專利名稱：3-脫氧低聚糖，其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-脫氧低聚糖，其制備方法，和含它們的藥物組合物。
肝素是葡糖胺聚糖家族中的一種多糖，其已知具有抗凝血性質(zhì)。已知(I.Bjo rkand O Lincdahl，Molecular and Cellular Bio-chemistry”，(1982)，Dr.W.Jank Publishers-Holland)凝血是一種復(fù)雜的生理現(xiàn)象。一些刺激，如接觸激活和組織因子，可觸發(fā)存在于血漿中的一系列凝血因子的連續(xù)活化。不管刺激的性質(zhì)如何，最終步驟是一樣的，即活化的因子X(Xa)激活因子Ⅱ(也稱作前凝血酶)，活化形式的因子Ⅱ(Ⅱα也稱作凝血酶)又引起可溶性血纖維蛋白原的部分蛋白解，且伴隨著主要構(gòu)成血塊的不溶性血纖維蛋白的釋放。
在正常生理條件下，凝血因子的活性是通過蛋白質(zhì)，如存在于血漿中的抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)和肝素輔助因子Ⅱ(HCⅡ)，來調(diào)節(jié)的。ATⅢ對許多凝血因子，尤其是對因子Ⅹa和Ⅱa，顯示出抑制活性。
由于因子Ⅹa或因子Ⅱa都參與了凝血的最后兩步，它們與啟動刺激無關(guān)，因此，因子Ⅹa或Ⅱa的抑制作用就構(gòu)成了得到抗凝血和抗血栓形成活性的較好方式。
下式的五糖 (1)R＝-COCH3(2)R＝-SO-3代表了用與ATⅢ結(jié)合所需的肝素最小序列。該化合物是在大約10年前通過全化學(xué)合成(P.Sinaij et al，Carbohydrate Reearch(1984)，1132(5)得到的。
自那以來，通過全化學(xué)合成得到具有抗血栓形成和抗凝向活性的許多合成低聚糖已記載在文獻(xiàn)中。
歐洲專利EP-0，084，999記載了糖醛酸(葡糖醛酸和艾杜糖醛酸)和葡糖胺單糖單位組成的衍生物且具有抗血栓形成的優(yōu)點。除羥基取代基外，這些化合物含N-硫酸基和N-乙酰基，在一些情況中，異頭羥基可被甲氧基取代。
歐洲申請EP-0，165，134也記載了具有抗血栓形成活性的合成低聚糖。這些化合物由糖醛酸和葡糖胺單糖單位組成，并含有O-硫酸基或O-磷酸基。在葡糖胺單位的3位含有O-硫酸基的糖醛酸和葡糖胺的衍生物也記載在申請EP-0.301，618中，這些化合物具有加強的抗血栓形成和抗凝血性能。專利申請EP-0，454，220記載了具有O-烷基或O-硫酸基作為取代基的糖醛酸和葡萄糖的衍生物。這些后面的化合物也具有抗血栓形成和抗凝血性質(zhì)。
硫酸化的葡糖胺聚糖(生物)堿(glycoaminoglycanoid)其中N-硫酸基，N-乙酸基或羥基已被烷氧基，芳氧基，芳烷氧基或O-硫酸基取代)也記載在專利申請EP-0.529，715中。這些化合物具有優(yōu)良的抗血栓形成性質(zhì)和抑制平滑肌細(xì)胞增埴作用。
低聚糖，尤其是與結(jié)合ATⅢ的所需肝素的最小序列相似的五糖也記載在Argew、Chem、Int.Ed、Engl(1993)，32，(3)，PP.434-436中。這些化合物含葡糖醛酸或葡萄糖單位，其中的羥基已被O-硫酸基或O-甲基取代。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)通過用氫原子在一個或多個糖單元的3位取代一個或多個羥基或O-烷基或O-硫酸基，可得到具有優(yōu)良生物活性的低聚糖。事實上，本發(fā)明化合物因其新的結(jié)構(gòu)和有力且出人意料的生物性質(zhì)而不同于文獻(xiàn)中記載的其它合成肝素生物堿(hepaminoids)。本發(fā)明化合物是具有非常高的抗Ⅹa因子活性和對ATⅢ有高親和性的3-脫氧低聚糖。另外，本發(fā)明化合物可通過胃腸道很好地吸收，因此，它們是可口服的產(chǎn)品。
更具體講，本發(fā)明的目的是通式Ⅰ化合物或其藥用鹽和相應(yīng)的酸
Y代表式D R代表直鏈或支鏈C1-6烷基，R1，R3，R5，R7，R8，R10，R12和R13可相同或不同，分別代表羥基，直鏈或支鏈C1-6烷基，或-SO3。
R2，R4，R6，R9和R11可相同或不同，分別代表氫原子，羥基，直鏈或支鏈C1-6烷氧基或-OSO3-，條件是取代基R2或R4或R6或R9或R11至少一個代表氫原子。
今后術(shù)語“單糖單位”用來代表糖苷單位
取代基獨立地連到該單位的2，3或5位上。
針對式B，C和D，鍵 代表帶有通過該鍵連接的取代基碳原子的構(gòu)型可是R或S。
本發(fā)明化合物為3-脫氧糖衍生物。
因此，形成本發(fā)明化合物的至少一個單糖單位必須對應(yīng)于一個3-脫氧單糖結(jié)構(gòu)。
因此，在式Ⅰ中，取代基R2或R4或R6或R9或R11至少一個代表氫原子。
R2代表氫原子的式Ⅰ化合物是本發(fā)明優(yōu)選的產(chǎn)物。
X代表式(B)或式(C0的式(Ⅰ)化合物也是本發(fā)明優(yōu)選的化合物。
這些化合物相應(yīng)于下面的式Ⅰa和Ⅰb
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R8，R9，R10，R11，R12和R13具有同式Ⅰ的相同定義。
式Ⅰa化合物是特別優(yōu)選的。
式Ⅰ化合物，尤其是式Ⅰa和Ⅰb化合物是本發(fā)明優(yōu)選的化合物，其中R1，R3，R5，R7，R8，R10和R13可相同或不同，分別代表直鏈或支鏈C1-6烷氧基或-OSO-3，R2，R4，R6和R9可相同或不同，分別代表氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷氧基，R11代表氫原子，直鏈或支鏈C1-6烷氧基或-OSO-3，條件是至少一個R2或R4或R6或R9或R11代表氫，R12代表羥基或-OSO-3。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物尤其指R2和R6代表氫原子，R3、R11和R12代表-OSO-3，R13代表直鏈或支鏈C1-6烷氧基的式Ⅰa和Ⅰb化合物。
更優(yōu)選的式Ⅰ化合物指烷氧基是甲氧基的式Ⅰa和Ⅰb化合物。
本發(fā)明目的還涉及制備式Ⅰ化合物的方法，其特征在于將式Ⅱ化合物
其中，X′代表氯乙酰氧基，乙酰丙酰氧基(laevulinyloxy)，式A，式B1 P1，P2，P3和P5可相同或不同，分別代表保護(hù)基，如C1-6非環(huán)?；瑑?yōu)選乙?；?，芳?；瑑?yōu)選苯甲?；?-7個碳原子的2-鏈烯基，優(yōu)選烯丙基，或芐基，P4和P6可相同或不同，分別代表保護(hù)基，如C1-6烷基，優(yōu)選甲基，或芐基，R1′，R5′和R8′可相同或不同，分別代表直鏈或支鏈C1-6烷氧基，C1-6非環(huán)酰氧基，優(yōu)選乙酰氧基，芳酰氧基，優(yōu)選苯甲酰氧基，或含2-7個碳原子的2-鏈烯氧基，優(yōu)選烯丙氧基，R7′和R10′相同或不同，且與R1′的定義相同，或它們代表氯乙酰氧基或乙酰丙酰氧基(laevulinyloxy)，R2′，R6′和R9′可相同或不同，分別代表氫原子或與R1′定義相同，與式Ⅲ化合物反應(yīng) 其中R7與式Ⅱ中P4定義相同，R8與式Ⅱ中P1定義相同，R4′和R11′可相同或不同，且與式Ⅱ中R2′定義相同，R3′，R12′和R13′可相同或不同，與式Ⅱ中R1′定義相同，得到式Ⅳ化合物
其中X′，P1，P2，P3，P4，R1′和R2′同式Ⅱ中定義，R7，R3′和R4′同式Ⅱ中定義，Y′為式D1 其中R8，R11′，R12′和R13′同式Ⅲ中定義，然后將其催化氫化，然后皂化，再硫酸化，或首先皂化，然后硫酸化，最后催化氫化，或首先催化氫化，然后硫酸化，最后皂化，由此得到式Ⅰ化合物。
上述方法是本發(fā)明的優(yōu)選方法。但式Ⅰ化合物可通過糖化學(xué)的其它已知方法制備，具體講，可通過將含在羥基或羧基(如有的話)上的保護(hù)基(如T.W.Greea，在有機化學(xué)保護(hù)基，Wiley，N.Y.1981中所述)的單糖與另一保護(hù)的單糖反應(yīng)，形成二糖，然后二糖與另一保護(hù)的單糖反應(yīng)得到三糖，然后由保護(hù)的三糖形成保護(hù)的四糖，再由四糖得到保護(hù)的五糖，然后再得到保護(hù)的六糖(分步法)。
保護(hù)的低聚糖(四-，五-和六糖)然后脫保護(hù)，適宜地硫酸化，或首先部分脫保護(hù)，然后硫酸化最后脫保護(hù)，從而得到式Ⅰ化合物。
這些方法在碳水化合物化學(xué)中是已知的，具體可見G.Jaurand et al. in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(1992)，2(No.9)，pp 897-900，by J.Bastan et al.in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(1992)，2(No.9)，pp.901-904，by J.Basten et al.in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992)，2(No.9)，pp.905-910 and by M.Petitou and C.A.A.van Boeckel in "Chemical Synthesis of heparin fragments and;analogues"pp.203-210-Progress in the Chemistry of Organic Natural Products，Ed.Springer Verlag Vienna-N.Y.(1992).
