專利名稱：具有血清素2-受體拮抗活性的雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由如下所示的通式(Ⅰ)所表示的雜環(huán)化合物、其鹽、及其中間體，本發(fā)明也涉及血清素2-受體拮抗劑和心臟病的預(yù)防或治療劑，它含有通式(Ⅰ)的化合物或其鹽作為活性成份。通式(Ⅰ)的雜環(huán)化合物及其鹽顯示出具有選擇性血清素2-受體拮抗活性，可用于預(yù)防和治療循環(huán)疾病，例如局部缺血心臟病如心絞痛、心肌梗塞、心力衰竭、經(jīng)皮的透過腔的冠狀的血管成形術(shù)后的再狹窄、大腦血管的失調(diào)如大腦梗塞、蛛網(wǎng)膜下的出血后的腦損傷、以及外周循環(huán)的失調(diào)如雷諾病、血栓閉塞性脈管炎。
用于心臟病如心絞痛、心肌梗塞以及心力衰竭的已知的治療劑包括β-阻滯劑、鈣阻滯劑以及強心劑。
具有血清素2-受體拮抗活性的藥物最近已被研究作為心臟病的治療劑，但是還沒有發(fā)現(xiàn)充分有效的藥物。
血清素具有強的生理活性，如血小板聚集和血管收縮，它是一種神經(jīng)傳遞質(zhì)。已知血清素作用于血清素受體，血清素受體已知包括血清素1-受體、血清素2-受體等。在心肌梗塞的情況下，冠狀血管的內(nèi)皮細胞受到損傷，此情況被認為是血清素通過血清素2-受體引起血管收縮或血栓形成，從而導(dǎo)致供給心肌的局部缺血部位的血液進一步減少。從這一觀點看，也研究了治療局部缺血心臟病的藥物。
作為已用于臨床的有代表性的血清素2-受體拮抗劑，Ketanserin是已知的。Ritanserin和Irindalone也已知作為血清素2-受體拮抗劑，但它們?nèi)詻]有實際用于治療。
Ketanserin是一種血清素2-受體拮抗劑并且也是一種強的α1-受體拮抗劑，其低血壓活性被認為是由α1-受體拮抗活性所引起的。另一方面，強的低血壓活性對某些局部缺血心臟病如急性心肌梗塞是不利的。從這種觀點看，具有強的α1-受體拮抗活性的Ketanserin不能用于治療局部缺血心臟病。
由于同樣的理由，因α1-受體拮抗活性而具有強的低血壓活性的Irindalone也是不適宜的。
而Ritanserin表現(xiàn)出弱的α1-受體拮抗活性，并已知其具有抑制神精的活性，因此，它不適宜作為循環(huán)疾病的藥物。
因此，大多數(shù)常用的血清素2-受體拮抗劑除了具有目標活性外還具有許多藥理活性如α1-受體拮抗活性和抑制神精的活性。
本發(fā)明的一個目的是提供具有高選擇性的血清素2-受體拮抗活性的化合物，該活性超過其它活性特別是α1-受體拮抗活性，該化合物用作心臟病等的預(yù)防或治療劑。
發(fā)明人進行了廣泛的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的可通過由如下所示的通式(Ⅰ)所表示的雜環(huán)化合物來達到。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)所表示的雜環(huán)化合物或其鹽
其中R1表示氫原子、烷基、可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自鹵原子、烷氧基、烷基和三鹵代甲基;l表示0或1;環(huán)A表示5-至7節(jié)的雜環(huán)，它可含有除與三嗪環(huán)或三唑環(huán)共用的氮原子之外的一個或多個雜原子，該雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，該雜環(huán)可含有一個或多個雙鍵;Y表示具有1至15個碳原子的取代的或未取代的亞烷基;Q表示通式(Ⅱ)所表示的基團
其中R2表示氫原子、羥基、烷基或可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自鹵原子、羥基、烷基、烷氧基和三鹵代甲基;R3、R4和R5可是相同或不同，每一個表示氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、脂環(huán)的雜環(huán)基或三鹵代甲基，或通式(Ⅲ)所表示的基團
其中Ar1和Ar2可是相同或不同，每一個表示芳基或芳族雜環(huán)基，其每一個可被一至三個取代基所取代，該取代基選自鹵原子、羥基、烷氧基、烷基和三鹵代甲基。
本發(fā)明還涉及上述的通式(Ⅰ)雜環(huán)化合物的中間體。
此外，本發(fā)明還涉及血清素2-受體拮抗劑或心臟病的預(yù)防或治療劑，它含有通式(Ⅰ)的化合物或其鹽作為活性成分。
本發(fā)明化合物對其有效的心臟病包括心絞痛、心肌梗塞、心力衰竭、經(jīng)皮的透過腔的冠狀血管成形術(shù)后的再狹窄和心律失常。
通式(Ⅰ)中，烷基含有1至6個碳原子，包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、叔丁基、正丁基等。鹵原子包括氟、氯、溴和碘原子。三鹵代甲基是用三個鹵原子(如氟、氯、溴和碘)取代的甲基，包括三氯甲基、三氟甲基等。烷氧基含有1至6個碳原子，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
