專(zhuān)利名稱(chēng)：合成氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物的方法
背景本發(fā)明涉及一種可用作血膽固醇過(guò)低藥劑并可在penems類(lèi)藥物的合成中用作中間體的氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物的生產(chǎn)方法。
WO 93/02048公開(kāi)了生產(chǎn)氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物的有立體選擇性的方法。一種制備C-3和C-4位置上的取代基具有反式相對(duì)立體化學(xué)關(guān)系的氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物的方法，包括把由一種羧酸、一種醛和一種胺所制得的羥基酰胺，在一種以噁唑烷酮作為手性輔助基的方法中進(jìn)行環(huán)化。公開(kāi)的這種方法包括下列步驟(a)把羧酸與一種氯化試劑進(jìn)行反應(yīng)；(b)用強(qiáng)堿或一種叔胺堿脫去手性噁唑烷酮，最好是R-(+)-4-芐基噁唑烷酮的質(zhì)子，并用步驟(a)的產(chǎn)物處理得到的陰離子；(c)用下列方法中的一種使步驟(b)的產(chǎn)物烯醇化(i)二烷基硼三氟甲烷磺酸鹽和一種權(quán)胺堿；或者(ii)TiCl4和四甲基乙二胺(TMEDA)或TMEDA和三乙胺的混合物，然后與一種醛縮合；(d)用堿和過(guò)氧化氫水解步驟(c)的產(chǎn)物；(e)通過(guò)用一種脫水偶聯(lián)試劑處理，把步驟(d)的產(chǎn)物與一種胺縮合，可任選地加入一種活化試劑；(f)通過(guò)把步驟(e)的產(chǎn)物與(i)一種二烷基偶氮二羧酸酯和一種三烷基膦；或(ii)一種二或三氯代苯甲酰氯、一種堿和一種相轉(zhuǎn)移催化劑形成的水溶液，然后用堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的水溶液處理得到的二或三氯苯甲酸酯；或(iii)一種二烷基氯代磷酸酯、一種堿和相轉(zhuǎn)移催化劑形成的水溶液；或(iv)一種二或三氯苯甲酰氯和一種金屬氫化物進(jìn)行反應(yīng)，從而把步驟(e)的產(chǎn)物環(huán)化。
在WO 93/02048的另外一種方法中，一種如上所述的具有反式相對(duì)立體化學(xué)關(guān)系的氮雜環(huán)丁酮，是通過(guò)把由一種羧酸和一種亞胺在使用一種噁唑烷酮、最好是S-苯基-噁唑烷酮作為手性輔助基的方法中制得的β-氨基酰胺衍生物進(jìn)行環(huán)化而制得的。這種方法包括下列步驟(a)使羧酸與一種氯化試劑進(jìn)行反應(yīng)；(b)用一種強(qiáng)堿或一種叔胺堿脫去一種手性噁唑烷酮、最好是S-苯基-噁唑烷酮的質(zhì)子，并用步驟(a)的產(chǎn)物處理得到的陰離子；(c)用TiCl4和四甲基乙二胺(TMEDA)使步驟(b)的產(chǎn)物烯醇化，然后與一種亞胺縮合；(d)通過(guò)用強(qiáng)的非親核性的堿、最好是一種堿金屬的雙三甲基甲硅烷基氨化物進(jìn)行處理，使步驟(c)的產(chǎn)物環(huán)化。
本發(fā)明的概要本發(fā)明提供一種在中性條件下的簡(jiǎn)單的、高收率的生產(chǎn)氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物的方法。如WO 93/02048和PCT國(guó)際申請(qǐng)No.PCT/US94/00421中已公開(kāi)說(shuō)明的那樣，氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物可用作血膽固醇過(guò)低的藥劑，也可在penems類(lèi)藥物的合成中用作中間體，penems是一類(lèi)已知的抗菌物質(zhì)。這一方法可用來(lái)制備在其每個(gè)C-3和C-4位置上任選地帶有一個(gè)、兩個(gè)、或不帶取代基，并且在環(huán)中氮原子上也可被取代的氮雜環(huán)丁酮類(lèi)。用這一方法制得的C-3、C-4二取代氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物的立體化學(xué)依賴(lài)于起始原料當(dāng)使用相應(yīng)的起始原料時(shí)，可分別得到消旋的、立體有擇的或?qū)τ丑w的化合物。具體地說(shuō)，這一方法可用來(lái)立體有擇地制備在其C-3和C-4位置、并且任選地也可在環(huán)中氮原子上帶取代基的氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物。
在它的最廣泛的方面，本發(fā)明涉及一種制備氮雜環(huán)丁酮的方法，它包括把一種β-(取代的氨基)酰胺、一種β-(取代的氨基)酸酯、或一種β-(取代的氨基)-硫羥碳酸酯與一種甲硅烷基化試劑以及一種環(huán)化試劑進(jìn)行反應(yīng)。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明是涉及一種制備氮雜環(huán)丁酮的方法，它包括把一種甲硅烷基化試劑和一種氟離子催化劑環(huán)化試劑與適當(dāng)保護(hù)好的選自下列的這些化合物進(jìn)行反應(yīng)i)一種β-(取代的氨基)酰胺，其中的氨基甲酰基部份是B-C(O)-，其中B是選自下列基團(tuán)的去質(zhì)子化的手性輔助基 以及
其中X是-O-、-S-、或-N(C1-C6烷基)-；Y是＝O或＝S；R12和R13可各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、低級(jí)的烷氧羰基和芐基，其中在苯基和萘基上可以有1-3個(gè)選自低級(jí)烷基、苯基和芐基的取代基；或者R12或R13中的一個(gè)有如上的定義而另一個(gè)是氫；或者B是(R14)(R15)N-，其中R14和R15可各自獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、芳基和芐基；ii)一種β-(取代的氨基)酸酯，其中的羧酸酯部份是R14-O-C(O)-，其中R14是低級(jí)烷基、芳基或芐基；以及iii)一種β-(取代的氨基)-一硫羥碳酸酯，其中的一硫羥碳酸酯部份是R14-S-C(O)-，其中R14是低級(jí)烷基、芳基或芐基。