式Ⅱ化合物(X′為式B1)可通過異頭碳活化的單糖，如式Ⅴ化合物
其中P5，R5′和R7′同式Ⅴ中定義，和R1′，R2′，P2和P4同式Ⅱ中定義;
該方法可見T.Peters等人，in Can J.Chem，(1989)67，PP，491-496和G.H.Veeneman和J.H.Van Boom在Tetrahhedron Let-ters(1990)，31，PP275-278中所述。
用已知方法(R.Schmidt，Angew.Chem Int.Ed.England(1986)，25，(3)，PP，212-235)通過處理該化合物，尤其是通過乙酸水解，用芐胺處理，然后用三氯乙腈處理，得到X′為式B1的式Ⅱ化合物。
一些式Ⅶ化合物制備，尤其是R2′和R6′同R′定義，且不為氫原子的該化合物制備見，J.Barten等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(1992)，2(No.9)，PP 905-910中所述。
式Ⅶ化合物也可通過將式Ⅵ化合物與另一活化的單糖，如式(Ⅴ′)化合物反應(yīng)制備
其中P5，R5′，R6′和R7′同式Ⅴ中定義。
R6′與R1′定義相同且不為氫原子的式Ⅴ′化合物可見M.Petitou和C.A.A Van Boeckel在”Chemical Synthesis of heparinfragments and analogues"PP，203-210-progress in the Chemisry of Organic Natural Products，Ed.Springer Verlag Vienna-N.Y.(1992)中所述。
R6為氫原子的式Ⅴ化合物可由式Ⅷ化合物得到 其中B2代表芐基。
式Ⅷ化合物自3-脫氧-β-D-核糖-吡喃環(huán)已糖制備(根據(jù)T.V.Rajanbabu的方法，如J.Org.Chem、(1988)，53，PP.4522-4530所述)，方法是使其在堿性溶劑中受苯甲酰氯作用，由此得到的化合物與乙硫醇反應(yīng)，得到化合物Ⅷ。
R2′表示氫原子的式Ⅵ化合物也可由化合物Ⅷ得到，使其與1，6∶2，3-二脫水-β-D-吡喃甘露糖反應(yīng)，得到式Ⅸ化合物 其中B2表示苯甲酰基。
然后使該化合物受強堿作用，得到1，6∶2，3-二脫水-4-O-(3-脫氧-β-D核糖-吡喃環(huán)已糖基)-β-D-吡喃甘露糖，即式Ⅹ化合物 自式Ⅹ化合物，采用常規(guī)方法(G.Janrand等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992)，2(No.9)，PP.897-900;J.Basfen等人，Bioorgamic and Medical Chemistry Letters (1992)，2(No.9)，PP.901-904;J.Basten等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(1992)，2(No.9)，PP，905-910;M.Petitou 和C.A.A.van Boeckel"Chemical Synthesis of heparin fragments and an alogues"PP.203-210-Pregress in the Chemistry of organic Natural Products Ed. Springer Verlag Vienna-N.Y.(1992)]，得到式Ⅺ化合物
其中R1′、P1、P2和P4具有與式Ⅶ相同的含義，P9表示乙酰丙?；蚵纫阴；?。
然后使式Ⅺ化合物與肼反應(yīng)，得到化合物Ⅵ，其中R2′表示氫原子。
化合物Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ是新產(chǎn)物，也是本發(fā)明的一部分。
使用其異頭碳活化的保護(hù)的葡萄糖衍生物取代式Ⅷ化合物作為初始物料，采用相似的方法可得到其中R2′具有R1′的含義、且不表示氫原子的式Ⅵ化合物。該化合物的制備方法由M.Petitou 和C.A.A van Boeckel 述于“Chemical Synthesis of heparin fragments and analogues”pp.203-210-Progress in the Chem-istry of Organic Natural Products，Ed. Springer Verlaag Vienna-N.Y.(1992)。上述文獻(xiàn)的作者同時描述了在3位含有保護(hù)羥基的式Ⅸ化合物的相似制備方法。
X′表示式Cla的化合物 其中R5′、R6′、R8′、R9′、R10′、P5和P6具有與式C1相同的含義，可以通過使式Ⅵ的化合物與式Ⅻa的化合物反應(yīng) 其中R5′、R6′、R8′、R9′、R10′、P5和P6具有與式C1相同的含義，得到式ⅩⅢa的化合物 其中R5′、R6′、R8′、R9′、R10′、P5和P6具有與式C1相同的含義，R1′、R2′、P2和P4具有與式Ⅱ相同的含義。
然后如化合物Ⅶ所示對式ⅩⅢa化合物進(jìn)行處理，得到其中X′表示式Cla所示基團(tuán)的式Ⅱ化合物。
R9′表示氫原子的式Ⅻa化合物由式ⅩⅣ化合物制備 其中R5′、R6′、R8′、R10′和P6具有與式C1相同的含義，方法是進(jìn)行乙酸水解，脫保護(hù)，然后與三氯乙腈反應(yīng)。式ⅩⅣ化合物可由式Ⅹ化合物根據(jù)關(guān)于式Ⅺ所述的方法獲得。
R9′具有R1′的含義，且不是氫原子的式Ⅻa化合物由1，6∶2，3-二脫水-4-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃甘露糖衍生物通過上述方法獲得。1，6∶2，3-二脫水-4-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃甘露糖衍生物是已知產(chǎn)物，見J.Basten等人在Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(1992)，2(No.9)，PP.905-910中所述。
式Ⅱ化合物，其中Ⅹ′表示式C1b表示的基團(tuán) 其中R5′、R6′、R、R9′、R10′、P5和P6具有與式C1相同的含義，可通過使式Ⅻb化合物 其中R5′、R6′、R8′、R9′、R10′、P5和P6具有與式C1相同的含義，與式Ⅵ化合物反應(yīng)，進(jìn)行制備 其中R1′、R2′、R5′、R6′、R8′、R9′、R10′、P1′、P2′、P4′、P5和P6具有與式ⅩⅢa相同的含義。
然后按式ⅩⅢa化合物的處理方法對式ⅩⅢb化合物進(jìn)行處理，得到其中X′表示式C1b所示基團(tuán)的式Ⅱ化合物。
R9′表示氫原子的式ⅩⅢb化合物式Ⅹ化合物制備。將該化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅤ化合物 方法如Ichikaiwa等人在Carbohydrate Research，(1988)，172，PP，37-64所述。
由上述化合物，采用已知的方法[見G.Jaurard等人在Bioor-ganic and Medicianl Chemistry Letters(1992)，2(No.9)，PP. 897-900所述;J.Basten等人在Bioorganic and Mcdicinal Chemistry Letters(1992)，2(No.9)，PP.901-904所述;J.Ba sten等人在Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(1992)，2(No.9)pp.905-910所述;和Me. Petitou和C.A.A. vanBoeckel"Chemical Synthesis of heparin fragments and analogues”pp.203-210-Progress in the Chemistry of organic Natural Products， Ed.Springer Verlag Vienna-N.Y.(1992)]，得到式ⅩⅥ化合物 其中R5′、R;6＇、R8′、R10′和P6具有與式Ⅻb相同的含義。
然后對所述化合物進(jìn)行乙酸水解，并用芐胺和三氯乙腈進(jìn)行處理，得到式Ⅻb化合物。
R9′不是氫原子，但具有R1′含義的式Ⅻb化合物可用相同的方法制備。
使獲得R5′、R6′、R8′、R10′、P5和P6具有與式C1相同含義，R9′相同含義但水表示氫原子的式Ⅻb成為可能的各種中間體是已知產(chǎn)物，它們的制備方法見G.Jaurand等人在Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(1992)，2(No.9)，PP，897-900的描述。
X′表示式A所示的基團(tuán)，R2′表示氫原子的式Ⅱ化合物可由式Ⅹ化合物獲得，方法是先將其轉(zhuǎn)化為式ⅩⅦ化合物
式ⅩⅦ化合物或是用芐醇鈉處理然后酰化，或是用芳烷基鹵、較好是芐基溴，或2-鏈烯基鹵、較好是烯丙基溴處理，然后用芐醇鈉處理再?；玫绞舰衔?其中R1′、P1和P2具有與式Ⅱ相同的含義。
式ⅩⅧ化合物在酸介質(zhì)中處理，得到式ⅩⅨ化合物 其中R1′、P1和P2具有與式Ⅱ相同的含義。
式ⅩⅨ化合物在6′位進(jìn)行選擇性甲硅烷基化，用乙酰丙酸酐處理，根據(jù)Jones條件進(jìn)行氧化和用烷基鹵酯化，脫除乙酰丙?；谒嵝曰蛑行越橘|(zhì)中進(jìn)行烷基化，得到X′表示式A基團(tuán)和R2′表示氫原子的式Ⅱ化合物。