環(huán)A用共用的氮原子和碳原子一起與三嗪或三唑環(huán)稠合，它包括5至7節(jié)芳族或脂族雜環(huán)，含有一個或多個，優(yōu)選至三個雜原子，可含有一個或多個，優(yōu)選為兩個雙鍵。例如吡啶、1，2-二氫吡啶、1，2，3，4-四氫吡啶、1，2，3，6-四氫吡啶、吡嗪、1，2-二氫吡嗪、1，2，3，4-四氫吡嗪、1，2，3，6-四氫吡嗪、吡咯、吡咯啉、哌啶、高哌啶、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、氮雜
、1，2-二氫氮雜
、1，2，3，4-四氫氮雜
、1，2，3，6-四氫氮雜
、嘧啶、1，2-二氫嘧啶、3，4-二氫嘧啶、1，2，3，4-四氫嘧啶、2，3，4，5-四氫嘧啶、3，4，5，6-四氫嘧啶、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑烷、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、1，4-噁嗪、2，3-二氫-1，4-噁嗪、嗎啉、1，3-噁嗪、2，3-二氫-1，3-噁嗪、2，3，4，5-四氫-1，3-噁嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻嗪、1，2，3-三嗪、3，4-二氫-1，2，3，-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2-二氫-1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、2，3-二氫-1，2，4-三嗪等。
芳基包括苯基、萘基和聯(lián)苯基等，通常芳基可被一個或多個，優(yōu)選至三個取代基所取代。
通式(Ⅲ)中的芳族雜環(huán)基包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基等。
亞烷基包括亞甲基或多亞甲基，它可被一個或多個烷基所取代。亞烷基的具體實例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、乙基亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、亞己基、亞庚基，以及下列通式表示的基團
其中R6表示氫原子、烷基、可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自鹵原子、烷氧基、烷基和三鹵代甲基;n和m每一個表示0或1至6的整數(shù)。
R3、R4和R5的脂環(huán)雜環(huán)基包括由提及的環(huán)A的脂環(huán)雜環(huán)衍生的5至7節(jié)雜環(huán)基。
通式(Ⅰ)化合物的鹽，特別是它的藥物上可接受的鹽包括與無機酸形成的酸加成鹽，無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸，與有機酸形成的酸加成鹽，有機酸如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、草酸、乳酸、檸檬酸等。
通式(Ⅰ)的化合物優(yōu)選包括由通式(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)所表示的化合物
其中環(huán)A、R1、R6、Q、m和n如上所定義。
其中環(huán)A和R1如上所定義;R7和R8可相同或不同，每一個表示氫原子、羥基、烷基、烷氧基、鹵原子或三鹵代甲基;Y1表示具有2至7個碳原子的亞烷基。
其中環(huán)A、R1、R2、R3、R4、R5和Y1如上所定義。
通式(Ⅰ)表示的化合物中特別優(yōu)選的化合物是其中環(huán)A是吡咯烷或哌啶、高哌啶或噻唑;Y是具有1至6個碳原子的亞烷基;Q是通式(Ⅱ′)或(Ⅲ′)表示的基團
其中R21表示氫原子或羥基;X表示鹵原子，
其中X1和X2可相同或不同，每一個表示鹵原子。
在上述(Ⅴ)和(Ⅵ)中，由Y1表示的亞烷基是亞甲基或多亞甲基，它可被一個或多個烷基取代，其例子包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、乙基亞乙基、三亞甲基、四亞甲基等。
通式(Ⅰ)化合物中最佳的化合物是3-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮或其酸加成鹽。
通式(Ⅰ)表示的雜環(huán)化合物可通過許多方法制備，其典型的方法如下1).方法A通式(Ⅰ)的雜環(huán)化合物可通過將通式(Ⅶ)表示的化合物
其中R1、環(huán)A和l如上所定義，與通式(Ⅷ)化合物
其中Q和Y如上所定義，進行反應(yīng)來制備，該反應(yīng)是于溶劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃和二噁烷中，在脫水劑如三苯基膦和偶氮二羧酸二烷基酯的混合物存在下，于0℃至溶劑的沸點的溫度下，進行幾分鐘至幾天。通式(Ⅷ)化合物和脫水劑可使用與通式(Ⅶ)化合物等摩爾過量的量。
通式(Ⅰ)化合物也可通過將通式(Ⅶ)化合物或其鹽與通式(Ⅸ)表示的化合物