可供選擇地，當(dāng)B是如上述定義的去質(zhì)子的手性輔助基時(shí)，環(huán)化反應(yīng)可通過(guò)加入這種手性輔助基的一價(jià)鹽、即具有下式的化合物來(lái)完成 或 其中X、Y、R12和R13的定義與前相同，Z是選自四級(jí)銨鹽陽(yáng)離子諸如芳烷基-烷基銨鹽、芳基-烷基銨鹽和四烷基銨鹽，或它們的混合物，以及堿金屬。芳烷基-烷基銨鹽的實(shí)例有芐基三乙基銨鹽和芐基三甲基銨鹽；芳基-烷基銨鹽的實(shí)例有苯基三乙基銨鹽和苯基三甲基銨鹽；典型的四烷基銨鹽含有1-6個(gè)碳原子的烷基，例如四正丁基銨鹽；典型的堿金屬有鈉、鉀、銫和鋰。
在本方法所使用的原料中，如果β-(取代的氨基)酰胺含有上面(i)中所定義的去質(zhì)子的手性輔助基，則供選擇地，可使用一種非手性的輔助基，例如上面定義的那種輔助基，其中的R12和R13都是氫。而在本方法的原料中使用非手性輔助基時(shí)，則在環(huán)化反應(yīng)中可使用氟離子催化劑或一種手性或非手性的輔助基的鹽。也可以在使用含有手性輔助試劑作原料的方法中用一種非手性輔助基的鹽作為環(huán)化試劑。
本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及一種制備氮雜環(huán)丁酮、特別是那些已在WO 93/02048和PCT/US 94/00421中公開(kāi)的、可用下面的結(jié)構(gòu)式I代表的立體有擇的氮雜環(huán)丁酮類(lèi)的方法， 其中Q是氫、低級(jí)烷基、苯基 或(W-取代的)苯基 R是苯基、W取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、雜環(huán)芳基、W-取代的雜環(huán)芳基、苯并稠合的雜環(huán)芳基和W取代的苯并稠合的雜環(huán)芳基，其中的雜環(huán)芳基是選自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基，并且對(duì)于其中那些含氮雜環(huán)，還包括它們的N-氧化物；R1和R2可各自獨(dú)立地選自H或R；W是1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧羰基烷氧基、(低級(jí)烷氧亞氨基)-低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基二酰基、低級(jí)烷基低級(jí)亞烷基二?；?、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、芐基、R3-芐基、芐氧基、R3-芐氧基、苯氧基、R3-苯氧基、二氧雜環(huán)戊基、NO2、-NR4R5、NR4R5(低級(jí)烷基)-、NR4R5(低級(jí)烷氧基)-、OH、鹵素、-NHC(O)OR6、NHC(O)R6、R7O2SNH-、(R7O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R4、叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基、-C(O)R8、 和 等基團(tuán)；A和D可各自獨(dú)立地是一個(gè)共價(jià)鍵、C3-C6亞環(huán)烷基、C1-C10亞烷基、C1-C10亞烯基、C1-C10亞炔基、被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自苯基、W取代的苯基、雜環(huán)芳基、W取代的雜環(huán)芳基等取代基取代的如上面定義的亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈、其中雜環(huán)芳基的定義與前相同；或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-C(O)-、C3-C6亞環(huán)烷基、亞苯基、W-取代的亞苯基、雜環(huán)亞芳基、W-取代的雜環(huán)亞芳基等基團(tuán)隔開(kāi)的上面定義的亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈；或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自苯基、W-取代的苯基、雜環(huán)芳基和W-取代的雜環(huán)芳基等基團(tuán)取代的上面定義的被隔開(kāi)的亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈；或者R2-D-是選自鹵素、OH、低級(jí)烷氧基、-O-C(O)R6、-NR4R5、-SH、-S(低級(jí)烷基)等基團(tuán)；R3是1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-COOH、NO2、-NR4R5、OH或鹵素的基團(tuán)；R4和R5可獨(dú)立地選自H和低級(jí)烷基；R6是低級(jí)烷基、苯基、R3-苯基、芐基或R3-芐基；
