專利名稱：一種β-胡蘿卜素的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于β-胡蘿卜素的化學(xué)合成方法，特別是涉及維生素A醛的合成及其偶聯(lián)的方法。
現(xiàn)有技術(shù)中，從維生素A為原料合成β-胡蘿卜素，一般是用維生素A醋酸酯經(jīng)水解制得維生素A，再將它分別制成磷伊立德和維生素A醛，最后再將磷伊立德與維生素A醛進(jìn)行Willg反應(yīng)后制得β-胡蘿卜素。詳見法國專利Er1383944、西德專利Gerl148542及《醫(yī)藥工業(yè)》第16卷第2冊第6頁文章。目前現(xiàn)有技術(shù)報導(dǎo)的合成β-胡蘿卜素的反應(yīng)步驟較多，需要分四步，使用昂貴且高毒性的三苯膦，Willg反應(yīng)為高放熱反應(yīng)難于控制，Willg反應(yīng)得到的產(chǎn)物往往是順、反式結(jié)構(gòu)兼有，尚需進(jìn)行整理，整個過程的總得率較低。以上三篇文獻(xiàn)報導(dǎo)的得率分別為19.11%，21.36%，26.07%。另外由維生素A氧化為維生素A醛已有的氧化方法，不是氧化劑難以制備、氧化劑底物比太大，就是反應(yīng)原料昂貴、得率低，再就是反應(yīng)條件苛刻、復(fù)雜，詳見R.A.Morlon，et.al.，Biochem.J.42，518(1948);
DE-A-2，4151928(1973);
JP-A-63-233943;
Karrer，et.al.Helv.Chim.Acla，40，265(1957);
Hawkins，et.al.J.Chem.SOC.，411(1944);
EP-438052(1991)。
本發(fā)明目的在于提供一種路線簡單易行、成本低、高得率的β-胡蘿卜素的化學(xué)合成方法。
本發(fā)明是采用維生素A醋酸酯用氫氧化鈉水溶液水解得維生素A，把得到的維生素在一定的溶劑中A用氧化劑氧化，經(jīng)分離、純化得維生素A醛，再用二價鈦偶聯(lián)得到的維生素A醛，經(jīng)分離純化得β-胡蘿卜素。本發(fā)明方法簡捷，僅需三步反應(yīng)便可得到產(chǎn)物，使用的氧化劑價廉、易得，氧化劑底物比小，克服了現(xiàn)有技術(shù)中氧化劑昂貴、難于制得、氧化劑底物比太大的缺陷。β-胡蘿卜素的總得率高達(dá)61.5%，且為全反式結(jié)構(gòu)，避免了現(xiàn)有技術(shù)中因得順、反式結(jié)構(gòu)而需整理的復(fù)雜過程，大大簡化了反應(yīng)步驟，從而實現(xiàn)本發(fā)明的目的。
本發(fā)明方法分三步進(jìn)行，具體如下第一步維生素A醋酸酯的水解制取維生素A將一定量的維生素A醋酸酯溶于醇類溶劑中，用氫氧化鈉水解得維生素A。
第二步維生素A氧化制取維生素A醛將由第一步得到的維生素A，在溶劑中用氧化劑CrO3·NR1R2R3·HX氧化，經(jīng)分離、純化制得維生素A醛。
第二步反應(yīng)中在通式CrO3·NR1R2R3·HX的氧化劑，R1、R2、R3相同或不同，R1、R2、R3可為CnH2n+1(n＝0～20)的脂肪烴取代基和芳香烴取代基，也可以R2R3可為-(CH2)m-(m＝4，5，6)、-(CH2)2-A-(CH2)2-(A＝0、NH、NMe、NEt、S)的取代基。也可以NR1R2R3為吡啶及同系物。HX可為HCl、HBr、H3PO4、H2SO4、檸檬酸、富馬酸以及所提到的多元酸的酸式鹽。該氧化劑可由CrO3、NR1R2R3、HX三者先制成該組成物，或其中二者的組成物與第三者或三者分別加入溶劑混合均勻使用。
第二步反應(yīng)使用的溶劑為水、脂肪烴(如石油醚、戊烷、己烷、環(huán)己烷)、脂肪酮(如丙酮)、醚類(如乙醚、四氫呋喃)、取代酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺)、芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯)、氯代烷烴(如二氯甲烷、氯仿)、酯類(如乙酸乙酯)中的至少一種溶劑。
在第二步氧化反應(yīng)中，維生素A與氧化劑的摩爾比為1∶1.0～5.0，其中1∶1.1～3.0為較佳范圍;維生素A與溶劑的重量比為1∶5～100，其中1∶10～50為較佳范圍。反應(yīng)溫度為0-150℃，考慮到反應(yīng)周期及維生素A醛的穩(wěn)定性，20-80℃為較佳范圍。反應(yīng)時間為0.5～36小時。