其中Y和Q如上所定義;X3表示鹵原子、三氟甲磺酰氧基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，其芳基部分可被烷基、鹵原子或烷氧基取代，進行反應(yīng)來制備。該反應(yīng)是在堿存在下，如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀和碳酸鈉)、堿金屬氫化物(如氫化鈉和氫化鉀)、有機堿(如三乙胺和1，8-二氮雜二環(huán)〔5，4，0〕-7-十一碳烯)，于有機溶劑如乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷和苯中，在室溫至溶劑的沸點的溫度下進行0.5小時至幾天。該反應(yīng)可在催化量至與通式(Ⅶ)化合物等摩爾過量的堿金屬碘化物如碘化鈉和碘化鉀存在下進行，通式(Ⅸ)化合物和堿可使用與通式(Ⅶ)化合物等摩爾過量的量。上述芳基磺酰氧基包括對甲苯磺酰氧基和對溴苯磺酰氧基，優(yōu)選為對甲苯磺酰氧基。
某些由通式(Ⅶ)其中l(wèi)是1表示的中間體化合物是已知的，例如2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮，6-甲基-2H-噁唑并〔3，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮和8-甲基咪唑并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H，8H)-二酮已分別公開于西德專利公開說明書1922837，“合成”(Synthesis)，P.892(1985)，英國專利1328205和“有機化學(xué)雜志”(J ournal of Organic Chemistry)，Vol.43.P.4774(1978)中。另外，通式(Ⅶ)化合物可參考上述文獻中公開的方法進行制備。
一般地，通式(Ⅶ)化合物其中l(wèi)是1可通過將通式(Ⅹ)表示的化合物
其中R1和環(huán)A如上所定義，與苯氧羰基異氰酸酯或亞氨羧酸二苯酯進行反應(yīng)而制得，該反應(yīng)于溶劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈和二噁烷中，溫度為0℃至溶劑的沸點。
大部分通式(Ⅶ)化合物其中l(wèi)是0也是已知的，可根據(jù)Boll.Chim.Farm.，Vol.113，P，152(1974)，Chem.Ber.，Vol.90，P.909(1957)和Chem.Ber.，Vol.103，P.1934(1970)中所述的方法進行制備。
2).方法B通式(Ⅰ)化合物可通過將通式(Ⅺ)表示的化合物
其中R1、環(huán)A、l和Y如上所定義;X4表示鹵原子、三氟甲磺酰氧基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，其芳基部分可被烷基、烷氧基或鹵原子取代，與通式(Ⅻ)表示的化合物或其鹽
其中Q如上所定義，進行反應(yīng)來制備，該反應(yīng)于溶劑如苯、甲苯、乙腈、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃和二噁烷中，在堿存在下，如三乙胺、二甲基苯胺、1，8-二氮雜二環(huán)〔5，4，0〕-7-十一碳烯、碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉和氫化鉀，于室溫至溶劑的沸點的溫度下進行0.5小時至幾天。如果需要的話，該反應(yīng)可在催化量至與通式(Ⅺ)化合物等摩爾過量的堿金屬碘化物，如碘化鈉和碘化鉀，存在下進行。通式(Ⅻ)化合物和堿可以與通式(Ⅺ)化合物等摩爾過量的量使用。
起始的通式(Ⅺ)化合物中，其l是0的化合物是新化合物，可通過下文給出的參考實施例中所述的方法或已知方法的合適的組合，如在Boll.Chim.Farm.，Vol.113，P，152(1974)，Chem.Ber.，Vol.90，P.909(1957)，和Chem.Ber.，Vol.103，P.1934(1970)中所述的那些方法進行制備。
通式(Ⅺ)化合物中，其l是1的化合物也可通過參考實施例的方法或如下的方法進行制備。
其中環(huán)A、R1、Y和X4如上所定義，Ar3表示可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自鹵原子、烷基、烷氧基和硝基。
即，通式(Ⅶa)化合物可與HO-Y-X4化合物在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，在有機溶劑中，于溫度-30℃至所用的溶劑的沸點下反應(yīng)得到通式(Ⅺa)的目的化合物。通式(Ⅹ)化合物也可與通式(ⅩⅢ)化合物在有機溶劑中，于室溫至所用溶劑的沸點的溫度下反應(yīng)得到通式(ⅩⅣ)化合物，該化合物可與烷基磺酰氯、可被烷基、烷氧基或鹵原子取代的芳基磺酰氯，或鹵化劑如亞硫酰氯、氯化磷，在有機堿如三乙胺、二甲基苯胺、1，8-二氮雜二環(huán)〔5，4，0〕-7-十一碳烯存在下，于有機溶劑中反應(yīng)得到通式(Ⅺa)的目的化合物。
當根據(jù)本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物被連續(xù)10天口服給藥于鼠時，在800mg/kg的劑量級下沒有觀察到死亡的實例，證明通式(Ⅰ)化合物和其鹽具有高度的安全性。
