H,s),3.81(3H,s),4.53(2H,d,J=5.7Hz),5.16(1H,t,J=5.7Hz),6.92(1H,d,J=1.1Hz),7.01(1H,d,J=8.5Hz),7.18(1H,d,J=1.0Hz),7.50(1H,dd,J=8.5Hz,2.2Hz),7.68(1H,d,J=2.2Hz)；MS(DCI)m/z:219(MH+).元素分析C12H14N2O2計算值C,66.04；H,6.47；N,12.84.實測值C,66.13；H,6.09；N,12.84.實施例642-甲氧基-5-(2-吡啶基)苯甲醇
此2-吡啶基衍生物按照實施例63中所述的類似方法制備。mp 92-93℃；IR(KBr,υ=cm-1)3324,1584,1562,1436,1272,1042,782；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.82(3H,s),4.56(2H,d,J=5.7Hz),5.13(1H,t,J=5.7Hz),7.02(1H,d,J=8.6Hz),7.23-7.27(1H,m),7.77-7.86(2H,m),7.94(1H,dd,J=8.6Hz,2.4Hz),8.17(1H,d,J=2.3Hz)8.59-8.62(1H,m)；MS(DCI)m/z:216(MH+).元素分析C13H13NO2計算值C,72.54；H,6.09；N,6.51.實測值C,72.66；H,6.01；N,6.49.
實施例65-67
實施例653-[[2-甲氧基-5-(4-嗎啉基甲基)苯基]甲基]-5-[4-三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ65:X′=嗎啉基甲基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)0℃及氮氣氛下，將5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(1g,4.3mmol),2-甲氧基-4-(嗎啉基甲基)苯甲醇(1.05g,4.3mmol)和三苯膦(1.1g,4.3mmol)溶于THF(100ml)。逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.68ml,4.3mmol)，并在24℃攪拌所得溶液18小時。用SiO2層析，使用20％THF/苯為洗脫劑，用乙醚結(jié)晶后得到1.35g(70％)產(chǎn)物。mp 124-125℃元素分析C22H22F3N3O4計算值C,58.80；H,4.93；N,9.35.實測值C,58.70；H,4.81；N,9.16.
按照與實施例65類似的Mitsunobu方法，制備下列噁二唑酮化合物。實施例663-[5-氯-4-[(乙基甲基氨基)-2-甲氧基苯基]甲基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ66:X′=乙基甲基氨基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 105-107℃元素分析C20H19ClF3N3O3計算值C,54.37；H,4.33；N,9.51.實測值C,54.27；H,4.32；N,9.41.實施例673-[[2-甲氧基-5-(2-吡啶基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ67:X′=2-吡啶基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 165-166℃元素分析C22H16F3N3O3計算值C,61.83；H,3.77；N,9.83.實測值C,60.48；H,3.87；N,9.66.
實施例68和69
實施例683-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅥ68:R1=R4=H,R2=R3=Cl)將N-[2-氯-4-[[1,5-二氫-5-氧代-3-[3,4-二氯苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-甲氧基苯基]乙酰胺(1g,2.45mmol)溶于無水乙醇(100ml)，加入濃鹽酸溶液(11ml)，并加熱回流反應(yīng)混合物1小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(其中加一些THF以助于溶解)，用碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。濃縮得到903mg(92％)產(chǎn)物。mp 196-197.5℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.69(3H,s),4.74(2H,s),6.57(1H,s).6.68(3H,Br.s),7.17(1H,s),7.70(1H,dd,J=8.4Hz,1.9Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,d,J=1.9Hz).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ156.70,152.43,150.49.144.06,134.23,132.23,131.65,130.15,126.90,125.41,124.04,112.81,109.16,99.40,55.63,44.06；MS(DCI)m/z:400(MH+).實施例693-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮鹽酸鹽(ⅩⅥ69:R1=R2=R4=H,R3=CF3)標(biāo)題苯胺化合物按照與實施例68類似的方式制備。mp＞190℃(分解)元素分析C17H13ClF3N3O3計算值C,46.81；H,3.24；N,9.63.實測值C,46.97；H,3.19；N,9.54.
實施例70-74
實施例702-溴-N-2-氯-4-[[1,5-二氫-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-甲氧基苯基]乙酰胺(ⅩⅨ70:QN=Br)氮氣氛下，將3-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(3g,7.5mmol)和吡啶(0.68ml,8.41mmol)溶于THF(35ml)，并冷卻至0℃。滴加入溴乙酰溴(0.72ml,8.26mmol)，并在24℃下攪拌反應(yīng)混合物18小時，然后分配到乙酸乙酯(400ml)和0.1N HCl溶液(50ml)之內(nèi)。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，爾后用MgSO4干燥。加入活性炭(500mg)，通過硅藻土過濾溶液。濃縮得到3.8g(98％)。mp 140-182℃(dec)；IR(KBr,υ=cm-1)3348,2972,1784,1672,1594,1234,1168,1066；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.77(3H,s),4.15(2H,s),4.90(2H,s),7.47-7.48(2H,m),7.86(2H,d,J=8.4Hz),7.96(1H,d,J=8.3Hz),9.30(1H,s)；MS(ESI)m/z:520(MH+)元素分析C18H14BrClF3N3O4計算值C,43.83；H,2.71；N,8.07.實測值C,43.68；H,2.54；N,7.77.實施例71N-[2-氯-4-[[1,5-二氫-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-甲氧基苯基]-4-嗎啉乙酰胺(ⅪⅩ71:QN=嗎啉)將2-溴-N-2-氯-4-[[1,5-二氫-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-羥基苯基]乙酰胺(1g,1.9mmol)，嗎啉(167mg,1.9mmol)，碳酸鉀(262mg,1.9mmol)和KI(78mg)溶于乙腈(100ml)內(nèi)，并加熱回流3.5h。然后過濾反應(yīng)混合物，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并將殘留物溶于乙酸乙酯，然后用水和鹽水洗滌。經(jīng)用乙腈重結(jié)晶后得到900mg(90％)產(chǎn)物。