專利名稱：雷公藤內(nèi)酯酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雷公藤內(nèi)酯酮的合成方法。
現(xiàn)有技術(shù)中已知，從雷公藤植物[TripterygiumWilfordii Hook.f.]中分離得到的雷公藤酮(triptanide)的分離方法和化學(xué)結(jié)構(gòu)已在《The Jounnal of America Chemical Science》1972，94(20)7194上發(fā)表。后來報告了該化合物具有較強(qiáng)的雄性抗生育活性，具有發(fā)展為男性抗生育藥物的可能性(《中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報》1991.6)。由于雷公藤中的該化合物含量很低，用以前報道的從植物中提取雷公藤內(nèi)酯酮方法，得率非常低微，難以滿足應(yīng)用的需要。因此有必要尋找新的雷公藤內(nèi)酯酮的來源的合成方法。
本發(fā)明的目的是提供雷公藤內(nèi)酯酮的合成方法。以雷公藤中含量較高的雷公藤內(nèi)酯醇(triptolide)為原料，進(jìn)行氧化，最后獲得雷公藤內(nèi)酯酮。
其合成方法如下取雷公藤內(nèi)酯醇若干，以有機(jī)溶劑溶解后，在輔助試劑的存在下，加入一定量的氧化劑，在反應(yīng)后，經(jīng)有機(jī)溶劑稀釋，以NaOH，HCl或/和飽和NaHCO3及水洗滌后，以無水Na2SO4干燥后濃縮，再用有機(jī)溶劑重結(jié)晶或硅膠柱層析分離，得雷公藤內(nèi)酯酮。上述合成反應(yīng)式為
以上所說的有機(jī)溶劑主要是指乙醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚等。氧化劑主要是指三氧化鉻、重鉻酸鉀、重鉻酸鈉、吡啶-三氧化鉻絡(luò)合物等。輔助試劑主要是指硫酸、鹽酸、吡啶、乙酸鈉等。一般地說，溶液中只要存在氧化劑，就可以發(fā)生上述反應(yīng)，但只有氧化劑的克分子數(shù)達(dá)到雷公藤內(nèi)醇醇克分子數(shù)的0.5倍以上時，雷公藤內(nèi)酯酮的得率才有實用意義。較好的比例為雷公藤內(nèi)酯醇與重鉻酸鉀的克分子比是1∶1～6，與三氧化鉻的克分子比是1∶2～9，與硫酸的克分子比為1∶1～4，與鹽酸的克分子比為1∶1～2，與吡啶的克分子比為1∶1～12。當(dāng)溫度為15℃～60℃時，得率為50%～92%。
雷公藤內(nèi)酯酮的理化數(shù)據(jù)如下mp250～252℃;∪u｛Neohmax218nm;1H-NMR譜δppm0.86(d)，0.95(d)，1.04(s)，1.30(ddd)，1.57(dd)，1.96(dd)，2.11(m)，2.19(m);2.32(d)，2.37(sept)，2.79(d)，3.39(d)，3.82(d)，4.04(a)，4.65和4.76(AB9)。13C-NHR譜δppm13.74，16.26，17.04，17.94，23.17，25.80，30.44，35.23，40.49，55.93，58.87，60.38，60.88，65.08，66.40，69.92，125.54，159.48，173.03，196.92。
本發(fā)明提供的化合物的合成方法簡便易行，得率高，宜于實施。
下面結(jié)合實施例作進(jìn)一步說明。
實施例1取29.4mg重鉻酸鉀，加1ml水溶解，加入0.05ml含39mgH2SO4的水溶液，攪拌狀態(tài)下滴加3ml雷公藤內(nèi)酯醇(36mg)的CH2Cl2(或CHCl3)溶液，回流狀態(tài)下攪拌24時，放置一段時間后，出CH2Cl2層，水層再分別回3mlCH2Cl2洗滌兩次，合并有機(jī)提提液，先以飽和NaHCO3洗滌，再以水洗滌后，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅酸柱層析分離，乙醚為洗脫劑，所得雷公藤內(nèi)酯酮的流份濃縮后，以二氧甲烷-石油醚復(fù)合溶劑重結(jié)晶，得雷公藤內(nèi)酯酮。
實施例2取雷公藤內(nèi)酯醇36mg，加丙酮5ml溶解，加入預(yù)先配好的氧化劑液(35mg重鉻酸鉀+1ml水+50%H2SO4溶液0.06ml)，攪拌回流3小時，室溫至冷，加30ml乙醚稀釋，分出有機(jī)層，加飽和NaHCO3和水分別洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾，以硅膠柱層析，乙醚為洗脫劑分離，得雷公藤內(nèi)酯酮。
實施例3取三氧化鉻71mg，置3mlCH2Cl2中，攪拌狀態(tài)下向其中滴加0.12ml吡啶，并加入2ml雷公藤內(nèi)酯醇(41mg)的CH2Cl2溶液，在15℃-50℃下攪拌1-3小時，室溫放置2小時，吸出有機(jī)層，不溶解物再用2mlCH2Cl2洗滌，合并CH2Cl2提取液，分別以飽和NaHCO3和水洗滌，再經(jīng)無水Na2SO4干燥后濃縮，經(jīng)硅膠柱層析分離，乙醚為洗脫劑，所得粗品以氧仿-石油醚重結(jié)晶后得雷公藤內(nèi)酯酮。