通式(Ⅰ)化合物或其鹽可通過常規(guī)方法使用合適的添加劑如乳糖、玉蜀黍淀粉，微晶纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈣、硬脂酸鎂、滑石粉等配制成各種劑型如片、粉末、膠囊和注射液。通式(Ⅰ)化合物和其鹽通常可經(jīng)口服、皮下、肌肉、靜脈內(nèi)給藥。
對成年人口服給藥時，通式(Ⅰ)化合物或其鹽通常以30至2，000mg/天的劑量給藥。
根據(jù)本發(fā)明的化合物和其鹽顯示出有效的和持久的血清素2-受體拮抗活性，而具有弱的α1-受體拮抗活性，因此，它們在其血清素2-受體拮抗活性方面具有極好的選擇性，該選擇性高于Ketanserin的選擇性，其活性高于Ritanserin的活性。而且，本發(fā)明的化合物和其鹽比Ketanserin的毒性低，并具有弱的抑制神精的活性。因此，通式(Ⅰ)化合物和其鹽是極好的血清素2-受體拮抗劑或治療循環(huán)疾病的藥物。
特別地，在心臟病動物模型如心絞痛模型、心肌梗塞形成模型等中，通式(Ⅰ)化合物和其鹽由實驗顯示出在改善心臟功能、改善心肌層壞死、抑制冠狀血栓形成、改善心臟微循環(huán)等中具有極好的活性，因此，通式(Ⅰ)化合物和其鹽是心臟病特別是局部缺血心臟病的極好的預(yù)防和治療劑。
現(xiàn)通過參考實施例、實施例和試驗實施例的方式對本發(fā)明作更詳細地說明，但應(yīng)認識到本發(fā)明不應(yīng)被限制于此。
實施例1合成3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4-(3H)-二酮1)6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮向0.83g金屬鈉和40ml無水乙醇制得的乙醇鈉的乙醇溶液在冰冷卻條件下加入4.8g2-氨基-3，4，5，6-四氫吡啶鹽酸鹽，然后在室溫下攪拌30分鐘，過濾除去不溶物質(zhì)，濾液在減壓下濃縮至干燥。將殘渣懸浮在30ml四氫呋喃中，并且將5.9g苯氧基羰基異氰酸鹽逐滴加到懸浮體中，在冰冷卻下攪拌10分鐘，在室溫下放置過夜后，過濾沉淀物得到1.4g標題化合物。濾液在減壓下濃縮至干燥，將殘渣加到含有100g硅膠的柱中，然后用含有5%甲醇的氯仿洗脫，得到2.04g標題化合物。合并二步產(chǎn)品產(chǎn)生3.44g無色結(jié)晶標題化合物。
熔點185-187℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.6-1.9(4H，m)，2.65(2H，t)，3.64(2H，t)，11.39(1H，b)IR光譜ν(KBr)cm-13450，3200，3070，1700，1590，1490，1440，1390C7H9N3O2的元素分析計算值(%)C50.30;H5.43;N25.14實測值(%)C50.37;H5.45;N24.912)3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9，-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮將34.1g6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮(上述1)中所制備的)懸浮在900ml四氫呋喃中，并且將51.2g4-(4-氟苯甲?；?-1-(2-羥乙基)哌啶和56.1g三苯膦以及38g偶氮二羧酸二乙酯在冰冷卻下用15分鐘逐滴加到上述懸浮體中。然后室溫下攪拌20分鐘，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干燥，并且向殘渣中加入500ml乙酸乙酯，反應(yīng)混合物用1N鹽酸萃取，并且萃取液用碳酸鉀處理使其成為堿性，然后用氯仿萃取。氯仿溶液用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干燥。殘渣從乙醇中結(jié)晶，然后從甲醇和乙醇混合溶劑重結(jié)晶得到33.7g無色晶體標題化合物。
熔點170-172℃NMR譜(CDCl3)δ1.8-2.2(10H，m)，2.26(2H，t)，2.81(2H，t)，3.0-3.3(3H，m)，3.84(2H，t)，4.06(2H，t)，7.13(2H，t)，7.95(2H，dd)IR光譜ν(KBr)cm-11730，1670，1600，1490，1450，1410
C21H25FN4O3的元素分析計算值(%)C62.99;H6.29;N13.99實測值(%)C62.68;H6.28;N13.83實施例2合成3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮鹽酸鹽將在實施例1中制備的33.0g3-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮溶解在150ml熱乙醇中，并將15ml濃鹽酸加到溶液中。冷卻之后，用過濾收集沉淀出的結(jié)晶，并且從乙醇中重結(jié)晶獲得27.4g無色結(jié)晶標題化合物。