mp178-179℃；IR(KBr,υ=cm-1)3434,2848,1772,1696,1528,1324,1118;1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ2.56(4H,br.s),3.18(2H,s),3.65(4H,t,J=4.3Hz),3.78(3H,s),4.88(2H,s),7.50(1H,s),7.88(2H,d,J=8.5Hz),7.96(2H,d,J=8.4Hz),8.04(1H,s),9.94(1H,s);MS(ESI)m/z:527(MH+)元素分析C23H22ClF3N4O5計算值C,52.43；H,4.21；N,10.63.實測值C,52.31；H,4.08；N,10.56.以與實施例71類似的方式制備實施例72-74的化合物。實施例72N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-甲氧基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺(ⅪⅩ72:QN=N-甲基哌嗪)mp190.5-192.5℃元素分析C24H25ClF3N5O4計算值C,53.39；H,4.67；N,12.97.實測值C,53.34；H,4.72；N,12.80.實施例73N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-甲氧基苯基]-4-苯基-1-哌嗪乙酰胺(ⅩⅨ73:QN=N-苯基哌嗪)mp 228-230℃元素分析C29H27ClF3N5O4計算值C,57.89；H,4.52；N,11.63.實測值C,57.90；H,4.54；N,11.59.實施例74N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-甲氧基苯基]-2-(二甲氨基)乙酰胺(ⅩⅨ74:QN=二甲胺)mp 140.5-143.5℃元素分析C21H20ClF3N4O4·0.1H2O計算值C,51.81；H,4.19；N,11.51.實測值C,51.42；H,4.24；N,10.90.實施例753-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮(ⅩⅧ75)
將3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(1g,2.7mmol)和Lawesson試劑(800mg,1.98mmol)在甲苯(50ml)中加熱回流18小時。然后再加入400mg上述試劑并加熱回流48小時。SiO2層析，使用10％乙酸乙酯/己烷為洗脫劑，得到一油狀物。在乙醚/乙酸乙酯中靜置結(jié)晶，得到800mg(77％)產(chǎn)物。mp158-159℃。IR(KBr,υ=cm-1)3456,1608,1492,1450,1332,1318,1250,1166,1112；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.82(3H,s),5.27(2H,s),7.08(1H,d,J=8.6Hz),7.34-7.40(2H,m),7.93(2H,d,J=8.5Hz),8.07(2H,d,J=8.3Hz)；MS(DCI)m/z:401(MH+)元素分析C17H12ClF3N2O2S計算值C,50.94；H,3.02；N,6.99.實測值C,50.87；H,3.00；N,7.04.
實施例76和77
實施例763-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-氧代-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩ76:X=O)將3-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(1.14g,2.9mmol)和三乙胺(1.0ml,6.8mmol)溶于無水THF(20ml)，然后在0℃及氮氣氛下，通過套管逐滴加到20％光氣甲苯溶液。在24℃下攪拌反應(yīng)2.5h，加乙醚(1體積)稀釋，然后通過硅藻土過濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到一固體物。爾后在氮氣氛下，將上述固體溶于二氯甲烷(50ml)，加入氨基乙醛(0.42ml,2.9mmol)。攪拌溶液3小時，隨后濃縮除去溶劑。將殘留物溶于25ml甲酸(88％)，并在24℃下攪拌18小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲酸，將殘留物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，并干燥。SiO2層析，使用45％THF/苯洗脫，得到850mg(65％)產(chǎn)物。mp 201-202℃.1R(KBr,υ=cm-1)3414,1792,1694,1330,1236,1136；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.86(3H,s),4.97(2H,s),6.38(2H,br.s),6.99(1H,s),7.40(1H,s),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.94(2H,d,J=8.2Hz),10.28(1H,br.s)；MS(ESI)m/z:465(M-H-)元素分析C20H14ClF3N4O4·0.1H2O計算值C,51.20；H,3.06；N,11.94.實測值C,51.18；H,3.10；N,11.99.實施例773-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-硫代-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩ77:X=S)按照實施例76的類似方法，采用硫光氣代替光氣制備標(biāo)題化合物。mp 184-185℃元素分析C20H14ClF3N4O3S計算值C,49.75；H,2.92；N,11.60.實測值C,49.56；H,2.82；N,11.53.
實施例78-80
實施例783-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅥ78:R1=R4=H,R2=R3=Cl)
氮氣氛下，將3-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(903mg,2.25mmol)溶于二氯甲烷(55ml)并冷卻至0℃，然后加入12ml三溴化硼(1.0M,CH2Cl2溶液)。將此反應(yīng)混合物在24℃攪拌18小時，然后在0℃及快速攪拌下逐滴倒入200ml飽和碳酸氫鈉溶液中。所得產(chǎn)物用乙酸乙酯(考慮到溶解性，加入了一些THF)，用鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。用沸騰甲醇研制后，得到853mg(97％)產(chǎn)物。mp 202-203℃；IR(KBr,υ=cm-1)3364,3296,1804；1166,738；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.72(2H,s),5.31(2H,s),6.29(1H,s),7.04(1H,s),7.71(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),7.78(1H,d,J=8.4Hz),7.90(1H,d,J=1.9Hz),9.57(1H,s)；MS(ESI)m/z:384(M-H-)元素分析C15H10Cl3N3O3計算值C,46.60；H,2.61；N,10.87.實測值C,46.56；H,2.52；N,10.62.
按照實施例78的BBr3方法制備下列實施例79-107的酚化合物。實施例793-[[4-(氨基)-5-氯-2-羥基苯基]甲基]-5-[3,5-二-氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅥ79:R1=R3=H,R2=R4=Cl)mp 219-220℃元素分析C15H10Cl3N3O3計算值C,46.60；H,2.61；N,10.87.實測值C,46.49；H,2.80；N,10.65.實施例803-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅥ80:R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 210-212℃元素分析C16H11ClF3N3O3·0.1H2O·0.1CH3CN計算值C,49.68；H,2.96；N,11.09.實測值C,49.68；H,2.73；N,10.99.