R7是OH、低級(jí)烷基、苯基、芐基、R3-苯基或R3-芐基；R8是H、OH、烷氧基、苯氧基、芐氧基、 -NR4R5、低級(jí)烷基、苯基或R3-苯基；R9是-O-、-CH2-、-NH-、或-N(低級(jí)烷基)-；或者Q和R2-D-在一起形成下列基團(tuán) 其中R18是 (低級(jí)烷基)-， 或 R16和R17可各自獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-、-C(二-低級(jí)烷基)-、-CH＝CH-和C(低級(jí)烷基)＝CH-等基團(tuán)；或者R18和鄰近的R16一起、或R18和鄰近的R17一起形成一個(gè)-CH＝CH-或-CH＝C(低級(jí)烷基)-基團(tuán)；u和v可各自獨(dú)立地是0、1、2或3、但二者不能同時(shí)是零；條件是當(dāng)R18是-CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，v值為1；當(dāng)R17是-CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，u值為1；當(dāng)v值為2或3時(shí)，R16可以是相同或不同的；當(dāng)u值為2或3時(shí)，R17可以是相同或不同的；q值為0、1、2、3、4、5或6；這種制備方法包括把具有下式II的化合物 II其中A、D、Q、R、R1和R2的定義與前相同，G是B，(R14)-O-或(R14)-S-，其中B和R14的定義與前相同，與一種甲硅烷基化試劑以及一種氟離子催化劑環(huán)化試劑進(jìn)行反應(yīng)；或者當(dāng)B是一種手性輔助基時(shí)，與一種甲硅烷基化試劑以及所說(shuō)的手性輔助基的鹽進(jìn)行反應(yīng)，條件是當(dāng)其中的取代基A、D、Q、R、R1和R2包括選自-NH2、-SH、和-OH這樣的基團(tuán)時(shí)，所說(shuō)的取代基在反應(yīng)前都已用甲硅烷基化試劑適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)好。
本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及制備具有式I的化合物，其中的Q是氫并且取代基R2-D-和R1-A具有反式的相對(duì)立體化學(xué)關(guān)系，所說(shuō)的方法包括把具有下式IIa的化合物 IIa其中A、D、R、R1和R2的定義與前相同，G是B，(R14)-O-或(R14)-S-，其中B和R14的定義與前相同，與一種甲硅烷基化試劑以及一種氟離子催化劑環(huán)化試劑進(jìn)行反應(yīng)；或者當(dāng)B是一種手性輔助基時(shí)，與一種甲硅烷基化試劑以及所說(shuō)的手性輔助基的鹽進(jìn)行反應(yīng)，條件是當(dāng)其中的取代基A、D、R、R1和R2包括選自-NH2、-SH、和-OH這樣的基團(tuán)時(shí)，所說(shuō)的取代基在反應(yīng)前都已用甲硅烷基化試劑適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)好。詳盡的描述這里所用的術(shù)語(yǔ)β-(取代的氨基)酰胺、β-(取代的氨基)酸酯和β-(取代的氨基)-硫羥碳酸酯是指二級(jí)胺的β-氨基酰胺、β-氨基酸酯和β-氨基-一硫羥碳酸酯，也就是說(shuō)是指那些氮連接在β-碳原子上，氮同時(shí)連有一個(gè)氫和一個(gè)非氫取代基的化合物。
“芳基”意指苯基、W-取代的苯基、萘基或W-取代的萘基。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”意指直鏈或支鏈的含有1至6個(gè)碳原子的烷基鏈，并且“低級(jí)烷氧基”相似地是指含有1至6個(gè)碳原子的烷氧基；“烯基”意指在鏈中含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵、共軛或非共軛的直鏈或支鏈的碳鏈；“二烯基一是指鏈中有兩個(gè)雙鍵的碳鏈；相似地，“炔基”意指鏈中含有一個(gè)或多個(gè)三鍵的直鏈或支鏈的碳鏈。
在烷基、烯基或炔基碳鏈連接著兩個(gè)其它不同的基團(tuán)從而成為兩價(jià)基的情況下，用術(shù)語(yǔ)亞烷基、亞烯基和亞炔基來(lái)表示。
“環(huán)烷基”意指由3至6個(gè)碳原子所組成的飽和碳環(huán)，而“亞環(huán)烷基”則是指相應(yīng)的兩價(jià)環(huán)，其中連接其它基團(tuán)的位置包括所有的位置異構(gòu)體。
“鹵素”指氟、氯、溴、或碘基。
“雜環(huán)芳基”包括前面定義的一種給定的雜環(huán)芳基的所有位置異構(gòu)體，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。苯并稠合的雜環(huán)芳基是指苯基與雜環(huán)芳基的環(huán)的相鄰的碳原子成鍵而形成的基；實(shí)例有吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。
“亞苯基”意指在鄰、間或?qū)ξ绘I合的兩價(jià)苯基，“亞雜環(huán)芳基”則相似地是意指一個(gè)兩價(jià)的雜環(huán)芳基，并包括所有的位置異構(gòu)體。
“(低級(jí)烷氧亞氨基)低級(jí)烷基”是指基團(tuán)(C1-C6低級(jí)烷氧基)-N＝CH-(C1-C5低級(jí)烷基)。“低級(jí)亞烷基二?；?lower alkylenedioyl)意指具有式子為-OC(O)(CH2)1-4C(O)OH的基，而“低級(jí)烷基低級(jí)亞烷基二氧基”(lower alkyl loweralkylenedioyl)意指具有式子為-OC(O)(CH2)1-4C(O)O-(低級(jí)烷基)的基。
R3-芐基和R3-芐氧基是指在苯環(huán)上被取代基取代的芐基和芐氧基。
在A和D中定義的碳鏈，當(dāng)被優(yōu)選地取代的苯基或雜環(huán)芳基取代時(shí)，可包括在不同碳原子上獨(dú)立的取代基、在一個(gè)碳上的二取代基或者二者。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，在碳鏈中雙鍵和三鍵存在的數(shù)目、碳原子的置換以及碳原子上存在的取代基都依賴(lài)于碳鏈的長(zhǎng)度較短的碳鏈不可能像較長(zhǎng)的碳鏈那樣容納許多雙鍵或三鍵、或發(fā)生碳的置換或取代。一般，不飽和的碳鏈含有1至4個(gè)雙鍵或三鍵，它們可以是共軛或非共軛的。在碳原子被置換的場(chǎng)合下，可以有1至4個(gè)置換基團(tuán)存在。相似地，當(dāng)碳鏈中的碳被取代時(shí)，也可以有1至4個(gè)取代基存在。