熔點256-259℃(分解)NMR譜(D2O)δ1.4-2.4(8H，m)，2.86(2H，t)，3.1-4.0(9H，m)，4.37(2，t)，7.30(2H，t)，8.07(2H，dd)IR光譜ν(KBr)cm-13450，2940，2510，1730，1670，1600，1480，1420C21H25FN4O3·HCl的元素分析計算值(%)C57.73;H6.00;N12.82實測值(%)C57.50;H5.82;N12.59實施例3合成3-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮馬來酸鹽將在實施例1中制備的2.0g3-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮溶解在50ml甲醇中，并將0.58g馬來酸加到溶液中。該溶液在減壓下濃縮，并且用過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后從90%乙醇溶液中重結(jié)晶得到1.27g無色結(jié)晶標題化合物。
熔點180-183℃(分解)NMR譜(DMSO-d6)δ1.6-2.1(8H，m)，2.71(2H，t)，2.9-3.4(4H，m)，3.5-3.8(5H，m)，4.12(2H，m)，6.06(2H，S)，7.39(2H，t)，8.10(2H，dd)IR光譜ν(KBr)cm-13448，1734，1677，1596，1494，1455C21H25FN4O3·C4H4O4的元素分析計算值(%)C58.13;H5.66;N10.85實測值(%)C58.28;H5.64;N10.87實施例4合成3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?-哌啶-1-基〕乙基〕-7，8-二氫-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮1)7，8-二氫-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮
用在實施例1-1)描述的方法，從鹽酸2-亞氨基吡咯烷和苯氧基羰基異氰酸鹽得到標題化合物為無色晶體。
熔點201-202℃NMR譜(DMSO-d6)2.87(2H，t)，2.07(2H，t)，3.82(2H，t)，11.25(1H，bs)IR光譜ν(KBr)cm-13430，3210，3080，1740，1710，1690，1630，1440，1410C6H7N3O2的元素分析計算值(%)C47.06;H4.61;N27.44實測值(%)C47.15;H4.40;N27.332)3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-7，8-二氫-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮用實施例1-2)所描述的方法，將7，8-二氫-2H，6H，-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮(上述1)中制備的)與4-(4-氟苯甲酰基)-1-(2-羥乙基)哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中，在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下進行縮合得到標題化合物為焦糖狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ1.7-1.9(4H，m)，2.1-2.5(4H，m)，2.68(2H，t)，2.9-3.4(5H，m)，4.05(4H，t-狀)，7.12(2H，t)，7.95(2H，dd).
實施例5合成3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-7，8-二氫-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮鹽酸鹽半水合物。
將在實施例4-2)中制備的2.95g3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-7，8-二氫-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮溶解在50ml甲醇中，并將2ml濃鹽酸加入該溶液，然后在減壓下濃縮至干燥。殘渣從乙醇中結(jié)晶得到2.30g無色粉末標題化合物。
熔點253-255℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.8-2.3(6H，m)，2.91(H，t)，3.0-3.5(4H，m)，3.5-4.0(5H，m)，4.16(2H，t)，7.37(2H，t)，8.09(2H，dd)，10.68(1H，b)IR光譜ν(KBr)cm-13560，2940，2510，1730，1680，1630，1480，1450，1420C20H23FN4O3·HCl·1/2H2O的元素分析計算值(%)C55.62;H5.83;N12.97實測值(%)C55.69;H5.80;N12.83實施例6合成3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-7，8，9，10-四氫-2H，6H-1，3，5-三嗪并〔1，2-a〕吖庚因-2，4(3H)-二酮1).7，8，9，10-四氫-2H，6H-1，3，5-三嗪并〔1，2-a〕吖庚因-2，4(3H)二酮單水合物用實施例1-1)中所描述的方法，從3，4，5，6-四氫-7-氨基-2H-吖庚因鹽酸鹽和苯氧基羰基異氰酸鹽制備得到標題化合物為無色粉末。