實施例81-87
實施例813-[2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基-]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ81:X′=H,Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 181-182℃元素分析C16H11F3N2O3計算值C,57.15；H,3.30；N,8.33.實測值C,57.14；H,3.35；N,8.19.實施例823-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ82:X′=Cl,Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 217-218℃元素分析C16H10ClF3N2O3計算值C,51.84；H,2.72；N,7.56.實測值C,51.88；H,2.58；N,7.57.實施例833-[[2-羥基-5-氯苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ83:X′=Cl,Y=H,R1=R3=H,R3=R4=CF3)mp 171-172℃元素分析C17H9ClF6N2O3計算值C,46.54；H,2.07；N,6.39.實測值C,46.82；H,2.07；N,6.30.實施例843-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ84:X′=Cl,Y=H,R1=R4=H,R2=CF3,R4=F)mp 163.5-165.5℃元素分析C16H9ClF4N2O3計算值C,49.44；H,2.30；N,7.21.實測值C,49.15；H,2.16；N,7.17.實施例853-[[2-羥基-5-氯苯基)甲基]-5-[2-氯-5--(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ85:X′=Cl,Y=H,R1=Cl,R2=R3=H,R4=CF3)mp 177-179℃元素分析C16H9Cl2F3N2O3計算值C,47.43；H,2.24；N,6.91.實測值C,47.40；H,2.24；N,6.96.實施例863-[[2-羥基-5-氯苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ86:X′=Cl,Y=H,R1=R3=H,R2=R4=Cl)mp 207-209℃元素分析C15H9Cl3N2O3計算值C,48.48；H,2.44；N,7.54.實測值C,48.15；H,2.37；N,7.61.實施例873-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ87:X′=Cl,Y=H,R1=F,R2=R4=H,R3=CF3)mp 202-204.5℃元素分析C16H9ClF4N2O3·0.1EtOAc計算值C,49.55；H,2.49；N,7.05.實測值C,49.57；H,2.51；N,6.91.
實施例88和89
實施例883-[(4-乙酰氨基)-3,5-二氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅦ88:Y=NHAc,R1=R4=H,R2=R3=Cl)氮氣氛下，將3-[[4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(2g,4.3mmol)溶于二氯甲烷(75ml)并冷卻到0℃，然后加入20ml三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液)。在24℃下攪拌反應(yīng)混合物18小時，并在0℃及快速攪拌下逐滴傾入到250ml飽和碳酸氫鈉溶液中。產(chǎn)物用乙酸乙酯和THF(考慮到溶解性而加入的)提取，用鹽水洗滌，爾后用MgSO4干燥，得到1.9g(98％)。
將所得酚(1g,2.3mmol)溶于甲苯(150ml)，加入催化量二異丁胺(3.5μl)，繼之加入磺酰氯(0.3ml,3.7mmol)。將溶液在68℃下加熱超過72小時，這期間加入磺酰氯(1.63ml,20.3mmol)直至反應(yīng)完全。濾出沉淀物，用甲苯洗滌，干燥后得到879mg(81％)產(chǎn)物。然后重結(jié)晶。mp 246-247℃；IR(KBr,υ=cm-1)3379,3231,1780,1657,1473,1409,1134；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05(3H,s),4.97(2H,s),7.45(1H,s),7.73-7.81(2H,m),7.92-7.96(1H,m),9.81(1H,s),10.01(1H,s)；MS(ESI)m/z:460(M-H-).元素分析C17H11Cl4N3O4·0.05H2O計算值C,44.01；H,2.41；N,9.06.實測值C,43.85；H,2.33；N,9.23.
氯化按照R.A.Sheldon等人在四面體通訊，36,3893(1995)中所述的方法進行。實施例893-[(4-氨基-3,5-二氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅦ89:Y=NH2,R1=R4=H,R2=R3=Cl)將3-[(4-乙酰氨基)-3,5-二氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(521mg,1.1mmol)溶于無水乙醇(60ml)，并加入濃鹽酸溶液(12ml)。加熱回流溶液22小時，這期間再加入鹽酸(6ml)直至反應(yīng)完成。冷卻后，濾出沉淀物并干燥，得到299mg(63％).mp 200.5-202℃；IR(KBr,υ=cm-1)3343,1780,1609,1447,1289,1214,1166；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.83(2H,s),5.48(2H,s),7.17(1H,s),7.69-7.73(1H,m),7.75-7.78(1H,m),7.90-7.81(1H,m),9.49(1H,s),MS(ESI)m/z:418(M-H-).元素分析C15H9Cl4N3O4計算值C,42.79；H,2.16；N,9.98；Cl,33.68實測值C,42.71；H,2.09；N,9.77；Cl,34.11.
實施例90和91
實施例903-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅧ90:2-Im,4-CF3)mp 242-243℃元素分析C19H12F3N4O3計算值C,52.25；H,2.77；N,12.83.實測值C,51.99；H,2.72；N,12.46.實施例913-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅧ91:4-Im,3-CF3)mp 178-180℃元素分析C19H12F3N4O3·0.25H2O·0.1EtOAc計算值C,51.77；H,2.98；N,12.45.實測值C,51.60；H,2.73；N,12.44.