在A和D中的亞烷基鏈的實(shí)例有亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基和亞癸基。
不飽和的A和D基團(tuán)的實(shí)例有亞乙烯基和亞乙炔基。
碳鏈中碳原子被置換的A和D基團(tuán)的實(shí)例有-CH2CH2O-，-OCH2CH2-，-CH2O-，-CH2CH2CH2O-，-CH2-O-CH2-，-CH2CH2-O-CH2，-CH2CH2-NH-，-CH2CH2-N(CH3)-和-O-CH2C(O)-NH-。
用這種方法制備的氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物，特別是具有式I的化合物，可以含有至少兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，因此所有異構(gòu)體的制備，包括非對(duì)映體和內(nèi)旋轉(zhuǎn)(rolational)異構(gòu)體應(yīng)是被期待的。用本發(fā)明的方法制備的化合物既可以是d和1異構(gòu)體的純凈的形式，也可以是它們的混合物，包括外消旋混合物的形式。本發(fā)明制備的異構(gòu)化合物也包括幾何異構(gòu)體，例如當(dāng)式I化合物中的A或D含有雙鍵時(shí)。
在本發(fā)明方法中各組份加入的次序?qū)τ诘s環(huán)丁酮產(chǎn)物的制備不是很重要的。例如，可以把原料β-(取代的氨基)酰胺、β-(取代的氨基)酸酯、或β-(取代的氨基)一硫羥碳酸酯先和甲硅烷基化試劑反應(yīng)，然后再與環(huán)化試劑反應(yīng)，或者也可以把原料化合物加到甲硅烷基化試劑和環(huán)化試劑的混合物中去。
甲硅烷基化反應(yīng)是通過(guò)把起始原料和一種甲硅烷基化烯醇醚這類(lèi)甲硅烷基化試劑，諸如雙三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)、N-甲基-O-三甲基甲硅烷基乙酰胺或異丙烯氧基三甲基硅烷(優(yōu)選BSA)，在一種合適的惰性有機(jī)溶劑中，在0℃至110℃、優(yōu)選地是在大約20℃至90℃、更優(yōu)選地是在環(huán)境溫度(即大約25℃)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。反應(yīng)最好是在一種干燥的惰性環(huán)境中進(jìn)行，例如溶劑通常是經(jīng)過(guò)分子篩干燥過(guò)的，并且反應(yīng)是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。當(dāng)甲硅烷基化和環(huán)化反應(yīng)是順序進(jìn)行，即甲硅烷基化試劑先和原料進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可讓甲硅烷基化反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行至大約兩小時(shí)，但最好是在甲硅烷基化反應(yīng)后立即進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)一步；或者也可以同時(shí)加入甲硅烷基化試劑和環(huán)化試劑。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，為使環(huán)化反應(yīng)按預(yù)期方式進(jìn)行，存在于β-(取代的氨基)酰胺、β-(取代的氮基)酸酯或β-(取代的氨基)-一硫羥碳酸酯原料分子中的-NH2、SH、和-OH這類(lèi)取代基必須被轉(zhuǎn)化成不能被甲硅烷基化的基團(tuán)，而且要在分子中的取代的氨基部份(即式II中的-NH-R)的甲硅烷基化反應(yīng)之前事先進(jìn)行或分別進(jìn)行。合適的保護(hù)基在本專(zhuān)業(yè)中是眾所周知的，對(duì)于-NH2包括叔丁基二甲基甲硅烷基、芐基、苯甲酰基和叔丁氧羧基；對(duì)于-SH有三苯甲基；對(duì)于-OH有低級(jí)烷氧基，例如甲氧基、芐氧基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
用來(lái)催化分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的氟離子來(lái)源典型地是一種四級(jí)烷基、芳基烷基或芳烷基烷基氟化銨鹽或它們的水合物，或它們的混合物，其中烷基、芳基-烷基或芳烷基-烷基銨已在前面的基團(tuán)Z中被定義；氟離子也可來(lái)源于堿金屬的氟化物鹽或它們的水合物，諸如氟化銫或氟化鉀。當(dāng)使用水合的四級(jí)氟化銨鹽時(shí)，加入的這種試劑是催化量的，即大約1至大約20摩爾百分?jǐn)?shù)，最好是大約5摩爾百分?jǐn)?shù)；若所用的是無(wú)水的四級(jí)氟化銨鹽時(shí)，可加入量可以從催化量直到化學(xué)計(jì)量所需的量。當(dāng)使用堿金屬氟化物鹽時(shí)，可以基于原料β-氨基化合物催化量至化學(xué)計(jì)量所需的量，這取決于試劑在所用溶劑中的溶解度(較高的溶解度只需較少的試劑)。如果是在甲硅烷基化試劑之后加入到反應(yīng)混合物中去，氟化物試劑可直接加入由甲硅烷基化得到的反應(yīng)混合物中去，并在大約0℃至110℃，最好是大約20℃至60℃反應(yīng)大約0.5至大約6小時(shí)，最好是大約1小時(shí)。如果甲硅烷基化試劑和氟化物試劑是同時(shí)加入的，則反應(yīng)可在相似的條件下進(jìn)行。