熔點157-158℃NMR譜(CDCl3)δ1.7(6H，m)，2.8(2H，m)，4.0(2H，m)，11.0(1H，bs)IR光譜ν(KBr)cm-13520，3200-2800，1730，1670，1600，1480，1420C8H11FN3O2·H2O的元素分析計算值(%)C48.24;H6.58;N21.09實測值(%)C48.33;H6.42;N21.022).3-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基〕-7，8，9，10-四氫-2H，6H-1，3，5-三嗪并〔1，2-a〕吖庚因-2，4(3H)-二酮用實施例1-2)中所描述的方法，將7，8，9，10-四氫-2H，6H-1，3，5-三嗪并〔1，2-a〕吖庚因-2，4(3H)-二酮(在上述1)中制備的)與4-(4-氟苯甲?；?-1-(2-羥乙基)哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中，在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下進行縮合得到標題化合物為無色結(jié)晶。
熔點130-132℃NMR譜(CDCl3)δ1.6-2.0(10H，m)，2.0-2.4(2H，m)，2.69(2H，t)，3.0-3.3(3H，m)，4.0-4.2(4H，m)，7.13(2H，t)，7.95(2H，dd)
IR光譜ν(KBr)cm-13440，2950，1725，1670，1600，1470，1440實施例7合成3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-7，8，9，10-四氫-2H，6H-1，3，5-三嗪并〔1，2-a〕吖庚因-2，4(3H)-二酮二鹽酸鹽將在實施例6中制備的3.63g3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-7，8，9，10-四氫-2H，6H-1，3，5-三嗪并〔1，2-a〕吖庚因-2，4(3H)二酮溶解在50ml甲醇中，并將1.6ml濃鹽酸加入該溶液，然后減壓濃縮至干燥。將乙醇加到殘渣中，混合物減壓濃縮幾次，然后殘渣從乙醇和異丙基醚中結(jié)晶得到3.70g標題化合物，為無色粉末。
熔點172-176℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.6-2.2(10H，m)2.8(2H，m)，3.0-3.5(4H，m)，3.5-3.9(3H，m)，4.0-4.2(4H，m)，7.37(2H，t)8.12(2H，dd)，11.0(1H，b)IR光譜ν(KBr)cm-13450，2940，2360，1770，1725，1680，1610，1580，1450，1430，1230，C22H27FN4O3·2HCl的元素分析計算值(%)C54.21;H6.00;N11.50實測值(%)C54.12;H6.33;N11.42
實施例8合成3-〔3-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕丙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮用實施例1-2)中所描述的方法，將在實施例1-1)中制備的6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮與4-(4-氟苯甲?；?-1-(3-羥丙基)哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中和三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯的存在下進行縮合得到標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ1.5-2.1(12H，m)，2.50(2H，t)，2.7-3.1(4H，m)，3.2(1H，m)，3.85(2H，t)，4.02(2H，t)，7.13(2H，t)，7，95(2H，dd)實施例9合成3-〔3-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕丙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮馬來酸鹽半水合物將實施例8中制備的0.76g3-〔3-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕丙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮加到100ml熱乙醇中，并且將0.21g馬來酸加到該溶液中。用過濾收集沉淀出的結(jié)晶，并且從乙醇中重結(jié)晶得到0.42g標題化合物為無色晶體。
熔點87-89℃