用相同方法，可以得到X′表示式A基團(tuán)和R2′具有與R1′相同含義的式Ⅱ化合物。用于制備所述化合物的中間體在文獻(xiàn)中有述，特別是見J.Basten等人在Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(1992)，2(No.9)，PP.905-910，和C.A.A.van Boeckel等人在J.Carbohydrate Chem.(1985)，4.P，293中的描述。
R4′表示氫原子的式Ⅲ化合物或由式ⅩⅩ化合物制備 其中R3′、R11′、P7和P8具有與式Ⅲ相同的含義，P10表示乙酸丙?；蚵纫阴；?。
使式ⅩⅩ化合物乙酸水解，然后用芐胺處理，與Vilsmeier試劑反應(yīng)，在碳酸銀存在下與醇反應(yīng)，再通過肼作用，得到所期式Ⅲ(R4′＝H)化合物。
R4′具有與R1′相同含義的式Ⅲ化合物為已知化合物，其制備方法見J.Basten等人在Bioorganic and Medicinal Chemistry Let-ters(1992)，2(No.9)，PP.905-910中的描述。
上述方法使得本發(fā)明的化合物可以以鹽的形式制取。為得到相應(yīng)的酸，可以令呈鹽形式的本發(fā)明的化合物與呈酸形式陽離子交換樹脂接觸。
然后可以用堿中和呈鹽形式的本發(fā)明的化合物，得到所需的鹽。
為制備式Ⅰ化合物鹽，可以使用任何能獲得藥物上可接受的鹽的無機或有機堿。
有利的是使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鎂。式Ⅰ化合物的鈉鹽和鈣鹽是優(yōu)選的鹽。
作為本發(fā)明主題的式Ⅰ化合物具有有益的藥理和生化性能，它們特別具有高的抗Ⅹa因子活性和高的AT Ⅲ親和力。
如前所述，在凝血級聯(lián)中，Ⅹa因子使凝血酶原活化為凝血酶，導(dǎo)致可溶性血纖維蛋白原蛋白水解，釋出不溶的血纖維蛋白，血纖維蛋白是血液凝塊的主要組成部分。因此，對Ⅹa因子的抑制構(gòu)成了有利于獲得抗凝血和抗血栓活性的方式。
本發(fā)明產(chǎn)物抗因子Ⅹa活性根據(jù)Teien A.N.t Lie M.在Thtombosis Research(1977)，10，PP.399-410中所述的方法于PH8.4下進(jìn)行了評價，結(jié)果證明本發(fā)明的產(chǎn)物具有與已知合成類肝素生物堿(heparinoids)相同或大于其活性的抗Ⅹa活性。
式Ⅰ化合物ATⅢ的親和力在D.Atha等人在Biochemistry(1987)，26，PP.6454-6461中所述的條件下通過分光熒光法進(jìn)行了測定。結(jié)果顯示本發(fā)明的化合物具有極高的AT Ⅲ親和力。
此外，式Ⅰ產(chǎn)物的綜合抗血栓活性根據(jù)J.Reyers等人在Thronbosis Research(1980)，18.PP.669-674中所述的方法，通過靜脈郁滯和用組織促凝血酶原激酶誘發(fā)的方式在大鼠中評價。本發(fā)明化合物的ED50至少與另一受試產(chǎn)物，即已知的合成類肝素處于同一等級或低于該另一受試產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的化合物顯示出特別有利的特異性和抗凝血和抗血栓活性。
用本發(fā)明的產(chǎn)物進(jìn)行的各種藥物動力學(xué)研究所獲結(jié)果表明其吸收性能好，半衰期長。這就使得在醫(yī)療使用中可以設(shè)計日服用一次。
以上研究還表明作為本發(fā)明主題的式Ⅰ產(chǎn)物經(jīng)消化道吸收，服用量是人體治療可接受的。因此本發(fā)明的化合物適用于制備經(jīng)非腸道用藥和口服用藥的藥物組合物。
式Ⅰ化合物毒性低，其毒性完全適應(yīng)于作為醫(yī)藥產(chǎn)物。
本發(fā)明的化合物還可用于治療平滑肌細(xì)胞增生，因為已表明該化合物具有對平滑肌細(xì)胞增生的抑制作用，這種抑制作用顯著高于肝素。
本發(fā)明的化合物也作用于血管生成，可用于治療某些由逆轉(zhuǎn)病毒導(dǎo)致的感染。
此外，本發(fā)明的化合物還具有對神經(jīng)纖維的保護(hù)和再生作用。
本發(fā)明的化合物極其穩(wěn)定，因此特別適用于作藥物產(chǎn)品的活性成分。
本發(fā)明延至含有作為活性成分的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽以及一種或多種惰性和適宜的賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可是各種不同的形式，例如注射或口服液，糖衣片，片劑或硬膠囊。注射液是優(yōu)選的藥物劑型。
藥物組合物含有作為活性成分的至少一種式Ⅰ化合物或其鹽，所述組合物特別適用于預(yù)防和治療血管壁疾病如動脈粥樣硬化和動脈硬化，以及例如外科手術(shù)后常見的血液高凝固態(tài)，腫瘤的發(fā)生和由細(xì)菌、病毒或酶活化體誘發(fā)的凝血失調(diào)。
根據(jù)病人的年齡、體重和健康狀況，疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及給藥途徑的不同，劑量的范圍可以很寬，劑量包括肌內(nèi)或皮下一次或多次的每日用量為0.5mg-1000mg，較好為1-100mg，例如約20mg，或經(jīng)口服用藥的日劑量為200-1000mg。
上述劑量范圍可以根據(jù)觀測結(jié)果和預(yù)先進(jìn)行的血液分析針對每個病人進(jìn)行調(diào)節(jié)。皮下用藥是優(yōu)選的給藥方式。
下面用實施例描述本發(fā)明。
制備Ⅰ乙基2，4，6-三-O-苯甲?；?3-脫氧-1-硫代-D-核糖-吡喃已糖甘(式Ⅷ化合物)步驟A1，2，4，6-四-O-苯甲?；?3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖在Dowex酸性樹脂存在下把溶解在水和乙醇混合物中的66mmol3-脫氧1，2∶5，6-二-O-異亞丙基-D-核糖-呋喃已糖于60℃加熱3小時，得到3-脫氧-D-核糖-吡喃已糖。蒸干，然后在吡啶存在下通過蒸發(fā)干燥。
把由此得到的糖漿溶解在150ml吡啶中并加入356mmol苯甲酰氯。在室溫下攪拌3小時。蒸干，用二氯甲烷稀釋，用水洗，然后在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到7.66g1，2，4，6-四-O-苯甲?；?3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖。
產(chǎn)率30%熔點164℃[α]D20＝1°(在CH2Cl2中C＝1.33)步驟B于70℃在氬氣下把在上階段獲得的4.51mmol化合物溶解在無水甲苯中，然后加9.03mmol乙硫醇。
加4.51mmol溶在乙醚中的三氟化硼，攪拌3小時。用水洗后蒸干。然后在硅膠柱上純化以糖漿形式獲得的殘余物。因此得到1.64g乙基2，4，6-三-O-苯甲?；?3-脫氧-1-硫代-D-核糖-吡喃已糖苷的α和β端基異構(gòu)體混合物。
此化合物不需進(jìn)一步純化便可應(yīng)用。
產(chǎn)率70%制備Ⅱ乙基2，4，6-三O-芐基-3-脫氧-1-硫代-D-核糖-吡喃已糖苷(式V化合物)把5.82mmol在制備Ⅰ中得到的化合物溶解在甲醇和二氯甲烷(1∶1V/V)混合物中。加入0.90mmol甲醇鈉。于20℃攪拌混合物3小時，然后用Dowex酸性樹脂(AG 50 WX2)中和。過濾，蒸干。將殘余物溶在18ml無水二甲基甲酰胺中，然后于0℃加入19.7mmol氫化鈉和17.0mmol苯甲酰溴。攪拌2小時，然后加入34.1mmol甲醇。
蒸發(fā)反應(yīng)溶劑，然后在硅膠柱上純化，得到2.12g呈異頭異構(gòu)體混合物形式的目的產(chǎn)品。
產(chǎn)率70%制備Ⅲ1，6∶2，3-二無水-4-O-(2，4，6-三-O-苯甲?；?3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D-吡喃甘露糖(式Ⅸ的化合物)根據(jù)G.H.Veeneman和J.H.Van Boom d Tetrahedron Letters(1990)，31，275-278頁中描述的方法，于-20℃把8.53mmol制備I的產(chǎn)品和7.25mmol1，62，3-脫水-β-D-吡喃甘露糖溶解在分子篩中的220ml甲苯和21.3mmolN-碘代琥珀酰亞胺中，然后逐滴加入1.7mmol0.04M三氟甲磺酸溶液。攪拌反應(yīng)2.5小時，過濾，在硅膠柱上純化得到3.07gl，6∶2，3-二脫水-4-O-(2，4，6-三-O-苯甲?；?3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D-吡喃甘露糖。
在乙酸乙酯和已烷(90∶10V/V)混合物中結(jié)晶。