第二步的氧化反應(yīng)中，將維生素A溶劑按重量比1∶5～100加入容器內(nèi)并攪拌，然后加入前述比例的氧化劑，反應(yīng)結(jié)束時加入水及萃取溶劑。萃取溶劑選用苯、甲苯、石油醚、乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯中的其中一種溶劑，分出有機層后，用食鹽水洗，硫酸鎂干燥、濃縮后，通過柱層析或重結(jié)晶純化。
第三步維生素A醛偶聯(lián)制β-胡蘿卜素把由第二步得到的維生素A醛加到預(yù)先制好的二價鈦中偶聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)分離純化得到β-胡蘿卜素。
二價鈦是由鈦鹽(如四氯化鈦、四溴化鈦、三氯化鈦)在溶劑中(如四氫呋喃、二氧六環(huán))用還原劑(如氫化鋁鋰、鋅粉)還原而得。
在第三步偶聯(lián)反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為0-100℃，其中20℃～80℃為佳。維生素A醛、還原劑、鈦鹽三者的摩爾比為1∶0.5～2.5∶2～5，其中1∶1～2∶2.5～4最佳。維生素A醛與溶劑的重量比為1∶10～80其中1∶20～60為佳。反應(yīng)時間在5-24小時。
在第三步偶聯(lián)反應(yīng)中，先將鈦鹽還原劑、溶劑按前述比例加入容器中，反應(yīng)一段時間制得二價鈦后，由加入維生素A醛進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束時，加入稀鹽酸或10%碳酸鉀溶液和萃取溶劑，萃取溶劑可為苯、甲苯、氯仿、石油醚、己烷、環(huán)己烷等分出有機層后，經(jīng)水洗、干燥、濃縮，用柱層析或重結(jié)晶純化。整個反應(yīng)是在無水無氧即在氮氣、氬氣氛下進(jìn)行，本發(fā)明方法合成的β-胡蘿素為紅色結(jié)晶或粉末，熔點為180～182℃，紫外最大吸收為497，466nm(氯仿)，可用于制備各種劑型(水溶性干粉、乳濁液、油溶液)的β-胡蘿卜素，供食品、保健品、藥品使用。與現(xiàn)有技術(shù)比，本發(fā)明方法步驟簡單，原料來源容易且便宜，解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的成本較高的問題，改變了由維生素A制成β-胡蘿卜素的復(fù)雜程序，克服了得率低的缺點。
實施例1將3.3克維生素A醋酸酯(10.0mmol)溶于15ml甲醇中，加入1.4ml50%氫氧化鈉水溶液，在室溫條件下攪拌1小時后，加入水與石油醚，分出有機層，經(jīng)水洗、濃縮得3.0克粗維生素A。
把由上述方法得到的3.0克粗維生素A溶于30mlN，N，N-二甲基甲酰胺中，氮氣氛攪拌下加入3.0克CrO3·H2NCH3·HCl(11.0mmol)[有機化學(xué)382(1992)]溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中，室溫攪拌10小時，加入水與石油醚分出有機層，經(jīng)水洗、濃縮，最后用石油醚重結(jié)晶得2.50克維生素A醛。熔點為60-2℃，紫外最大吸收為373nm(環(huán)己烷)。
在氮氣氛中將2.71克三氯化鈦(17.6mmol)溶于40ml無水四氫呋喃的溶液中，分三次加入0.33克氫化鋁鋰(8.8mmol)在室溫下攪拌4小時，然后加入2.50克維生素A醛(8.8mmol)10ml無水四氫呋喃溶液，室溫攪拌5小時，加入稀鹽酸與氯仿，分出有機層，經(jīng)水洗、干燥、濃縮，用苯-甲醇重結(jié)晶得1.65克β-胡蘿卜素，總得率為61.5%。
實施例2將3.3克維生素A醋酸酯(10.0mmol)溶于15ml甲醇中，加入1.4ml 50%氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌1小時后，加入水與石油醚，分出有機層，經(jīng)水洗、濃縮得3.0克粗維生素A。
先將1.3克CrO3(13.0mmol)、2.7克十二烷基二甲基胺(13.0mmol)、1.5克(85%)的磷酸(13.0mmol)溶于10ml蒸餾水，然后加到3.0克粗維生素A的30ml丙酮溶液中，N2氣氛下室溫攪拌12小時后，再加入水與石油醚，分出有機層，經(jīng)水洗、干燥、濃縮，柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)純化得1.45克維生素A醛。(熔點為60～61℃)。
將1.33克鋅粉(20.4mmol)加到40ml無水二氧六環(huán)中，在氮氣氛中攪拌下加入1.95克四氯化鈦(10.2mmol)回流10小時，再加入1.45克維生素A醛(5.1mmol)的10ml無水二氧六環(huán)溶液，回流4小時，加入10%碳酸鉀溶液及氯仿，分出有機層，經(jīng)水洗、干燥、濃縮、柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1)純化得1.10克β-胡蘿卜素，總得率為41%(熔點為180-182℃)。