實施例4取三氧化鉻60mg，加到3mlCH2Cl2中，攪拌狀態(tài)下滴加94.7mg的吡啶，室溫下攪拌15分鐘，待混懸均勻后，加入2ml雷公藤酯醇(36mg)的CH2Cl2液，繼續(xù)攪拌2小時，混合物用乙醚稀釋。分出有機(jī)層，不溶物再用乙醚5ml洗滌兩次，合并提取液，先后以2NNaOH，2NHCl，飽和NaHCO3和飽和NaCl溶液洗滌后，經(jīng)無水Na2SO4干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離，洗脫劑為乙醚，收集含雷公藤內(nèi)酯酮部分，重結(jié)晶后得純品。
實施例5在攪拌狀態(tài)下，向1.84ml的6N的鹽酸中加入1g三氧化鉻，攪拌5分鐘后，將溶液置冰浴中冷卻，并緩慢地加入791mg無水吡啶，繼續(xù)攪拌3小時，過濾，固體物以真空干燥。稱取上述干燥物64.6mg，溶于1ml的干燥CH2Cl2中，再加入2ml雷公藤內(nèi)酯醇(36mg)的CH2Cl2溶液，常溫下攪拌16小時。加入乙醚稀釋，分出有機(jī)層，先后以飽和NaHCO3和水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后以硅膠柱層析分離，乙醚為洗脫劑，濃縮含雷公藤酯酮流份，重結(jié)晶即得。
實施例6將36mg雷公藤內(nèi)酯醇溶解于乙醚中，并置冰浴中30分鐘，然后在攪拌狀態(tài)下緩慢加入預(yù)先置冰浴中冷卻的鉻酸液0.05～0.2ml，繼續(xù)攪拌10分鐘，分出上層，水層用5ml乙醚洗滌兩遍，合并乙醚液，先用5%Na2CO3洗滌，再用四倍量的水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥后濃縮，并經(jīng)硅酸柱層析分離，乙醚為洗脫劑，得雷公藤內(nèi)酯酮。
實施例7取36mg雷公藤內(nèi)酯酮溶于3mlCH2Cl2中，加入鉻酸液0.05-0.2ml，20℃-30℃攪拌2小時，室溫放置3小時，吸出CH2Cl2層，水相再用CH2Cl2各3ml洗滌兩次，合并CH2Cl2提取液，經(jīng)飽和NaHCO3液和水洗滌后，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離，乙醚為洗脫劑，獲得雷公藤內(nèi)酯酮。
實施例8分別取三氧化鉻-吡啶絡(luò)合物44mg，和乙酸鈉5.3mg，懸浮于3ml的CH2Cl2中，邊攪拌邊加入3ml雷公藤內(nèi)酯醇(36mg)的CH2Cl2溶液中，繼續(xù)攪拌18小時，吸出CH2Cl2層，并用CH2Cl2各3ml洗滌不溶解物兩次，合并CH2Cl2液，先后用飽和NaHCO3和水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析分離，乙醚作洗脫劑，獲得雷公藤內(nèi)酯酮。
權(quán)利要求
1.一種雷公藤內(nèi)酯酮的合成方法，其特征是將雷公藤內(nèi)酯醇溶解在有機(jī)溶劑中，在輔助試劑存在下加入氧化劑，氧化劑的克分子數(shù)為雷公藤內(nèi)酯醇克分子數(shù)的0.5倍以上，反應(yīng)后，用有機(jī)溶劑稀釋，再用洗滌液及水洗滌，以無水硫酸鈉干燥后濃縮，再用有機(jī)溶劑重結(jié)晶或硅膠柱層析分離，即可得雷公藤內(nèi)酯酮。
2.按照權(quán)利要求1所述的雷公藤內(nèi)酯酮的合成方法，其特征是所說的有機(jī)溶劑為乙醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷或石油醚，氧化劑是三氧化鉻、重鉻酸鈉或吡啶-三氧化鉻絡(luò)合物，輔助試劑為硫酸、鹽酸、吡啶或乙酸鈉，洗滌液是氫氧化鈉、鹽酸或飽和碳酸氫鈉水溶液。
3.按照權(quán)利要求1或2的雷公藤內(nèi)酯酮的合成方法，其特征是雷公藤內(nèi)酯醇與重鉻酸鉀的克分子比為1∶1～6，與三氧化鉻的克分子比是1∶2～9，與硫酸的克分子比為1∶1～4，與鹽酸的克分子比為1∶1～12。
全文摘要
雷公藤內(nèi)酯酮的合成方法，是利用植物雷公藤中含量較多的雷公藤內(nèi)酯醇，經(jīng)氧化制取藥用價值較高的雷公藤內(nèi)酯酮。方法是將原料溶解在乙醚或丙酮等溶劑中，在硫酸、鹽酸、吡啶或乙酸鈉等輔劑存在下，加入三氧化鉻或重鉻酸鉀或重鉻酸鈉或吡啶-三氧化鉻絡(luò)合物等氧化劑，反應(yīng)后先后用碳酸鈉與水等液體洗滌后以無水硫酸鈉干燥、濃縮，再層析分離或重結(jié)晶，即可獲得產(chǎn)品雷公藤內(nèi)酯酮。
文檔編號C07D493/14GK1062531SQ91108268
公開日1992年7月8日 申請日期1991年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月23日
發(fā)明者馬鵬程, 張崇璞, 鄭家潤, 呂燮余, 陳沄, 顧克顯, 言政, 楊長林, 陳國芳, 徐文嚴(yán) 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所