產(chǎn)率65%熔點153℃[α]D20＝-12°(在CH2Cl中C＝1.10)制備Ⅳ1，6∶2，3-二脫水-4-O-(3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基)β-D-吡喃甘露糖(式Ⅹ的化合物)用甲醇鈉把1，6∶2，3-二脫水-4-O-(2，4，6-三-O-苯甲酰-3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D-吡喃已糖進(jìn)行脫苯甲?；?，得到1，6∶2，3-二脫水-4-O-(3-脫氫-β-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D-吡喃甘露糖。
產(chǎn)率95%[α]D20＝-46°(在CH3OH中C＝1.02)制備Ⅴ3-O-乙?；?1，6-脫水-2-O-芐基-4-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基醛酸芐基酯)-β-D-吡喃葡萄糖(式Ⅵ的化合物)
從制備Ⅳ中描述的化合物1，6∶2，3-二脫水-4-O-(3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基)β-D-吡喃甘露糖用類似于已被M.Petitou和C.A.A.Van Boeckel在“Chemical Synthesis of heparin fragment and analogues”203-210頁-Progress in the chemistry of Organic Natural Products，Ed.Springer Verlag Vienna-N.Y.(1992)中描述的方法，且尤其是1，6∶2，3-二脫水-4-O-(3-脫氧-4，6-O-異亞丙基-β-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D-吡喃甘露糖的合成，與芐醇鈉反應(yīng)，乙酰化，用乙酰除去異亞丙基，硅烷化，用乙酰丙酸酐反應(yīng)，按Jones′條件氧化，用芐基溴酯化，然后用肼處理，制備此化合物。
不同步驟敘述如下步驟A 在氬氣氛下向1，6∶2，3-二脫水-4-O-(3-脫-氧-β-D-吡喃已糖基)-β-D-吡喃甘露糖在二甲基甲酰胺(5mmol在35ml中)的溶液中逐滴加入1.5mmol對甲苯磺酸(也可以使用樟腦磺酸)和250mmol2，2-二甲氧基丙烷。攪拌2.5小時，然后加1.8mmol三乙胺。用二氯甲烷稀釋。用水洗，在無水硫酸鈉上干燥，過濾，蒸干，得到1，6∶2，3-二脫水-4-O-(3-脫氧-4，6-O-異亞丙基-β-D-核糖-吡喃已基)-β-D-吡喃甘露糖。在下步中不需純化可使用此化合物。
產(chǎn)率81%步驟B 把25mmol芐醇鈉(在芐基醇中的1M溶液)加到5.0mmol在步驟A中得到的化合物中。加熱到110℃，保持30分鐘。冷卻，用Dowex醇性樹脂(AG 50WX2)中和，過濾，通過減壓蒸餾除去芐基醇。用甲苯和丙酮(3∶1V/V)的混合物作洗脫劑在硅膠柱上純化殘余物。以糖漿形式得到目的產(chǎn)品。
產(chǎn)率81%步驟C
把4.90mmol在步驟B中得到的化合物溶解在22ml二氯甲烷中，冷卻到0℃，加入19.6mmol乙酸酐，1.96mmol4-二甲基氨基吡啶和9.81mmol三乙胺。在室溫下攪拌45分鐘。加入甲醇，再攪拌30分鐘。然后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)介質(zhì)，用KHSO4水溶液洗，然后用水洗，在無水硫酸鈉上干燥，蒸干，得到糖漿形式的目的產(chǎn)品。然后用甲苯和丙酮(9∶1V/V)混合物在硅膠柱上純化。
產(chǎn)率85%步驟D 把4.11mmol前一步驟得到的化合物溶解在2.2ml1，1-二氯乙烷中，然后加入123ml乙酸水溶液(70%)。于50℃攪拌35分鐘。濃縮，加甲苯，蒸發(fā)，得到糖漿形式的目的產(chǎn)品。用環(huán)已烷和丙酮(1∶1V/V)的混合物作洗脫劑在硅膠柱上純化。
產(chǎn)率90%步驟E
把3.61mmol在步驟D中得到的化合物溶解在二氯甲烷中，加入1.42mmol4-二甲氨基吡啶，10.82mmol三乙胺和5.41mmol叔丁基二甲苯硅烷基氯。
在20℃攪拌約1小時，然后加入43ml無水二氯甲烷和10.8mmol乙酰丙酸酐。攪拌2小時，加150ml二氯甲烷，先用KHSO4水溶液洗，再用NaHSO4水溶液洗，在無水硫酸鈉上干燥，過濾，蒸發(fā)，直到得到棕色糖漿為止。
在下一步驟用此產(chǎn)品。
步驟F 把2.51g在前一步驟得到的糖漿溶于26ml丙酮中，冷至0℃，然后加入9.56mmol三氧化鉻和4.2ml3.5M硫酸溶液。
在室溫下攪拌4小時。然后加入250ml二氯甲烷，用水洗，在無水硫酸鈉上干燥，過濾，蒸發(fā)，直到得到棕色糖漿。
步驟G3-O-乙?；?1，6-脫水-2-O-芐基-4-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-4-O-乙酰丙酰基(laevulinyl)-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-β-D-吡喃葡萄糖(式Ⅺ的化合物)的制備 把2.15g在前一步驟得到的產(chǎn)品溶解在22ml無水二甲基甲酰胺中，在氬氣下加入7.22mmol碳酸氫鉀 和10.83mmol芐基溴。攪拌3小時，然后加入0.5ml甲醇，在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。
用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)介質(zhì)，用水洗，在無水硫酸鈉上干燥，過濾，蒸發(fā)，直到得到棕色糖漿。步驟E，F(xiàn)，G的總產(chǎn)率為81%。
步驟H
把3.6mmol在步驟G中得到的化合物3-O-乙?；?1，6-脫水-2-O-芐基-4-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-4-O-乙酸丙?；?β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐基酯)-β-D-吡喃葡萄糖冷至0℃，加入18.1mmol肼[在吡啶和乙酸(3∶2V/V)混合物中的1M溶液]。在室溫下攪拌混合物15分鐘。濃縮，加入二氯甲烷，用KHSO4溶液洗，然后用水洗，此后用NaHSO4溶液洗，再用水洗，在硫酸鈉上干燥，過濾，蒸干，得到棕色糖漿。用環(huán)已烷和丙酮(2∶1V/V)混合物作為溶劑在硅膠柱上純化此3-O-乙?；?1，6-脫水-2-O-芐基-4-O-(2-O-乙酰基-3-脫氧-β-D-核糖吡喃已基糖醛酸芐酯)-β-D-吡喃葡萄糖。
產(chǎn)率86%[α]D20＝-78°(在CH2Cl2中C＝0.7)制備ⅥO-(2-O-乙酰基-3-脫氧-4-O-乙酰丙?；?β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-(1→4)-3，6-二-O-乙?；?2-O-芐基-D-吡喃葡萄糖基)三氯乙酸亞氨酯(式Ⅻα的化合物)。
從制備Ⅴ中描述的化合物3-O-乙?；?1，6-脫水-2-O-芐基-4-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-4-O-乙酰丙?；?β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-β-D-吡喃葡萄糖按照已知方法且尤其是乙酰解，異頭脫保護(hù)并形成亞氨酸酯以制備此化合物。不同步驟如下。
步驟A 向1.02mmol在制備Ⅴ中得到的產(chǎn)品中加入102mmol乙酸酐和10.2mmol三氟乙酰胺。在氬氣下攪拌混合物2小時。然后蒸發(fā)直到棕色糖漿，并用環(huán)已烷和乙酸乙酯(2∶3V/V)作洗脫劑在硅脫柱上純化。
步驟B
把1.52mmol在前一步驟得到的化合物溶解在二氯甲烷中，加入57.9mmol苯胺。在室溫下攪拌4小時，然后讓其在-20℃過夜。加入乙酸乙酯，用1N鹽酸水溶液洗。用二氯甲烷萃取，在無水硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)，直到得到棕色糖漿。用甲苯和丙酮(5∶1V/V的混合物作為洗脫劑在硅膠柱上純化。
步驟C 使用0.246mmol在前一步驟得到的二糖，使其溶解在二氯甲烷中。在氬氣下加入0.39mmol碳酸鉀和1.23mmol三氯乙腈。攪拌16小時，過濾，蒸干。得到呈異頭異構(gòu)體混合物形式的O-(2-O-乙?；?3-脫氧-4-O-乙酰丙?；?β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-(1-4)-3，6-二-O-乙?；?2-O-芐基-D-吡喃葡萄糖基)三氯乙酰亞胺酯。
產(chǎn)率62%(總共)制備Ⅶ1，6∶2，3-二脫水-4-O-(3-脫氧-α-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D-吡喃甘露糖(式ⅩⅤ的化合物一葡萄糖和艾杜糖的混合物)步驟A1，6∶2，3-二脫水-4-O-(3-脫氧-6-艾杜-β-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D吡喃甘露糖向1，6∶2，3-二脫水-4-O-(3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D-吡喃甘露糖(22.81mmol)在400ml二氯甲烷和乙腈的混合物的溶液中加入68.43mmol三苯基磷，68.43mmol咪唑和29.65mmol碘。在70℃攪拌4小時。蒸發(fā)溶液，用二氯甲烷和丙酮(10∶1V/V)的混合物作溶劑在硅膠柱上純化由此得到的糖漿。因此得到1，6∶2，3-二脫水-4-O-(3-脫氧-6-艾杜-β-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D-吡喃甘露糖。