NMR譜(DMSO-d6)δ1.6-2.2(10H，m)2.70(2H，t)，2.9-3.3(4H，m)，3.4-4.0(7H，m)，6.04(2H，s)，7.39(2H，t)，8.10(2H，dd)IR光譜ν(KBr)cm-13450，2970，1730，1680，1600，1490C22H27FN4O3·C4H4O4·1/2H2O的元素分析計算值(%)C57.88;H5.98;N10.38實測值(%)C57.50;H6.30;N10.18實施例10合成3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?-4-羥基哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮用實施例1-2)所描述的方法，將在實施例1-1)中得到的6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮與4-(4-氟苯甲?；?-4-羥基-1-(2-羥乙基)哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中和三苯膦與偶氮二羧酸二乙酯的存在下進行縮合得到標題化合物為無色晶體。
熔點217-220℃NMR譜(CDCl3)δ1.6-2.0(8H，m)，2.3-2.7(8H，m)，3.68(2H，t)，3.87(2H，t)5.68(1H，s)，7.28(2H，t)，8.24(2H，dd)IR光譜ν(KBr)cm-13450，2960，1730，1670，1600，1490，1450，1410實施例11合成3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?-4-羥基哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮二鹽酸鹽半水合物將在實施例10中得到的0.80g3-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-4-羥基哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮溶解在30ml甲醇中，并將0.4ml濃鹽酸加入到該溶液中，然后在減壓下濃縮至干燥。將乙醇加到殘渣中，然后再減壓濃縮。通過過濾收集沉淀出的結(jié)晶，并且用丙酮洗滌，得到0.68g無色晶體標題化合物。
熔點178-184℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.6-2.4(8H，m)，2.7(2H，t)，3.0-3.6(6H，m)，3.73(2H，t)，4.1(2H，t)，7.2-7.5(3H，m)，8.77(2H，dd)，11.0(1H，b)IR光譜ν(KBr)cm-13410，3220，2550，1780，1730，1680，1610，1580，1440C21H25FN4O4·2HCl·1/2H2O的元素分析計算值(%)C50.60;H5.66;N11.24實測值(%)C50.88;H5.81;N10.87實施例12合成3-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮用實施例1-2)中所描述的方法，將在實施例1-1)中得到的6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮與4-(4-氟苯甲?；?-4-苯基-1-(2-羥乙基)哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中和三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯的存在下進行縮合得到標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ1.8-2.9(16H，m)，3.8(2H，t-狀)，4.03(2H，t)，6.89(2H，t)，7.26-7.48(7H，m)實施例13合成3-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮二鹽酸鹽半水合物將實施例12中得到的0.75g3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?-4-苯基哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮溶解在30ml甲醇中，并將0.3ml濃鹽酸加到該溶液中，然后在減壓下濃縮至干燥，將殘渣加到乙醇中，然后再減壓濃縮至干燥。殘渣從甲醇和乙醇的混合物中重結(jié)晶得到0.52g標題化合物為無色粉末。
熔點203-210℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.6-2.0(4H，m)，2.4-3.1(8H，m)，3.3(2H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.1(2H，t)，7.1-7.7(9H，m)，11.2(1H，b)IR光譜ν(KBr)cm-13410，2960，2490，1770，1730，1680，1620，1580，1500，1440.