權(quán)利要求
1.一種β-胡蘿卜素的化學(xué)合成方法，其特征在于包括以下三個步驟第一步由維生素A醋酸酯用氫氧化鈉水溶液水解得維生素A，第二步將維生素A在一定的溶劑中用氧化劑氧化經(jīng)分離純化得維生素A醛，第三步用二價鈦偶聯(lián)維生素A醛，經(jīng)分離純化制得β-胡蘿卜素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的β-胡蘿卜素的化學(xué)合成方法，其特征在于所述第二步反應(yīng)中的氧化劑通式為其中R1、R2、R3相同或不同，R1、R2、R3可為CnH2n+1(n＝0-20)的脂肪烴取代基或芳香烴取代基，R2R3可為-(CH2)m-(m＝4、5、6)或-(CH2)2-A-(CH2)2-(A＝0、NH、NMe、NEt、S)的取代基，也可以NR1R2R3為吡啶及同系物，HX為HCl、HBr、H3PO4、H2SO4、檸檬酸、富馬酸及所提到的多元酸的酸式鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的β-胡蘿卜素的化學(xué)合成方法，其特征在于所述第二步反應(yīng)中的溶劑為水、脂肪烴(如石油醚、戊烷、己烷、環(huán)己烷)、芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯)、脂肪酮(如丙酮)、醚類(如乙醚、四氫呋喃)、取代酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺)、氯代烷烴(如二氯甲烷、氯仿)、酯類(如乙酸乙酯)中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的β-胡蘿卜素的化學(xué)合成方法，其特征在于第二步反應(yīng)中維生素A與氧化劑的摩爾比為1∶1～5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的β-胡蘿卜素的化學(xué)合成方法，其特征在于第二步反應(yīng)中維生素A與溶劑的重量比為1∶5～100。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的β-胡蘿卜素的化學(xué)合成方法，其特征在于所述第二步反應(yīng)溫度為0-150℃，反應(yīng)時間為0.5～36小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的β-胡蘿卜素的化學(xué)合成方法，其特征在于所述第三步反應(yīng)中所述的二價鈦是由高價鈦鹽(如四氯化鈦、四溴化鈦、三氯化鈦等)在溶劑(如四氫呋喃、二氧六環(huán))中，用還原劑(如氫化鋁鋰、鋅粉)還原制得。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的β-胡蘿卜素的化學(xué)合成方法，其特征在于所述第三步反應(yīng)中的維生素A、還原劑、鈦鹽的摩爾比為1∶0.5～2.5∶2～5。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或7或8所述的β-胡蘿卜素的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的第三步偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為0-100℃，時間為5-24小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或7或8所述的β-胡蘿卜素的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的偶聯(lián)反應(yīng)是在無水無氧(氮氣、氬氣氛下)條件下進(jìn)行。
全文摘要
一種β-胡蘿卜素的化學(xué)合成方法。本發(fā)明方法包括三個步驟，由維生素醋酸酯經(jīng)氫氧化鈉水溶液水解得維生素A，再用氧化劑氧化維生素A制得維生素A醛，最后通過二價鈦偶聯(lián)維生素A醛而制得β-胡蘿卜素。本發(fā)明方法路線簡單、易行，成本低，得率高。
文檔編號C07C403/24GK1090271SQ93117490
公開日1994年8月3日 申請日期1993年9月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月20日
發(fā)明者鄭慶泉 申請人:鄭慶泉