產(chǎn)率72%步驟B把23.4mmol 1，6∶2，3-三脫水-4-O-(3-脫氧-6-艾杜-β-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D-吡喃甘露糖溶解在150ml甲醇中，加入42mmol溶在甲醇中(1M)的甲醇鈉。于80℃加熱9小時，冷卻，在Sephadex LH-20柱上純化，用二氯甲烷和甲醇(1∶1V/V)混合物洗脫。因此得到1，6∶2，3-三脫水-4-O-(3-脫氧-5，6-掛-亞甲基-β-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D-吡喃甘露糖。將13.3mmol此化合物溶解在100ml四氫呋喃中，于20℃滴加54.4mmol溶在四氫呋喃中的二硼烷。攪拌2小時，然后加65.28mmol乙醇。攪拌1小時，然后加24ml3M氫氧化鈉溶液和24ml 30%過氧化氫溶液。加熱到50℃，在Dowex酸性樹脂(AG 50WX4)上中和，蒸干，得到葡萄和艾杜雙糖形式的1，6∶2，3-二脫水-4-O-(3-脫氧-d-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D-吡喃甘露糖(1∶6.25)。
制備Ⅷ3-O-乙?；?1，6-脫水-2-O-芐基-4-O-(2-O-乙酰基-3-脫氧-4-O-乙酰丙?；?α-L-來蘇-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-β-D-吡喃葡萄糖(式ⅩⅥ化合物)從制備Ⅶ中描述的化合物，使用標(biāo)準(zhǔn)方法[Jaurand等(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(1992)，2(No.9).897-900頁);J.Basten等(Bioorganic and Medicinal chemistry Letters(1992)，2(No.9)901-904頁);J.Basten等(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(1992)，2(No.9)，905-910頁)]且尤其是兩種相應(yīng)4′，6′-異亞丙基的形成，葡萄和艾杜異構(gòu)體在硅膠柱上的純化與分離，與芐醇鈉反應(yīng)，乙?；?，除去異亞丙基，選擇性硅烷化，與乙酸丙酸酐反應(yīng)，按照J(rèn)one｀s條件氧化及用芐基溴酯化來制備3-O-乙?；?1，6-脫水-2-O-芐基-4-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-4-O-乙酰丙?；?α-L-來蘇-吡喃乙糖基糖醛酸芐酯)-β-D-吡喃葡萄糖。
產(chǎn)率45%不同步驟如下步驟A 把3.6mmol 1，6∶2，3-二脫水-4-O-(3-脫氧-α-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D-吡喃甘露糖溶解在25ml二甲基甲酰胺中，然后加入21.64mmol二甲氧基丙烷和3.96mmol對-甲苯磺酸(也可以使用樟腦磺酸)。攪拌1小時30分鐘，加入5.94mmol三乙胺。濃縮，直到得到糖漿，用甲苯和乙酸乙酯(2∶3)的混合物作洗劑在硅膠柱上純化。
產(chǎn)率70%步驟B
向6.8mmol在步驟A中得到的化合物中加入29.7mmol溶解在芐醇中(1M)的芐醇鈉。于110℃加熱并同時攪拌1小時。然后用200ml二氯甲烷稀釋，用Dowex酸性樹脂(AG 50 WX4)中和，過濾，減壓蒸發(fā)，得到棕色糖漿。用二氯甲烷和丙酮(10∶1V/V)的混合物作洗脫劑在硅膠柱上純化。
產(chǎn)率85%步驟C 把5.76mmol在步驟B中得到的化合物溶解在二氯甲烷中，然后加入3.92mmol4-二甲基氨基吡啶，72.27mmol三乙胺和65.7mmol乙酸酐。在室溫下攪拌2小時30分鐘，然后加100ml二氯甲烷，用10%KHSO4水溶液洗，在無水硫酸鈉上干燥，然后過濾。
用二氯甲烷和丙酮(10∶1V/V)的混合物作洗脫劑在硅膠柱上濃縮并純化由此獲得的糖漿。D20(在CH2Cl2中C＝1.37)步驟D
向5.74mmol在步驟C中得到的化合物中加入25ml70%乙酸水溶液。于80℃加熱6小時，在甲苯存在下通過蒸發(fā)濃縮得到黃色粉末。
步驟E 用在前步驟得到的產(chǎn)品，按制備Ⅴ中步驟E，F(xiàn)和G描述的方法進(jìn)行，得到3-O-乙?；?1，6-脫水-2-O-芐基-4-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-4-O-乙酰丙基-d-L-來蘇-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-β-D-吡喃葡萄糖。
總產(chǎn)率59%制備Ⅸ甲基3，6-二-O-乙?；?2-O-芐基-4-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-d-L-來蘇-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-β-D-吡喃葡萄糖苷(式Ⅲ的化合物)把在制備Ⅷ中得到的二糖進(jìn)行乙酰解，用苯胺處理，與Vilsmeier＇s試劑反應(yīng)，然后在碳酸銀存在下與甲醇反應(yīng)。然后用肼處理所得的化合物，得到甲基3，6-二-O-乙酰基-2-O-芐基-4-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-d-L-來蘇-吡喃已糖基糖醛酸芐基酯)-β-D-吡喃葡萄糖苷。不同步驟下面給出步驟A 把102mmol乙酸酐和10.2mmol三氯乙酸加到1.02mmol在制備Ⅷ中得到的二糖中，然后在50℃在氬氣下加熱2小時。然后蒸發(fā)直到得到棕色糖漿，按在制備Ⅵ中步驟A描述的方法純化，得到目的產(chǎn)物。
產(chǎn)率92%步驟B 把1.52mmol在步驟A中得到的化合物溶解在乙醚中，然后加入57.9mmol芐胺。按在制備Ⅵ的步驟B中描述進(jìn)行，得到目的產(chǎn)品。
產(chǎn)率79%步驟C 通過于0℃把2.15mmol溴和2.15mmol三苯基磷混合在5ml二甲基酰胺中制備Vilsmeier＇s，試劑。在氬氣下濾出白色沉淀，加入0.269mmol在步驟B中得到的。溶解在15ml無水二氯甲烷中的產(chǎn)品，同時保持相同的溫度。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2天。然后用二氯甲烷稀釋，用水洗，冷至0℃直到達(dá)到PH6，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮直到得到糖漿。用二氯甲烷和乙醚(5∶1V/V)混合物在硅膠柱上純化。
產(chǎn)率77%步驟D 于0℃在氬氣氛下在3ml二氯甲烷中混合0.46ml甲醇，0.34mmol碳酸銀和150mg磷碳鈣1小時。把0.227mmol在步驟C中得到的化合物溶解在8ml二氯甲烷中。逐滴將此溶液加到反應(yīng)混合物中，于20℃攪拌抖20小時。避光，然后用二氯甲烷稀釋，過濾，濃縮，得到糖漿形式的甲基3，6-二-O-乙?；?2-O-芐基-4-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-4-O-乙酰丙?；?α-L-來蘇-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-β-D-葡萄糖苷。用二氯甲烷和乙醚(5∶1V/V)的混合物作洗脫劑在硅膠柱上純化。
產(chǎn)率75%[α]20D＝27°(在CH2Cl2中C＝1.18)步驟E 把0.276mmol在前步驟得到的產(chǎn)品溶解在2ml冷至0℃的吡啶中，加入1.38ml在吡啶和乙酸(3∶2V/V)混合物中的1M肼水合物溶液。然后濃縮反應(yīng)混合物，加入二氯甲烷，用KHSO4水溶液洗，在無水硫酸鈉上干燥，過濾，濃縮直到得到糖漿。用二氯甲烷和乙醚(3∶1V/V)混合物在硅膠柱上純化。
產(chǎn)率87%[α]20D＝+10°(在CH2Cl2中C＝0.99)制備XO-(2，4，6-三-O-芐基-3-脫氧-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1-4)-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-(1-4)-3-O-乙?；?1，6-脫水-2-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖(式Ⅶ的化合物)把2.03mmol乙基2，4，6-三-O-芐基-3-脫氧-1-硫代-D-核糖-吡喃已糖苷(制備Ⅱ)和1.69mmol3-O-乙?；?1，6-脫水-2-O-芐基-4-O-(2-O-乙酸基-3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-β-D-吡喃葡萄糖(制備Ⅴ)溶解在二氯甲烷中，于20℃加入一些分子篩，然后加5.07mmol三氟甲磺酸銀和1.52mmol溴。攪拌45分鐘，然后過濾反應(yīng)混合物，用水洗;蒸干。在硅膠柱上純化得到目的產(chǎn)品。