實施例92-98
實施例923-[[2-羥基-5-(4-嗎啉基甲基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ92:X′=嗎啉基甲基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)泡沫體元素分析C21H20F3N3O4·0.1H2O·0.2C6H6計算值C,58.94；H,4.32；N,9.34.實測值C,58.97；H,4.44；N,8.86.實施例933-[5-氯-4-[(乙基甲基氨基)-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ93:X′=乙基甲基氨基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 132-133℃元素分析C19H17ClF3N3O3計算值C,53.34；H,4.01；N,9.82.實測值C,53.09；H,3.90；N,9.82.實施例943-[[2-羥基-5-(2-吡啶基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ94:Ⅹ′=2-吡啶基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 198-200℃元素分析C21H14F3N3O3·1.0H2O；·1.0HCl計算值C,53.91；H,3.66；N,8.98.實測值C,53.65；H,3.55；N,9.00.實施例953-[[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1.3.4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ95:X′=1-甲基-1H-咪唑-2-基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 177-180℃元素分析C20H15F3N4O3·0.15H2O計算值C,57.32；H,3.68；N,13.37.實測值C,57.48；H,3.66；N,12.95.實施例963-[[2-羥基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ96:X′=1-甲基-1H-咪唑-2-基，Y=H,R1=R3=H,R2=R4=CF3)mp 203-206℃元素分析C21H14F6N4O3·0.1H2O計算值C,51.82；H,2.96；N,11.51.實測值C,51.63；H,2.94；N,11.50.實施例973-[[2-羥基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ97:X′=1H-咪唑-1-基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)元素分析C19H13F3N4O3計算值C,56.72 H,3.26；N,13.93.實測值C,56.63；H,3.22；N,13.90.實施例983-[[2-羥基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ98:X′=1H-咪唑-1-基，Y=H,R1=R3=H,R2=R4=CF3)mp 209-211℃元素分析C20H12F6N4O3計算值C,51.07；H,2.57；N,11.91.實測值C,50.87；H,2.44；N,12.01.
實施例99-106
實施例99N-[2-氯-4-[[1,5-二氫-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-嗎啉乙酰胺(ⅩⅩ99:QN=嗎啉)mp 240-241℃元素分析C22H20ClF3N4O5計算值C,51.52；H,3.93；N,10.92.實測值C,51.49；H,3.91；N,10.80.實施例100N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-硫代嗎啉乙酰胺(ⅩⅩ100:QN=硫嗎啉)mp 250-252℃元素分析C22H20ClF3N4O4S計算值C,49.96；H,3.81；N,10.59.實測值C,50.15；H,3.96；N,10.35.實施例101N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺，二鹽酸鹽(ⅩⅩ101:QN=N-甲基哌嗪)mp＞220℃(分解)元素分析C23H23ClF3N5O4·2.06HCl；·0.7EtOH；·0.2H2O計算值C,46.02；H,4.70；N,11.00實測值C,45.97；H,4.67；N,10.77.實施例102N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-苯基-1-哌嗪乙酰胺，二鹽酸鹽(ⅩⅩ102:QN=N-苯基哌嗪)mp 220-235℃元素分析C28H25ClF3N5O4·1.75HCl；·0.15H2O計算值C,51.53；H,4.17；N,10.73實測值C,51.81；H,4.33；N,9.92.實施例103N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-芐基-1-哌嗪乙酰胺(ⅩⅩ103:QN=N-芐基哌嗪)mp 187.5-190℃元素分析C29H27ClF3N5O4計算值C,57.86；H,4.52；N,11.63實測值C,57.89；H,4.36；N,11.53.實施例104N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-2-(二甲氨基)乙酰胺，鹽酸鹽(ⅩⅩ104:QN=二甲氨基)mp＞233℃(分解)元素分析C20H18ClF3N5O4·1.0HCl:；·0.5H2O·0.1Et2O計算值C,46.79；H,4.04；N,10.70實測值C,46.53；H,3.99；N,10.64.實施例105N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-(1,1′-聯(lián)苯基)-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺，二鹽酸鹽(ⅩⅩ105:CF3=Ph,QN=N-甲基哌嗪)mp＞244-247℃元素分析C28H28ClN5O4·2.0HCl；·0.34H2O計算值C,54.86；H,5.05；N,11.42實測值C,54.33；H,4.93；N,11.10.實施例106N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[萘-2-基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-嗎啉乙酰胺，鹽酸鹽(ⅩⅩ106:CF3=苯并，QN=嗎啉)mp 170.5-176℃元素分析C25H23ClN4O5·1.0HCl；·0.5H2O計算值C,55.57；H,4.66；N,10.37實測值C,55.49；H,4.59；N,10.21.實施例1073-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮(ⅩⅨ107)
mp 192-194℃元素分析C16H10ClF3N2O2S計算值C,49.69；H,2.61；N,7.24實測值C,49.82；H,2.77；N,7.14.
實施例108和109
實施例1083-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-氧代-1H-咪唑-1-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅪ108:X=O)mp 231-233℃元素分析C19H12ClF3N4O4計算值C,50.40；H,2.67；N,12.37.實測值C,50.18；H,2.66；N,12.27.實施例1093-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-硫代-1H-咪唑-1-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅪ109:X=S)mp 201-203℃元素分析C19H12ClF3N4O3S計算值C,48.68；H,2.58；N,11.95.實測值C,48.65；H,2.54；N,11.84.制備例5按照D.H.Boschelli等人在藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),36,1802(1993)中所述的方法制備原料噁二唑
實施例1103-乙氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑(R1=R3=H,R2=CF3)將5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-胺(10g,44mmol)和氫氧化鉀(7.4g,0.132mol)溶于無水乙醇(300ml),并加熱回流3小時。然后冷卻至24℃，用乙酸中和溶液，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯，并用水和鹽水洗滌。經(jīng)乙腈/乙醚(2∶1)重結(jié)晶后，得到9g(82％)；mp 151-152℃；IR(KBr,υ=cm-1)2996,1534,1460,1330,1162,1130,1070；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),7.82(2H,d,J=8.3Hz),8.10(2H,d,J=8.1Hz),13.64(1H,br.s)；MS(DCI)m/z:258(MH+)元素分析C11H10F3N3O計算值C,51.37；H,3.92；N,16.34.實測值C,51.40；H,3.74；N,16.28.實施例1113-乙氧基-5-[3,4-二氯苯基]-4H-1,2,4-三唑(R1=R2=Cl,R3=H)該乙氧基三唑按照實施例110的類似方法制備。mp 165-165.5℃元素分析C10H9Cl2N3O計算值C,46.54；H,3.51；N,16.28.實測值C,46.49；H,3.56；N,16.34.