可供選擇地，如果進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)的化合物中起始的β-氨基化合物包含有手性輔助基，則可用上面定義的手性輔助基的鹽代替氟離子來(lái)催化這一反應(yīng)。含手性輔助基的β-氮基化合物在一種惰性氣體例如N2氣的保護(hù)下，在一種合適的惰性溶劑中與一種上述甲硅烷基化試劑在室溫至回流的溫度下反應(yīng)一小時(shí)。手性輔助基的鹽可以和甲硅烷基化試劑同時(shí)加入反應(yīng)混合物中，或者也可以基于原料β-氨基化合物計(jì)算以催化量或化學(xué)計(jì)量所需的量直接加入到經(jīng)甲硅烷基化反應(yīng)后得到的反應(yīng)混合物中，并把混合物在大約0℃至110℃、最好是大約20℃至60℃繼續(xù)反應(yīng)另外一小時(shí)。
從氟離子或手性輔助基的鹽兩種方法得到的氮雜環(huán)丁酮都可通過(guò)適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作諸如柱層析或結(jié)晶來(lái)提純。
上面使用的術(shù)語(yǔ)“合適的惰性有機(jī)溶劑”意指任何一種在反應(yīng)進(jìn)行過(guò)程中沒(méi)有反應(yīng)活性、并且對(duì)于反應(yīng)物是溶劑的有機(jī)溶劑或溶劑的混合物。典型的合適的溶劑有鹵代化合物諸如二氯甲烷；雜環(huán)化合物諸如四氫呋喃(THF)；DMSO；二甲基甲酰胺(DMF)；乙腈；以及碳環(huán)芳香烴諸如甲苯。優(yōu)選的溶劑有甲苯、THF和二氯甲烷。
起始的β-(取代的氨基)酰胺、β-(取代的氨基)酸酯和β-(取代的氨基)-一硫羥碳酸酯都是已知的化合物，或者可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員按已知的方法來(lái)制備。具有式II和IIa的β-氨基酰胺化合物，其中的B是手性輔助劑的基團(tuán)，已在WO 93/02048中被公開(kāi)。
手性輔助基的鹽是按已知的操作方法制備的，例如2-噁唑烷酮的四正丁基銨鹽可以通過(guò)用一種諸如氫化鈉這樣的強(qiáng)堿，在一種惰性溶劑諸如THF中，在0℃與手性輔助基反應(yīng)50分鐘使其脫去質(zhì)子，然后加入四正丁基氯化銨或溴化銨鹽并再攪拌另外30分鐘。
本發(fā)明方法的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案包括具有式IIb的β-(取代的氨基)酰胺、即式IIa的化合物，其中的G是B′，一種已脫去質(zhì)子的上述手性輔助基的反應(yīng)；用手性輔助基作為原料β-(取代的氨基)酰胺的一部份是特別有利的，因?yàn)榉磻?yīng)過(guò)程中得到的手性輔助基的鹽可被回收并重新使用。一種更優(yōu)選的實(shí)施方案，可通過(guò)制備具有式I的化合物來(lái)示例，其中C-3和C-4位置上的取代基具有反式的相對(duì)立體化學(xué)關(guān)系，如下式A中所指出的那樣。所說(shuō)的方法包括把具有式IIb的化合物，其中的A、D、X、Y、R、R1、R2、R12和R13的定義與前相同，與一種甲硅烷基化試劑和一種氟離子進(jìn)行反應(yīng)，來(lái)制備具有式Ia的化合物，其中的Q是氫。式A 在式A所示的反應(yīng)中，作為原料的具有式IIb化合物中的X和Y最好都是氧，并且R12是氫。更優(yōu)選的具有式IIb的化合物是那些其中的X和Y都是氧、R12是氫，并且R13是苯基、芐基或異丙基。優(yōu)選的甲硅烷基化試劑是BSA，優(yōu)選的氟離子源是四正丁基氟化銨或它的一種水合物，最好是三水合物。
下面的實(shí)例說(shuō)明了本發(fā)明的方法。雖然這些實(shí)例是針對(duì)C-3、C-4二取代的化合物并且反應(yīng)物和中間體的立體化學(xué)在下面的實(shí)例中已指明在各個(gè)描述的結(jié)構(gòu)式中，但應(yīng)理解本發(fā)明的方法是為氮雜環(huán)丁酮類(lèi)的實(shí)驗(yàn)操作而不顧及立體化學(xué)，并且僅涉及具有所需消旋的或立體化學(xué)構(gòu)型的反應(yīng)物的選擇以及能在產(chǎn)物中產(chǎn)生所需構(gòu)型的反應(yīng)條件的選擇。
制備實(shí)例1步驟A往攪拌著的5-苯基戊酸(50克、281毫摩爾)在甲苯(50毫升)中的懸浮液中加入SOCl2(40毫升、548毫摩爾)。把混合物在油浴中加熱到90℃并保持3小時(shí)。在減壓下以恒沸混合物的形式與甲苯一起蒸出過(guò)量的SOCl2。再加入甲苯(50毫升)并在減壓下蒸出甲苯及任何殘留的SOCl2。往反應(yīng)瓶中的粗酰氯中加入CH2Cl2(200毫升)并把得到的溶液直接用于步驟B中。 步驟B往CH2Cl2(600毫升)中加入(4S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(38.6克、236.8毫摩爾)、三乙胺(TEA)(80毫升、574毫摩爾)和4-二甲胺基吡啶(DMAP)(2克，16.4毫摩爾)。攪拌上述混合物，在冰浴中冷卻。維持在～5℃的溫度下慢慢加入步驟A的溶液，加完后允許反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。加入水(400毫升)并攪拌30分鐘以破壞掉過(guò)量的羧酸酰氯。分出有機(jī)層并用CH2Cl2(200毫升)提取水層。匯合有機(jī)層、用2N H2SO4水溶液(600毫升)洗滌、接著用食鹽溶液(200毫升)、飽和NaHCO3溶液(400毫升)及食鹽溶液(200毫升)相繼洗滌。在減壓下濃縮有機(jī)層，把得到的殘留物溶解于CH2Cl2并使總體積為1000毫升。將此溶液用于步驟C中。 步驟C把步驟B的產(chǎn)物在CH2Cl2中的溶液(238毫升、56.4毫摩爾)冷卻到-20℃至-25℃。慢慢加入TiCl4在CH2Cl2中的1M溶液(56毫升、56毫摩爾)，同時(shí)維持溫度在-20℃以下。加完后在此溫度下攪拌10分鐘。慢慢加入Hunig氏堿(N，N-二異丙基乙胺)(19.5毫升、112毫摩爾)；這時(shí)可觀察到特征性的深紅色。在-20。至-25℃攪拌混合物30分鐘。慢慢加入由茴香醛和對(duì)-茴香胺衍生的西佛氏堿(26.86g，111.5mmol)在CH2Cl2(200毫升)中的溶液并攪拌1小時(shí)，同時(shí)維持溫度在-20℃以下。通過(guò)加入冰醋酸(18毫升)在CH2Cl2(32毫升)中形成的溶液并維持溫度在-20℃以下來(lái)淬滅反應(yīng)。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在0℃將反應(yīng)混合物傾入2N H2SO4水溶液(600毫升)中。攪拌30分鐘，然后加入乙酸乙酯(1L)并攪拌，直到有機(jī)層很清楚地分層為止。分出有機(jī)層、用CH2Cl2(50毫升)提取水溶液層。匯合有機(jī)層并用飽和的NaHCO3溶液洗滌，接著用食鹽水溶液洗滌。減壓下濃縮有機(jī)層并將殘余物從EtOAc和己烷中結(jié)晶，即得到純凈的具有上式1的β-氨基羰基化合物。