產(chǎn)率35%制備ⅪO-(6-O-乙?；?2，4-二-O-芐基-3-脫氧-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-β-D-核糖-吡喃己糖基糖醛酸芐酯)-(1→4)-3，6-二-O-乙?；?2-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基三氟乙酸亞胺酯(式Ⅱ化合物)。
將0.51mmol在制備Ⅹ中得到的，溶解在三氟乙酸和乙酸酐的混合物中的化合物乙酰解，然后用乙醚中芐基按處理，此后在碳酸鉀存在下用二氯甲烷中的三氯乙腈處理，得到目的產(chǎn)物。
產(chǎn)率50%實施例1甲基O-(3-脫氧)-2，4，6-三-O-磺基-α-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-β-D-核糖-吡喃己糖基糖醛酸根)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-α-L-來蘇糖-已糖吡喃巳糖基糖醛酸根)-(1→4)-2，3，6-三O-磺基-β-D-吡喃葡糖苷十三鈉鹽步驟A甲基O-(6-O-乙?；?2，4-O-芐基-3-脫氧-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(2-O-乙酰-3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-(1→4)-O-(3，6-二-O-乙酰基-2-O-芐基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(2-O-乙酰基-3-脫氧-α-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-(1→4)-O-3，6-二-O-乙?；?2-O-芐基-β-D-吡喃葡糖苷。
在3.2ml二氯甲烷中，溶解0.121mmol制備Ⅺ中描述的化合物和0.093mmol制備Ⅸ中描述的化合物。在分子篩存在下、在氬氣中，冷卻至-20℃，并加入0.470ml三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯在二氯甲烷中的溶液。在-20℃攪拌1小時，然后過濾反應(yīng)混合物，用水洗滌，蒸發(fā)，并使用二氯丙烷與甲醇的混合溶劑(1∶1V/V)在Sephadex LH-20分離柱上提純，然后使用環(huán)已烷與乙酸乙酯的混合溶劑(3V/2V)在硅膠柱上提純，得到產(chǎn)物。
產(chǎn)率62%步驟B在二氯甲烷(0.43ml)與甲醇(1.7ml)的混合物中溶解0.052mmol步驟A所得產(chǎn)物。然后，加入85mg10%鈀/活性炭，在氫氣微壓下、20℃放4小時。過濾并蒸發(fā)干燥，得到甲基O-(6-O-乙?；?3-脫氧-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-β-D-核糖吡喃已糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(3，6-二-O-乙?；?α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(2 () 乙?；? 3 脫氧 α 1. 來蘇糖 吡喃已糖基糖醛酸)(1→4)-3，6-二-O-乙?；?β-D-吡喃萄糖苷。將該化合物溶于0.96ml乙醇中冷卻至0℃，然后加入0.30ml5M氫氧化鈉。在0℃攪拌5小時并用水作洗脫劑在Sephadex G25柱上提純。蒸發(fā)干燥得到甲基O-(3-脫氧-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-α-L-來蘇糖-吡喃己糖基糖醛酸)-(1→4)-β-D-吡喃葡糖苷。
將該化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，蕭發(fā)至干燥，然后在氬氣中重新溶于2.6ml無水二甲基甲酰胺中。加入302mg三氧化硫/三乙胺復(fù)合物，并在55℃攪拌20小時。冷卻反應(yīng)混合物，加入溶于水中的491mg碳酸氫鈉，并攪拌3小時。
以水作溶劑在Sephadex G-25柱上提純，然后冷凍干燥，得到甲基O-(3-脫氧-2，4，6-三-O-磺基-α-D-核糖-吡喃己糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-β-D-核糖吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-α-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-β-D-吡喃葡糖苷十三鈉鹽。
產(chǎn)率65%[α]D20＝+25°(C＝0.52，在水中)-批料1[α]D20＝33°(C＝0.64，在水中)-批料2核磁共振譜(500MHz，溶劑為D2O)H1∶4.78ppm J1-2∶7.3Hz;H＇1∶5.22ppm，J1＇-2＇∶1.8Hz;H″∶5.26ppm，J1″-2″∶3.5Hz;H″1∶4.78ppm，J1＂＇-2＂＇∶5.4Hz;H＂＂∶5.16ppm，J1＂＂-2＂＂∶3.3Hz實施例2甲基-O-(3-脫氧-2，4，6-三-O-磺基-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-β-D-核糖吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-甲基-α-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-β-D-吡喃葡糖苷十二鈉鹽。
該化合物根據(jù)實施例Ⅰ描述的方法，從O-(6-O-乙酸基-2，4-二-O-芐基-3-脫氧-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-(1→4)-3，6-二-O-乙?；?2-O-芐基-D-吡喃葡糖基三氯乙酰胺和甲基3，6-二-O-乙?；?2-O-芐基-4-O-(2-O-甲基-3-脫氧-α-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-β-D-吡喃葡糖苷制備。根據(jù)類似于制備Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ的方法，從1，6∶2，3-二脫水-4-O-(3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D-吡喃甘露糖制備甲基3，6-二-O-乙酸基-2-O-芐基-4-O-(2-O-甲基-3-脫氧-α-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-β-D-吡喃葡糖苷?！﨑+25°(C＝0.48，在水中)H-NMR(500MHz，溶液為D2O)H1∶4.82ppm J1-2∶4.2Hz;H＇1∶5.08ppm，J1＇-2＇∶1.0Hz;H＂1∶5.27ppm，J1＂-2＂∶3.7Hz;H＂＇1∶4.76ppm，J1＂＇-2＂＇∶7.7Hz;H＂＂ ∶5.15ppm，J＂＂-2＂＂∶3.5Hz實施例3甲基-O-(3-脫氧-2，4-二-O-甲基-6-O-磺基-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酯根)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-β-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)--2，3，6-三-O-磺基-β-D-吡喃葡糖苷十一鈉鹽。
根據(jù)實施例1描述的方法，該經(jīng)合物從甲基O-(6-O-芐基-2，4-二-O-甲基3-脫氧-α-核糖-吡喃已糖)-(1→4)-O-(2-O-乙酰基-3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-(1→4)-3，6-二-O-乙?；?2-O-芐基-D-吡喃葡糖基三氯乙酸胺和甲基3，6-二-O-乙?；?2-O-芐基-4-O-(2-O-乙酰基-3-脫氧-α-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-β-D-吡喃葡糖苷制備。根據(jù)在制備X中描述的方法，從乙基6-O-芐基-2，4-二-O-甲基-3-脫氧-1-硫代-α-D-核糖-吡喃已糖苷和乙基3-O-乙?；?1，6-脫水-2-O-芐基-4-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-β-D-吡喃葡糖苷制備)-(6-O-芐基-2，4-二-O-甲基-3-脫氧-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-(1→4)-3，6-二-O-乙?；?2-O-芐基-D-吡喃已糖基三氯乙酰胺?！﨑+24°(C＝0.6，在水中)H-NMR(500MHz，溶液為D2;O)H1∶4.77ppm J1-2∶5.0Hz;H＇1∶5.22ppm，J1＇-2＇∶2.2Hz;H＂1∶5.24ppm，J1＂-2＂∶3.7Hz;H＂＇1∶4.76ppm，J1＂＇-2＂＇∶7.5Hz;H＂＂∶5.10ppm，J1＂＂-2＂＂∶3.6Hz實施例4甲基-O-(3-脫氧-4-二-O-甲基-2，6-二-O-磺基-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-O-磺基-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酯根)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-α-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-β-D-吡喃葡糖苷十二鈉鹽。