實施例112-114
實施例112N-[2-氯-4-[5-乙氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲氧基苯基]乙酰胺(ⅩⅫ112:Y=NHAc,R1=H,R2=CF3)24℃下，將3-乙氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑(1.76g,6.8mmol)和N-4-[4-(溴甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]乙酰胺[JP 49049929](2.0g,6.8mmol)溶于無水DMF內(nèi)，然后在氮氣氛下，分批加入2當(dāng)量(408mg,14mmol)氫化鈉(80％)。攪拌反應(yīng)混合物18小時，然后將其傾入水(2倍體積)中，用乙酸乙酯提取，繼之用鹽水洗滌并干燥。層析(用20％THF/苯洗脫)得到1.2g(34％)產(chǎn)物，和1.1g(33％)區(qū)域異構(gòu)體。IR(KBr,υ=cm-1)3298,1664,1560,1326,1160,1114；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/CDCl3)δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),2.08(3H,s),3.75(3H,s),4.53(2H,q,J=7.1Hz),5.07(2H,s),7.15(1H,s),7.47(1H,s),7.75(2H,d,J=8.3Hz),8.07(2H,d.J=8.1Hz),9.48(1H,s)；MS(ESI)m/z:469(MH+)元素分析C21H20ClF3N4O3計算值C,53.80；H,4.30；N,11.95.實測值C,53.93；H,4.44；N,11.85.
以與實施例112類似的方式制備下列產(chǎn)物。實施例113N-[2-氯-4-[5-乙氧基-3-[[3,4-二氯苯基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲氧基苯基]乙酰胺(ⅩⅫ113:Y=NHAc,R1=R2=Cl)mp 197-198℃元素分析C20H19Cl3N4O3計算值C,51.14；H,4.08；N,11.93.實測值C,51.15；H,4.17；N,12.15.實施例1141-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑(ⅩⅫ114:Y=H,R1=H,R2=CF3)mp 74-76℃元素分析C19H17ClF3N3O2計算值C,55.42；H,4.16；N,10.20.實測值C,55.80；H,4.43；N,9.65.
實施例115-117
實施例1152-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ115:Y=NH2,R1=H,R2=CF3)將N-[2-氯-4-[5-乙氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲氧基苯基]乙酰胺(1.5g,3.2mmol)溶于無水乙醇(100ml)和10ml濃鹽酸中，并加熱回流20min.冷卻后有沉淀物形成，將其過濾并懸浮在乙酸乙酯(其中加入一些THF以助于溶解)，然后用NaHCO3溶液、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。mp＞270℃(subl)；IR(KBr,υ=cm-1)3442,3344,1680,1622,1324,1164,1128,1066；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.70(3H,s),4.74(2H,s),5.36(2H,s),6.44(1H,s),6.89(1H,s),7.83(2H,d,J=8.4Hz),元素分析C17H14ClF3N4O2·0.1H2O計算值C,50.95；H,3.58；N,13.98.實測值C,50.66；H,3.71；N,13.44.
按照實施例115的類似方法，制備下列三唑酮化合物。實施例1162-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[3,4-二氯苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ116:Y=NH2,R1=R2=Cl)mp 265-268℃元素分析C16H13Cl3N4O2計算值C,48.08；H,3.28；N,14.02.實測值C,48.71；H,3.58；N,13.08.實施例1172-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ117:Y=H,R1=H,R2=CF3)mp 245-246℃元素分析C17H13ClF3N3O2計算值C,53.21；H,3.41；N,10.95.實測值C,53.15；H,3.39；N,10.93.下列酚按照實施例78的BBr3法制備。
實施例118-120
實施例1182-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ118:Y=NH2,R1=H,R2=CF3)元素分析C16H12ClF3N4O2·0.5H2O計算值C,48.81；H,3.33；N,14.23.實測值C,49.10；H,3.42；N,14.05.實施例1192-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[3,4-二氯苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ119:Y=NH2,R1=R2=Cl)mp 290-293℃元素分析C15H11Cl3N4O2·0.1H2O計算值C,46.48；H,2.92；N,14.45.實測值C,46.94；H,2.84；N,14.29.實施例1202-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ120:Y=H,R1=H,R2=CF3)mp＞280℃元素分析C16H11ClF3N3O2計算值C,51.98；H,3.00；N,11.37.實測值C,52.01；H,3.04；N,11.35.制備6實施例1215-氯-3-[2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2(3H)-苯并噁唑酮(ⅩⅩⅣ121)
室溫下，在4′-(三氟甲基)苯乙酮(2.5g,13mmol)的乙醚(20ml)和1,4-二噁烷(10ml)的溶液內(nèi)逐滴加入溴(0.67ml,13mmol)。并在氮氣氛下，在DMF中用氫化鈉(400mg,13mmol)處理氯噁唑酮(2.19g,13mmol)15分鐘，爾后通過導(dǎo)管轉(zhuǎn)移到新制備的溴化物溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌3小時，然后傾入到水(1體積)中。產(chǎn)物用乙酸乙酯提取，并將有機層用水和鹽水洗滌，爾后干燥。濃縮后得到4.4g固體(93％)，用乙腈重結(jié)晶。mp 188-189℃；IR(KBr,υ=cm-1)1776,1704,1330,1226,1122；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.64(2H,s),7.20(1H,dd,J=8.6Hz,2.1Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),7.57(1H,d,J=2.1Hz),7.99(2H,d,J=8.3Hz),8.27(2H,d,J=8.1Hz)；MS(DCI)m/z:356(MH+)元素分析C16H19ClF3NO3計算值C,54.03；H,2.55；N,3.94.實測值C,53.73；H,2.43；N,3.88.實施例1221-(5-氯-2-羥基苯基)-1,3-二氫-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-咪唑-2-酮(ⅩⅩⅤ122)