實(shí)例1 在N2氣保護(hù)下，在大約90℃的溫度下，往攪拌著的具有式1的β氨基酰胺(15克、26.6毫摩爾)在經(jīng)分子篩干燥過(guò)的甲苯(225毫升)中所形成的懸浮液中加入BSA(10毫升、40.5毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在大約90℃加熱大約1小時(shí)。加入四正丁基氟化銨三水合物(420毫克、1.33毫摩爾)并在90℃加熱1小時(shí)，即得到10.2克具有式Ia的化合物(96％收率)，99％de，99.9％ee。實(shí)例1A在N2氣保護(hù)下，在大約90℃的溫度下，往攪拌著的例1中所示的具有式1的β-氨基酰胺(20克、35.5毫摩爾)在經(jīng)分子篩干燥過(guò)的甲苯(400毫升)中所形成的懸浮液中加入BSA(15毫升、60.75毫摩爾)，并在大約90℃加熱2小時(shí)。冷卻至55-60℃，加入四正丁基氟化銨三水合物(560毫克、1.78毫摩爾)并在55-60℃加熱2小時(shí)，即得到13.62克如實(shí)例1中所示的具有式Ia的化合物(96％收率)，99％de，99.9％ee。
實(shí)例1B在室溫，往攪拌著的例1中所示的具有式1的β-氨基酰胺(20克、35.5毫摩爾)在甲苯(200毫升)中所形成的懸浮液中加入BSA(15毫升、60.75毫摩爾)，接著加入四正丁基氟化銨三水合物(112毫克、0.35毫摩爾)。用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；1.5小時(shí)后，得到化合物Ia(14.2克，99.8％收率)，99％de，99.9％ee。實(shí)例1C在室溫，往攪拌著的例1中所示的具有式1的β-氨基酰胺(5.014克、8.9毫摩爾)在DMSO(35毫升)中所形成的懸浮液中加入BSA(3.8毫升、15.2毫摩爾)，接著加入CsF(68毫克、0.445毫摩爾)。用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；加入另外一部份BSA(2毫升)并攪拌4小時(shí)，即得到化合物Ia(2.8克，79％收率)96％de，99.9％ee。實(shí)例2 往攪拌著的具有式2的β-氨基酰胺(5克、8.9毫摩爾)在干燥的THF(75毫升)所形成的懸浮液中加入BSA(5.4毫升、21.85毫摩爾)，然后在N2氣保護(hù)下回流加熱16小時(shí)。加入無(wú)水CsF(1.35克、8.9毫摩爾)并回流加熱6小時(shí)即得到3.42克具有式Ib的化合物(96％收率)，99％de。實(shí)例2A Ib步驟1在0℃，往攪拌著的(R)-4-苯基-2-噁唑烷酮(174毫克、1.06毫摩爾)在THF(4毫升)中所形成的溶液中加入NaH(4.3毫克，60％在油中分散的乳液，0.106毫摩爾)。讓反應(yīng)物溫度在30分鐘以上的時(shí)間內(nèi)上升到室溫，然后往混合物中加入四正丁基溴化銨(34毫克、0.106毫摩爾)并再攪拌另外30分鐘，即得到(R)-4-苯基-2-噁唑烷酮的四正丁基銨鹽。步驟2在N2氣保護(hù)下，在回流的溫度下往攪拌著的具有式2的β-氨基酰胺(0.604克、1.06毫摩爾)在經(jīng)分子篩干燥過(guò)的THF(8毫升)中所形成的溶液中加入BSA(0.66毫升、2.66毫摩爾)。加熱至回流1小時(shí)，然后加入步驟1中所得的產(chǎn)物(0.106毫摩爾)在THF(4毫升)中所形成的溶液。繼續(xù)加熱1小時(shí)即得到產(chǎn)物Ib(0.37克、87％收率)，97％de，99.9％ee。
用類(lèi)似的方法，在回流溫度或在室溫下，用(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮四正丁基銨鹽和制備實(shí)例1中得到的化合物1可制得化合物Ia。
權(quán)利要求
1.-種制備氮雜環(huán)丁酮的方法，它包括把β-(取代的氨基)酰胺、β-(取代的氨基)酸酯、或β-(取代的氨基)一硫羥碳酸酯和甲硅烷基化試劑以及環(huán)化試劑進(jìn)行反應(yīng)。
2.一種權(quán)利要求1的方法，它包括把甲硅烷基化試劑以及一種氟離子催化劑環(huán)化試劑與適當(dāng)保護(hù)好的選自下列的這些化合物進(jìn)行反應(yīng)i)一種β-(取代的氨基)酰胺，其中的氨基甲?；荁-C(O)-，其中B是選自下列基團(tuán)的去質(zhì)子化的手性輔助基 其中X是-O-、-S-、或-N(C1-C6烷基)-；Y是＝O或＝S；R12和R13可各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、低級(jí)的烷氧羰基和芐基，其中在苯基和萘基上可以有1-3個(gè)選自低級(jí)烷基、苯基和芐基的取代基；或者R12或R13中的一個(gè)有如上的定義而另一個(gè)是氫；或者B是(R14)(R15)N-，其中R14和R15可各自獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、芳基和芐基；ii)一種β-(取代的氨基)酸酯，其中的羧酸酯部份是R14-O-C(O)-，其中R14是低級(jí)烷基、芳基或芐基；以及iii)一種β-(取代的氨基)-一硫羥碳酸酯，其中的一硫羥碳酸酯部份是R14-S-C(O)-，其中R14是低級(jí)烷基、芳基或芐基。