根據(jù)實施例1描述的方法，該化合物從制備Ⅸ所述化合物與O-(2，6-O-芐基-4--O-甲基-3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖)-(1→4)-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-β-D-核糖-吡喃己糖基糖醛酸芐酯)-(1→4)-3∶6-二-O-乙?；?2-O-芐基-D-吡喃葡糖基三氯乙酸胺制備。后者之三糖衍生物根據(jù)制備Ⅹ和Ⅺ描述的方法從乙基2，6-二-O-芐基-4-O-甲基-3-脫氧-1-硫代-D-核糖-吡喃已糖苷和制備Ⅴ中描述的化合物制備。D20＝+22°(C＝0.54，在水中)H＇-NMR(500MHz，溶液為D2O)H1∶4.78ppm J1-2∶5.1Hz; H＇1∶5.22ppm，J1＇-2＇∶2.6Hz;H＂1∶5.27ppm，J1＂-2＂∶3.9Hz;H＂＇1∶4.75ppm，J1＂′-2＂＇∶7.9Hz;H＂＂∶5.11ppm，J1＂＂-2＂＂∶3.5Hz實施例5甲基O-(3-脫氧-2，4，6-三-O-磺基-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-甲基-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-甲基-α-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-β-D-吡喃葡糖苷十一鈉鹽。
根據(jù)實施例1描述的方法，該化合物從甲基3，6-二-O-乙酸基-2-O-芐基-4-O-(2-O-甲基-3-脫氧-α-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯-β-D-吡喃葡糖苷和O-(6-O-乙酸基-2，4-二-O-芐基-3-脫氧-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(2-O-甲基-3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-(1→4)-3，6-二-O-乙?；?2-O-芐基-D-吡喃葡糖基三氟乙酰胺制備。根據(jù)制備Ⅹ和Ⅺ中描述的方法，從3-O-乙酰基-1，6-脫水-2-O-芐基-4-O-(2-O-甲基-3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-β-D-吡喃葡糖和制備Ⅱ中描述的化合物制備用作原料的三糖。D20＝+20°(C＝0.39，D在水中)H′-NMR(500MHz，溶液為D2O)H14.83 ppm J1-23.0 Hz;H′15.11 ppm，J1′-2′2.0 Hz;H″15.31 ppm，J1″-2″3.3 Hz;H″′14.68 ppm，J1″′-2″′7.7 Hz;H″″5.18 ppm，J1″″-2″″3.2 Hz實施例6甲基O-(3-脫氧-2，4，6-三-O-磺基-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-甲基-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-α-L-來蘇糖-吡喃己糖基糖醛酸根)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-β-D-吡喃葡糖苷十二鈉鹽。
根據(jù)實施例1描述的方法，該化合物從O-(6-O-乙?；?2，4，-二-O-芐基-3-脫氧-α-D-核糖-吡喃已糖)-(1→4)-O-(2-O-甲基-3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-(1→4)-3，6-二-O-乙?；?2-O-芐基-D-吡喃葡糖基三氯乙酸胺和制備Ⅸ中描述的化合物制備。D20＝+30°(C＝0.40，在水中)H′-NMR(500MHz，溶液為D2O)H1∶4.77ppm J1-2∶5.0Hz;H＇1∶5.20ppm，J1＇-2＇∶2.5Hz;H＂1∶5.27ppm，J1＂-2＂∶4.0Hz;H＂＇14.67ppm，J1＂＇-2＂＇∶8.0Hz;H＂＂∶5.14ppm，J1＂＂-2＂＂∶3.5Hz實施例7甲基O-(3-脫氧-2，4，6-三-O-磺基-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-甲基-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-O-甲基-2-O-磺基-α-L-吡喃艾杜糖基糖醛酸根)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖苷十二鈉鹽。
根據(jù)實施例1的描述的方法，該化合物從O-(6-O-乙?；?2，4-二-O-芐基-3-脫氧-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(2-O-甲基-3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-(1→4)-3，6-二-O-乙?；?2-O-芐基-D-吡喃葡糖基三氯乙酰胺和甲基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2-O-芐基-3-O-甲基-α-L-吡喃艾杜糖基糖醛酸芐酯)-α-D-吡喃葡糖苷制備。后一化合物根據(jù)M.Petitou和C.A.A.Van Boechel在“Chemical synthesis of heparin fragments and analogues”PP.203-210-Progress in the Chemistry of Organic Natural Products Ed.Springer Verlag Vienna，N.Y.1992上描述的方法制備。D20＝+46°(C＝0.58，在水中)H′-NMR譜(500MHz，溶液為D2O)H1∶5.10ppm J1-2∶3.0Hz;H＇1∶5.10ppm，J1＇-2＇∶5.0Hz;H＂1∶5.48ppm，J1＂-2＂∶3.60Hz;H＂1∶4.68ppm， J1＂＇-2＂＇∶7.5Hz;H＂＂∶5.16ppm，J1＂-2＂＂∶3.6Hz實施例8甲基O-(3-脫氧-2，4-二-O-磺基-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃已糖基糖醛酯根)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-β-D-核糖-吡喃已糖基糖酸根)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-α-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-β-D-吡喃葡糖苷十六鈉鹽。
該化合物從O-(2-O-乙酰基-3-脫氧-4-O-乙酰丙?；?β--D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-(1→4)-3，6-二-O-乙酰基-2-O-芐基-D-吡喃葡糖基)三氯乙酰胺(制備Ⅵ)和3-O-乙?；?，6-脫水-2-O-芐基-4-O-(2-O-乙?；?3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-β-D-吡喃葡糖(制備Ⅴ)制備。將這兩種化合物在實施例1步驟A中所述條件下反應(yīng)，得到下列化合物 產(chǎn)率64%根據(jù)制備Ⅵ、步驟A描述的方法，將所得產(chǎn)物進(jìn)行乙酰解，然后在制備Ⅵ步驟B描述的條件下用芐胺作用，以釋放異頭羥基。根據(jù)制備Ⅵ、步驟C描述的方法，然后在碳酸鉀存在下，與三氯乙腈反應(yīng)，制得相應(yīng)的亞氨酸酯。
將后一產(chǎn)物與3，6-二-O-乙?；?2-O-芐基-4-O-(2-O-乙酰基-3-脫氧-α-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸芐酯)-β-D-吡喃葡糖苷(制備Ⅸ)反應(yīng)，得到甲基O-(3-脫氧-2，4-二-O-磺基-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-O-(2，4，6-三-O-磺基-α-D-喲喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-O-(2，4，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-α-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-β-D-吡喃葡糖苷十六鈉鹽。