將5-氯-3-[2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2(3H)-苯并噁唑啉酮(1g,2.8mmol)和乙酸銨(2.1g,28mmol)溶于乙酸(100ml)，并在100℃加熱2小時。將所得溶液傾入到水(2倍體積)中，并用二氯甲烷提取。濃縮得到一固體，用乙腈/AcOH(10∶1)重結(jié)晶。mp 278-279℃；IR(KBr,υ=cm-1)2980,1668,1624,1498,1328,1170,1136,1066；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ7.01(1H,d,J=8.7Hz),7.26(1H,dd,J=8.7Hz,2.6Hz),7.46(1H,d,J=2.6Hz),7.52(1H,d,J=1.6Hz),7.72(2H,d,J=8.6Hz),7.78(2H,d,J=8.5Hz),10.27(1H,s),11.27(1H,s)；MS(ESI)m/z:355(MH+)元素分析C16H10ClF3N2O2計算值C,54.18；H,2.84；N,7.90.實測值C,53.98；H,2.89；N,7.92.制備7實施例1234-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸4-(三氟甲基)-苯基酰肼(Y=NHAc,R1=CF3,R2=H)
0℃下，向4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(4g,16.4mmol)和4-甲基嗎啉(1.8ml,16.4mmol)在400ml無水THF中的溶液內(nèi)逐滴加入氯甲酸異丁酯(1.6ml,16.4mmol)，并在室溫下攪拌0.5h，然后加入溶在80ml相同溶劑中的4-(三氟甲基)苯肼(2.9g,16.4mmol)。攪拌反應(yīng)混合物8小時，然后加乙酸乙酯(1體積)稀釋，并用水、飽和碳酸氫鈉溶液、及鹽水洗滌。濃縮得到一固體，經(jīng)乙腈重結(jié)晶后重5.7g(86％)。mp 217-219℃；IR(KBr,υ=cm-1)3410,3286,1704,1670,1500,1338,1238,1104；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.15(3H,s),3.88(3H,s),6.88(2H,d,J=8.5Hz).7.49(2H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,s),7.76(1H,s),8.61(1H,br.s),9.62(1H,br.s)10.01(1H,br.s)；MS(ESI)m/z:400(M-H-)元素分析C17H15ClF3N3O3計算值C,50.82；H,3.76；N,10.46.實測值C,50.68；H,3.79；N,10.45.
采用實施例123的方法，制備下列酰肼化合物。實施例1244-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸苯基酰肼(Y=NHAc,R1=R2=H)mp 180-181℃元素分析C16H16ClN3O3計算值C,57.58；H,4.83；N,12.59.實測值C,57.44；H,4.77；N,12.72.實施例1255-氯-2-甲氧基苯甲酸2-[4-(三氟甲基)苯基]酰肼(Y=H,R1=CF3,R2=H)mp 183.5-184.5℃元素分析C15H12ClF3N2O2計算值C,52.27；H,3.51；N,8.13.實測值C,52.17；H,3.53；N,8.08.
實施例126-130
實施例126N-[2-氯-4-[4,5-二氫-5-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-甲氧基苯基]乙酰胺(ⅩⅩⅥ126:Y=NHAc,R1=CFX,R2=H)氮氣氛下，將4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸4-(三氟甲基)苯基酰肼(5.7g,14.2mmol)溶于THF(500ml)，加入1,1＇-羰基二咪唑(2.3g,14.2mmol)和三乙胺(1.5ml,14.2mmol)。所得溶液在24℃下攪拌18小時，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(400ml)，用0.1N HCl溶液(100ml)，水(100ml)和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。經(jīng)乙腈重結(jié)晶后得到3.3g(55％)產(chǎn)物；mp 235-236℃.IR(KBr,υ=cm-1)3348,1772,1690,1334,1234,11161H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.18(3H,s),3.89(3H,s),7.51(1H,s),7.79-7.93(3H,m),8.05(2H,d,J=8.5Hz),9.67(1H,br,s)MS(ESI)m/z:426(M-H-)元素分析C18H13ClF3N3O4計算值C,50.54；H,3.06；N,9.82.實測值C,50.43；H,3.01；N,9.88.按照與實施例126類似的方式，制備下列噁二唑酮化合物。實施例127N-[2-氯-4-[4,5-二氫-5-氧代-4-苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-甲氧基苯基]乙酰胺(ⅩⅩⅥ127:Y=NHAc,R1=R2=H)mp 216-217℃元素分析C17H14ClN3O4計算值C,56.76；H,3.92；N,11.68.實測值C,56.52；H,3.76；N,11.81.實施例1285-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ128:Y=H,R1=CF3,R2=H)mp 126.5-128℃元素分析C16H10ClF3N2O3計算值C,51.84；H,2.72；N,7.56.實測值C,51.69；H,2.77；N,7.53.按照實施例68中所述的方法,通過水解乙酸酯制備下列苯胺化合物。實施例1295-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ129:Y=NH2,R1=R2=H)mp 193-195℃元素分析C15H12ClN3O3計算值C,56.70；H,3.81；N,13.23.實測值C,56.44；H,3.91；N,12.30.實施例1305-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ130:Y=NH2,R1=R2=Cl)mp 220-221℃元素分析C15H10Cl3N3O3計算值C,46.60；H,2.61；N,10.87.實測值C,46.31；H,2.57；N,10.65.