3.一種權(quán)利要求1的制備氮雜環(huán)丁酮的方法，它包括把一種適當(dāng)保護(hù)好的β-(取代的氨基)酰胺，其中的氨基甲?；荁-C(O)-，其中B是選自下列基團(tuán)的去質(zhì)子化的手性輔助基 其中X是-O-、-S-、或-N(C1-C6烷基)-；Y是＝O或＝S；R12和R13可各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、低級(jí)的烷氧羰基以及芐基，其中在苯環(huán)和萘環(huán)上的取代基是1-3個(gè)選自低級(jí)烷基、苯基和芐基的基團(tuán)；或者其中R12或R13當(dāng)中的一個(gè)有如上的定義而另一個(gè)是氫；與一種甲硅烷基化試劑及一種具有下式的環(huán)化試劑進(jìn)行反應(yīng)，后者是一種一價(jià)的鹽 或 其中X、Y、R12和R13的定義與前相同，或者每個(gè)R12和R13是氫，Z是選自四級(jí)銨陽(yáng)離子或堿金屬這類(lèi)基團(tuán)。
4.一種權(quán)利要求1、2或3中的制備下式所代表的氮雜環(huán)丁酮的方法 其中Q是氫、低級(jí)烷基、苯基-(CH2)-0-3或(W-取代的)苯基-(CH2)0-3；R是苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、雜環(huán)芳基、W取代的雜環(huán)芳基、苯并稠合的雜環(huán)芳基和W取代的苯并稠合的雜環(huán)芳基，其中的雜環(huán)芳基是選自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基、呋喃基，并且對(duì)于其中那些含氮雜芳基，還包括它們的N-氧化物；R1和R2可各自獨(dú)立地選自H或R；W是1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧羰基烷氧基、(低級(jí)烷氧亞氨基)-低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基二?；⒌图?jí)烷基低級(jí)亞烷基二?；?、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、芐基、R3-芐基、芐氧基、R3-芐氧基、苯氧基、R3-苯氧基、二氧雜環(huán)戊基、NO2、-NR4R5、NR4R5(低級(jí)烷基)-、NR4R5(低級(jí)烷氧基)-、OH、鹵素、-NHC(O)OR6、NHC(O)R6、R7O2SNH-、(R7O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R4、叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基、-C(O)R8、 和 等基團(tuán)；A和D可各自獨(dú)立地是一個(gè)共價(jià)鍵、C3-C6亞環(huán)烷基、C1-C10亞烷基、C1-C10亞烯基、C1-C10亞炔基、被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自苯基、W取代的苯基、雜環(huán)芳基、W取代的雜環(huán)芳基等取代基取代的如上面定義的亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈、其中雜環(huán)芳基的定義與前相同；或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8、-C(O)-、C3-C6亞環(huán)烷基、亞苯基、W-取代的亞苯基、雜環(huán)亞芳基、W-取代的雜環(huán)亞芳基等基團(tuán)隔開(kāi)的上面定義的亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈；或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自苯基、W-取代的苯基、雜環(huán)芳基和W-取代的雜環(huán)芳基等基團(tuán)取代的上面定義的被隔開(kāi)的亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈；或者R2-D是選自鹵素、OH、低級(jí)烷氧基、-O-C(O)R6、-NR4R5、-SH、-S(低級(jí)烷基)等基團(tuán)；R3是1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-COOH、NO2、-NR4R5、OH或鹵素的基團(tuán)；R4和R5可獨(dú)立地選自H和低級(jí)烷基；R6是低級(jí)烷基、苯基、R3-苯基、芐基或R3-芐基；R7是OH、低級(jí)烷基、苯基、芐基、R3-苯基或R3-芐基；R8是H、OH、烷氧基、苯氧基、芐氧基、 -NR4R5、低級(jí)烷基、苯基或R3-苯基；R9是-O-、-CH2-、-NH-、或-N(低級(jí)烷基)-；或者Q和R2-D-在一起形成下列基團(tuán) 其中R18是 (低級(jí)烷基)-， 或 R16和R17可各自獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-、-C(二-低級(jí)烷基)-、-CH＝CH-和C(低級(jí)烷基)＝CH-等基團(tuán)；或者R18和鄰近的R16一起、或R18和鄰近的R17一起形成一個(gè)-CH＝CH-或-CH＝C(低級(jí)烷基)-基團(tuán)；u和v可各自獨(dú)立地是0、1、2或3、但二者不能同時(shí)是零；條件是當(dāng)R16是-CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，v值為1；當(dāng)R17是-CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，u值為1；當(dāng)v值為2或3時(shí)，R16可以是相同或不同的；當(dāng)u值為2或3時(shí)，R17可以是相同或不同的；q值為0、1、2、3、4、5或6；這種制備方法包括把具有下式II的化合物 