′H-NMR譜(500MHz，溶液為D2O)。
H1∶4.78ppm J1-2∶7.0Hz;H＇1∶5.22ppm，J1＂＇-2＇∶1.9Hz; H＂1∶5.25ppm，J1＂-2＂∶3.50Hz;H＂1∶4.79ppm，J1＂＇-2＂＇∶5.6Hz;H＂＂∶5.31ppm，J1-2∶3.50Hz;H＂＂＇∶4.80ppm，J1＂＂＇-2＂＂＇∶5.9Hz
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其藥物可用鹽及相應(yīng)的酸 式中-X表示-OSO3-，式A表示基團(tuán)R-O (A)式B表示基團(tuán) 或式C表示的基團(tuán) R表示具1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R1、R3、R5、R7、R8、R10、R12和R13可以相同或不同，分別表示羥基、具1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或-SO3-，-R2、R4、R6、R9和R11可以相同或不同，分別表示氫原子，羥基，具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或-OS3O-，前提條件是，至少存在一個R2或R4或R6或R9或R11取代基表示氫原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其對應(yīng)于式Ⅰa 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11、R12和R13的定義同權(quán)利要求1的式Ⅰ。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其對應(yīng)于式Ⅰb 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11和R13的定義同權(quán)利要求的式Ⅰ。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中，-R1、R3、R5、R7、R8、R10和R13可以相同或不同，分別表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或-OSO-3，-R2、R4、R6和R9可以相同或不同，分別表示氫原子或具有1至6個碳原子直鏈或支鏈烷氧基，R11表示氫原子、具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或-OSO-3，其前提條件是，至少存在一個R2或R4或R6或R9或R11取代基表示氫原子，以及-R12表示羥基或-OSO-3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中，R2表示氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中，-R2和R6表示氫原子，-R3、R11和R12表示-OSO-3和-R13表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
7.權(quán)利要求1的式Ⅰ所示化合物為甲基O-(3-脫氧-2，4，6-三-O-磺基-α-D-核糖-吡喃己糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-α-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-β-D-吡喃葡糖苷及其與堿的可藥用鹽。
8.權(quán)利要求1的式Ⅰ所示化合物為甲基O-(3-脫氧-2，4，-二-O-甲基-6-O-磺基-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-α-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-β-D-吡喃葡糖苷及其與堿的可藥用鹽。
9.權(quán)利要求1的式Ⅰ所示化合物為甲基O-(3-脫氧-4-O-甲基-2，6-二-O-磺基-α-D-核糖-吡喃已糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-β-D-核糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-O-(2，3，6-三-O-磺基-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(3-脫氧-2-O-磺基-α-L-來蘇糖-吡喃已糖基糖醛酸根)-(1→4)-2，3，6-三-O-磺基-β-D-吡喃葡糖苷及其與堿的可藥用鹽。
10.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)來制備式Ⅳ化合物， 式中-X′球表示氯代乙酰氧基、乙酰丙酰氧基、權(quán)利要求1的式Ⅰ中式A所示基團(tuán)，式B1所示基團(tuán) P1、P2、P3和P5可以相同或不同，分別表示如具有1至6個碳原子非環(huán)?；?、優(yōu)選乙?；枷沲；?yōu)選苯甲?；哂?至7個碳原子的2-鏈烯基、優(yōu)選烯丙基，或芐基的保護(hù)基團(tuán)。-P4和P6可以相同或不同，分別表示如具有1至6個碳原子烷基、優(yōu)選甲基，或者芐基的保護(hù)基團(tuán)，R1′、R5′和R8′可以相同或不同，分別表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具有1至6個碳原子的非環(huán)酰氧基、優(yōu)選乙酰氧基，芳香酰氧基、優(yōu)選苯甲酰氧基，或者具有2至7個碳原子的2-鏈烯基氧基、優(yōu)選烯丙基氧基，-R7′和R10′可以相同或不同，它們與R1′的意義相同，或者表示氯代乙酰氧基或乙酰丙酰氧基，-R2′、R6′和R9′可以相同或不同，分別表示氫原子或與R1′的意義相同， 式中-P7與式Ⅱ中的P4意義相同，P8與式Ⅱ中的P1意義相同，-R4′和R11′可以相同或不同，與式Ⅱ中的R2′的意義相同，-R3′，R12′和R13′可以相同或不同，與式Ⅱ中的R1′的意義相同， 式中-X1、P1、P2、P3、P4、R1′和R2′與式Ⅱ中的意義相同，-P7、R3′和R4′與式Ⅲ中的意義相同，-Y′表示式D1所示基團(tuán) 式中R8、R11′、R12′和R13′與式Ⅲ中的意義相同，然后，或者將其催化氫化，然后皂化和硫酸化，或者先將其皂化，然后硫酸化、然后催化氫化，或者先將其催化氫化、然后硫酸化、然后皂化，來制得式Ⅰ化合物。
11.權(quán)利要求1式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于使含有在羥基上以及如適宜在羧基上(如果有的話)的保護(hù)基的單糖與另一種被保護(hù)的單糖反應(yīng)，形成雙糖，然后再與另一種被保護(hù)的單糖反應(yīng)，制得被保護(hù)的三糖，從三糖然后可以制得被保護(hù)的四糖，然后制得被保護(hù)的五糖、然后制得被保護(hù)的六糖，然后將四糖、五糖或六糖去保護(hù)并適宜硫酸化，或者首先部分去保護(hù)、然后硫酸化、然后去保護(hù)。
12.權(quán)利要求1至9中任一要求的式Ⅰ化合物用作醫(yī)藥產(chǎn)品的用途。
13.藥物組合物，它含有與藥物可接受、無毒、惰性賦形劑組合或混合且作為活性成分的權(quán)利要求1至9中任一要求的化合物或其與藥物可接受堿形成的鹽。
14.式Ⅸ化合物1，6∶2，3-二脫水-4-O-(2，4，6-三-O-芐?；?3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D-吡喃甘露糖 式中Bz表示芐?；?。
15.式X化合物1，6∶2，3-二脫水-4-O-(3-脫氧-β-D-核糖-吡喃已糖基)-β-D-吡喃甘露糖
16.式Ⅺ化合物 式中-R1′表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具有1至6個碳原子的非環(huán)酰氧基、優(yōu)選乙酰氧基，芳香酰氧基、優(yōu)選苯甲酰氧基，或者具有2至7個碳原子的2-鏈烯基氧基、優(yōu)選烯丙基氧基，-P1和P2可以相同或不同，分別表示選自具有1至6個碳原子的非環(huán)?；?、優(yōu)選乙酰基，芳香酰基、優(yōu)選苯甲?；?，具有2至7個碳原子的2-鏈烯基、優(yōu)選烯丙基，或芐基的保護(hù)基團(tuán)，-P4表示選自具有1至6個碳原子的烷基、優(yōu)選甲基，或芐基的保護(hù)基團(tuán)，-P9表示乙酰丙?；蚵却阴；?。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的3-脫氧低聚糖及其與堿形成的可藥用鹽，式I中各符號的定義參見說明書。
文檔編號C07H3/04GK1099038SQ9410496
公開日1995年2月22日 申請日期1994年4月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月22日
發(fā)明者M·琵緹托, G·F·B·朱倫德, C·A·A·萬博克爾 申請人:艾爾夫·薩諾費, 阿克佐諾貝爾公司