按照實施例78的BBr3方法，制備下列苯酚化合物。
實施例131-134
實施例1315-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ131:Y=NH2,R1=CF3,R2=H)mp 266-268 ℃元素分析C15H9ClF3N3O3計算值C,48.47；H,2.44；N,11.30.實測值C,48.37；H,2.38；N,11.42.實施例1325-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ132:Y=NH2,R1=R2=H)mp 280-282℃元素分析C14H10ClN3O3計算值C,55.37；H,3.32；N,13.84.實測值C,55.13；H,3.38；N,13.74.實施例1335-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ133:Y=H,R1=CF3,R2=H)mp 214-215℃元素分析C15H8ClF3N2O3計算值C,50.51；H,2.26；N,7.85.實測值C,50.07；H,2.11；N,7.96.實施例1345-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ134:Y=NH2,R1=R2=Cl)mp＞300℃元素分析C14H8Cl3N3O3計算值C,45.13；H,2.16；N,11.28.實測值C,45.26；H,2.12；N,11.13.制備8實施例135α-氧代-4-(三氟甲基)苯乙酸2-(5-氯-2-甲氧基苯基)腙(ⅩⅩⅦ135:R1=R3=R4=H,R2=CF3)
攪拌下，于30分鐘內(nèi)，向鎂屑(3.65g,0.15mol)[被催化量二溴乙烷(0.5ml)活化]的乙醚(30ml)懸浮液內(nèi)滴加入4-溴化三氟甲苯(22.5g,0.1mol)的無水乙醚(30ml)溶液。加熱回流混合物2小時，然后使之冷卻，并在30分鐘內(nèi)加入攪拌著的無水草酸二乙酯(14.6g,0.1mol)在50ml相同溶劑中的冷(-78℃)溶液。并在1小時內(nèi)溫?zé)崴没旌衔镏?20℃，然后在-20℃保持1小時，接著緩慢加入1N HCl進行酸化。將有機層用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥，隨后再通過真空蒸餾濃縮，得到一液體物，重22.1g(90％):bp 88-90℃/0.75托。
取12.3g(0.05mol)所得草酸酯在THF(50ml)中與3N NaOH(50mL)溶液一起加熱回流攪拌6小時進行水解。然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF，冷卻含水殘留物(0℃)，并用6N HCl酸化。用EtOAc提取，并用鹽水洗滌，經(jīng)干燥(Na2SO4)后，得到[4-(三氟甲基)苯基]乙醛酸，為金色油狀物，在真空下放置固化，得到淺黃色固體(10.2g,93％):mp 63-65℃。
接下來，在攪拌下，向[4-(三氟甲基)苯基]乙醛酸(2.18g,10mmol)的無水乙醇溶液中分批加入5-氯-2-甲氧基苯肼(1.73g,10mmol)，并將所形成的亮黃色懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，然后再加熱回流30分鐘。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，用EtOAc-己烷重結(jié)晶所得產(chǎn)物，得到需要的腙羧酸(3.57g,96％):mp 210-212℃.IR(KBr,cm-1)3300-2300,1660,1230,1160,1116；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d3.91(3H,s), 6.98(1H,m),7.10(1H,d,J=8.7Hz),7.44(1H,d,J=2.5Hz),7.75(2H,d,J=8.1Hz),7.92(2H,d,J=8.1Hz),12.62(1H,brds)；MS m/e 371(M-H)-.
實施例136-138
實施例1361-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ136:R1=R3=R4=H,R2=CF3)攪拌下，向α-氧代-4-(三氟甲基)苯乙酸2-(5-氯-2-甲氧基苯基)腙(1.86g,5mmol)和三乙胺(0.77ml,5.5mmol)在無水甲苯(60mL)中的溶液內(nèi)加入二苯基磷酰疊氮(1.51g,5.5mmol)。加熱回流所得黃色溶液3小時，然后加乙酸乙酯稀釋，并在劇烈攪拌下傾入到飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)內(nèi)。分離有機層，水相用乙酸乙酯進一步提取，然后合并有機提取液，并用水、鹽水洗滌，爾后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑，繼之用溫?zé)嵋颐蜒兄?，從而得?.69g(91％)白色固體。mp 251-253℃；IR(KBr,cm-1)2900,1700,1330,1290,1130；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.79(3H,s),7.23(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),7.51(1H,d,J=8.1Hz),7.53(1H,d,J=1.2Hz),7.88(2H,d,J=8.2Hz),12.6(1H,brs)；M5(DCI)m/z:370(MH+).元素分析C16H11ClF3N3O2·0.17H2O計算值C,51.55；H,3.06；N,11.27.實測值C,51.54；H,2.94；N,11.07.
按照實施例136的方法制備下來實施例的化合物。實施例1371-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1.2.4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ137:R1=CF3,R2=R3=R4=H)mp 240-243℃元素分析C16H11ClF3N3O2計算值C,51.98；H,3.00；N,11.37.實測值C,51.89；H,3.02；N,11.43.實施例1381-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ138:R1=R3=CF3,R2=R4=H)mp 227-230℃元素分析C17H10ClF6N3O2計算值C,46.65；H,2.30；N,9.60.實測值C,46.82；H,2.23；N,9.55.實施例1395-[5-氯-2-甲氧基苯基]-2,4-二氫-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅨ139)
mp 265.5-267.5℃元素分析C16H11ClF3N3O2計算值C,51.97；H,3.00；N,11.37.實測值C,51.90；H,2.96；N,11.43.按照實施例78的BBr3法制備下列苯酚化合物。
實施例140-145
實施例1401-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ140:R1=R3=R4=H,R2=CF3)mp 252-255℃元素分析C15H9ClF3N3O2·0.1H2O計算值C,50.40；H,2.59；N,11.75.實測值C,50.39；H,2.46；N,11.63.實施例1411-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ141:R1=CF3,R2=R3=R4=H)mp 240-245℃元素分析C15H9ClF3N3O2計算值C,50.65；H,2.55；N,11.81.實測值C,50.21；H,2.50；N,11.62.實施例1421-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ142:R4=CF3,R1=R2=R3=H)mp 167-170℃元素分析C15H9ClF3N3O2·0.78H2O計算值C,48.72；H,2.87；N,11.36.實測值C,48.73；H,2.51；N,11.32.實施例1431-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ143:R1=R3=CF3,R2=R4=H)mp 250-235℃元素分析C16H8ClF6N3O2·0.5H2O計算值C,44.41；H,2.10；N,9.71.實測值C,44.62；H,2.04；N,9.61.實施例1441-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-1.2.4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ144:R1=R3=H,R2=R4=CF3)mp 270-275℃元素分析C16H8ClF6N3O2·1H2O·0.25CH2Cl2計算值C,42.16；H,2.28；N,9.08.實測值C,41.82；H,2.18；N,8.91實施例1451-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ145:R1=Cl,R2=CF3,R3=R4=H)mp 220-224℃元素分析C15H8Cl2F3N3O2計算值C,46.18；H,2.07；N,10.77.實測值C,45.99；H,2.07；N,10.54.實施例1465-[5-氯-2-羥基苯基]-2,4-二氫-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅨ146)
mp＞305℃元素分析C15H9ClF6N3O2計算值C,50.65；H,2.55；N,11.81.實測值C,50.66；H,2.67；N,11.73.