II其中A、D、Q、R、R1和R2的定義與前相同，G是B，(R14)-O-或(R14)-S-，其中B是選自下列基團(tuán)的已脫去質(zhì)子的手性輔助基 和 其中X是-O-、-S-、或-N(C1-C6烷基)-；Y是＝O或＝S；R12和R13可各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、低級(jí)的烷氧羰基和芐基，其中苯基和萘基上的取代基可以是1-3個(gè)選自低級(jí)烷基、苯基和芐基的取代基；或者R12或R13中的一個(gè)有如上的定義而另一個(gè)是氫；或者B是(R14)(R15)N-；R14和R15可各自獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、芳基和芐基；與一種甲硅烷基化試劑以及一種氟離子催化劑環(huán)化試劑進(jìn)行反應(yīng)；或者，當(dāng)B是一種上面定義的去質(zhì)子化的手性輔助基時(shí)，與一種甲硅烷基化試劑以及一種所說(shuō)的手性輔助基的鹽進(jìn)行反應(yīng)，條件是當(dāng)其中的取代基A、D、Q、R、R1和R2包括選自-NH2、-SH、和-OH這樣的基團(tuán)時(shí)，所說(shuō)的取代基在反應(yīng)前都已用甲硅烷基化試劑適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)好。
5.權(quán)利要求4的方法，它包括把具有下式的化合物 其中A、D、R、R1、R2和G的定義與權(quán)利要求4中的相同，與一種甲硅烷基化試劑以及一種氟離子催化劑環(huán)化試劑進(jìn)行反應(yīng)。
6.權(quán)利要求4的方法，它包括把具有下式的化合物 其中A、D、R、R1和R2的定義與權(quán)利要求4中的相同，G′是B′，B′是一種去質(zhì)子化的手性輔助基，它可選自下列基團(tuán) 其中X是-O-、-S-、或-N(C1-C6烷基)-；Y是＝O或＝S；R12和R13可各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基、苯基、萘基、取代的苯基、取代的萘基、低級(jí)烷氧羰基和芐基，其中苯基和萘基上的取代基是1-3個(gè)選自低級(jí)烷基、苯基和芐基的取代基，或者R12或R13中的一個(gè)有如上的定義而另一個(gè)是氫；與一種甲硅烷基化試劑以及一種具有下式的一價(jià)鹽的環(huán)化試劑進(jìn)行反應(yīng)， 或 其中X、Y、R12和R13的定義與前相同，或者每個(gè)R12和R13是氫，Z是選自四級(jí)銨陽(yáng)離子或堿金屬這類(lèi)基團(tuán)。
7.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6中任意一項(xiàng)的方法，其中的甲硅烷基化試劑是一種甲硅烷基化的烯醇醚。
8.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中任意一項(xiàng)的方法，其中的甲硅烷基化試劑是雙三甲基甲硅烷基乙酰胺、N-甲基-O-三甲基甲硅烷基乙酰胺或異丙烯氧基三甲基硅烷。
9.權(quán)利要求1、2、4、5、7或8中任意一項(xiàng)的方法，其中的氟離子催化劑是選自四級(jí)烷基氟化銨鹽或它的水合物、四級(jí)芳烷基氟化銨鹽或它的水合物、四級(jí)芳烷基-烷基氟化銨鹽或它的水合物、或它們的混合物、以及堿金屬氟化物鹽或它的水合物。
10.權(quán)利要求1、2、4、5、7、8或9中任意一項(xiàng)的方法，其中的氟離子催化劑是四正丁基氟化銨、氟化銫、氟化鉀或它們的水合物。
11.權(quán)利要求1、2或3中任意一項(xiàng)的方法，它包括把一種β-(取代的氨基)酰胺、一種β-(取代的氨基)酸酯、或一種β-(取代的氨基)一硫羥碳酸酯與一種甲硅烷基化試劑進(jìn)行反應(yīng)。
12.權(quán)利要求1、2、4、5、7、8、9、10或11中任意一項(xiàng)的方法，它包括把一種具有下式的β-(取代的氨基)酰胺 其中X和Y各自是氧，R12是氫、R13是苯基、芐基或異丙基，與雙三甲基甲硅烷基乙酰胺以及與四正丁基氟化銨、氟化銫或它們的水合物進(jìn)行反應(yīng)。
13.權(quán)利要求12的制備具有下式的化合物的方法 它包括把一種具有下式的β-(取代的氨基)酰胺 與雙三甲基甲硅烷基乙酰胺以及與四正丁基氟化銨、氟化銫或它們的水合物進(jìn)行反應(yīng)。
14.權(quán)利要求3或6的方法，它包括把一種具有下式的β-(取代的氮基)酰胺 與雙三甲基甲硅烷基乙酰胺以及(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮四正丁基銨鹽進(jìn)行反應(yīng)。
15.一種權(quán)利要求14的制備具有下式的化合物的方法 它包括把具有下式的β-(取代的氨基)酰胺 與雙三甲基甲硅烷基乙酰胺以及(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮四正丁基銨鹽進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種可在penems類(lèi)藥物的合成中用作中間體并可作為血膽固醇過(guò)低藥劑的氮雜環(huán)丁烷酮類(lèi)的制備方法，特別是在3位和4位帶有取代基并在環(huán)氮原子上可任選地取代的氮雜環(huán)丁烷酮類(lèi)的制備方法，它包括把β-(取代的氨基)酰胺、β-(取代的氨基)酸酯、或β-(取代的氨基)-硫羥碳酸酯和一種甲硅烷基化試劑和一種環(huán)化試劑進(jìn)行反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07D205/08GK1126989SQ94192732
公開(kāi)日1996年7月17日 申請(qǐng)日期1994年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月9日
發(fā)明者T·K·蒂盧文加丹, T·麥阿里斯特, C·-H·陳 申請(qǐng)人:先靈公司