對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，無需偏離本發(fā)明的范圍，可以作出各種合理的改變。
權(quán)利要求
1．式(1)化合物或其無毒可藥用鹽或溶劑化物
(1)其中“Het”選自基團(A)-(H)(A)
(B)
(C)
(D)
(E)
(F)
(G)
(H)
其中每一處存在的Z獨立地選自O(shè)或S；Ra,Rb和Rc各自獨立地選自氫，鹵素，OH,CF3,NO2，或
其條件是Rc不為氫；并且當(dāng)Ra和Rb為氫時，Rc可以是選自咪唑-1-基、嗎啉代甲基、N-甲基咪唑-2-基、和吡啶-2-基的雜環(huán)基團；Rd和Re各自獨立地選自氫，鹵素，CF3,NO2或咪唑-1-基；m,n和p各自獨立地選自0或1；和Rf和Rg各自獨立地為氫；C1-4烷基；或者Rf和Rg與它們所連接的氮原子一起表示選自N-甲基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、N-芐基哌嗪和咪唑啉酮的雜環(huán)基團。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中“Het”代表式(C)或(F)的三唑酮殘基，且m=n=0。
3．權(quán)利要求2的化合物，所述化合物選自1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；5-[5-氯-2-羥基苯基]-2,4-二氫-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(3H)-三唑-5-酮。4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-(4-氟苯基)-2,4-二氫-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；和[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-4(3H)-1,2,4-三唑-3-酮。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中“Het”代表(C)或(F)的三唑酮殘基，且m=1和n=0，或m=0和n=1。
5．權(quán)利要求4的化合物，所述化合物選自5-(5-氯-2-羥基苯基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氫-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[3,4-二氯苯基]-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；和4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[[(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氫-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中“Het”代表式(A)的噁二唑酮殘基；且m=n=0。
7．權(quán)利要求6的化合物，所述化合物選自5-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
8．權(quán)利要求1的化合物，其中“Het”代表式(A)的噁二唑酮殘基；以及m=1和n=0。
9．權(quán)利要求8的化合物，所述化合物選自3-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[[4-(氨基)-5-氯-2-羥基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[5-氯-2-羥基苯基]甲基]-5-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[5-氯-2-羥基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(4-氨基-3,5-二氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(4-嗎啉基甲基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[5-氯-4-[(乙基甲基氨基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(2-吡啶基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；N-[2-氯-4-[[1,5-二氫-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-嗎啉乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-硫代嗎啉乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-苯基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-芐基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-2-(二甲氨基)乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-(1,1′-聯(lián)苯基)-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[萘-2-基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-嗎啉乙酰胺；3-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-氧代-1H-咪唑-1-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；和3-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-硫代-1H-咪唑-1-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
10．權(quán)利要求1的化合物，其中“Het”代表式(D)或(E)的咪唑殘基，且m=n=0。
11．權(quán)利要求10的化合物，所述化合物選自4-氯-2-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基]苯酚；4-氯-2-[1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基]苯酚；4-氯-2-[1-苯基-1H-咪唑-2-基]苯酚；和1-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑。
12．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自4-氯-2-[3-氨基-[5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三唑-4(4H)-基]苯酚；1-(5-氯-2-羥基苯基)-1,3-二氫-5-苯基-2H-咪唑-2-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮；和4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-(3H)-1,2,4-三唑-3-硫酮。
13．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
14．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮。
15．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是3-[[4-氨基-5-氯-2-羥基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
16．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是3-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
17．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是5-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
18．一種治療對大電導(dǎo)性鈣活化鉀通道開放劑應(yīng)答的疾病的藥物組合物，其中包括治療活性量的權(quán)利要求1中所述的化合物以及可藥用載體或稀釋劑。
19．一種治療哺乳動物的對大電導(dǎo)性鈣活化鉀通道的開放應(yīng)答的疾病的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1中所述的化合物。
20．權(quán)利要求19的方法，其中所述病癥為局部缺血、驚厥、哮喘、腸易激綜合癥、偏頭痛、創(chuàng)傷性腦損傷，雄性勃起障礙和尿失禁。
21．權(quán)利要求20的方法，其中所述病癥為大腦局部缺血。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用于治療對大電導(dǎo)性鈣活化鉀通道開放劑應(yīng)答的疾病的式(1)新化合物,其中“Het”選自一些雜環(huán)殘基;每一處存在的Z獨立地選自O(shè)或S;R
文檔編號C07D233/54GK1226803SQ97196891
公開日1999年8月25日 申請日期1997年7月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月31日
發(fā)明者J·L·羅密尼, S·W·馬丁, P·赫瓦瓦薩姆, N·A·密威爾, V·K·格里布科夫, J·E·小斯塔雷特 申請人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司