C27H29FN4O3·2HCl·1/2H2O的元素分析計算值(%)C58.07;H5.77;N10.03實測值(%)C58.28;H6.04;N9.70實施例14合成3-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-1-基〕乙基〕-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮二鹽酸鹽.
將0.42g2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮，0.67g4-(4-氟苯甲酰基)-1-(2-羥乙基)哌啶和0.82g三苯膦懸浮到10ml N，N-二甲基甲酰胺中，并且將0.54g偶氮二羧酸二乙酯逐滴加到懸浮體中，然后室溫下攪拌75分鐘。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干燥，將殘渣從乙醇中結(jié)晶并過濾收集0.7g標題化合物堿。將所得結(jié)晶溶解在30ml乙醇中，并且將0.2ml鹽酸加入其中，然后減壓濃縮。過濾收集沉淀得到0.27g標題化合物為無色粉末。
熔點243-244℃(分解)NMR譜(DMSO-d6)δ1.8-2.2(4H，m)2.88-3.97(7H，m)，4.38(2H，t)，7.1-7.5(4H，m)，8.0-8.3(3H，m)，8.69(1H，d)，11.02(1H，bs)IR光譜ν(KBr)cm-13430，2700-2200，1730，1680，1640，1590，1560，1440，1410.
C21H21FN4O·2HCl的元素分析計算值(%)C53.74;H4.94;N11.94實測值(%)C53.39;H4.83;N11.83實施例15合成3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕2H-噻唑并〔3，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮將1.69g2H-噻唑并〔3，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮，2.51g4-(4-氟苯甲?；?-1-(2-羥乙基)哌啶以及2.89g三苯磷懸浮在40ml N，N-二甲基甲酰胺中，并且在冰冷卻攪拌下，將1.92g偶氮二羧酸二乙酯逐滴加到上述懸浮體中。之后在室溫下攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干燥。將乙酸乙酯加到殘渣中，然后過濾得到3.0g標題化合物為無色晶體。
熔點184-187℃NMR譜(CDCl3)δ1.5-1.9(4H，m)，2.2(2H，m)，2.5(2H，m)，3.0(2H，m)，3.4(1H，m)，3.95(2H，t)，7.18(1H，d)，7.34(2H，t)，7.71(1H，d)，8.05(2H，dd)
IR光譜ν(KBr)cm-13450，3070，2940，2820，1750，1670，1590，1550實施例16合成3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-2H-噻唑并〔3，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮鹽酸鹽半水合物將在實施例15中得到的2.95g3-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基〕-2H-噻唑并〔3，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮懸浮到50ml甲醇中，并將2ml濃鹽酸加到該懸浮液中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，并且從含有少量甲醇的熱水中重結(jié)晶得到2.08g標題化合物為無色粉末。
熔點278-280℃(分解)NMR譜(DMSO-d6)δ1.6-2.2(4H，m)，2.9-3.8(7H，m)，4.24(2H，t)，7.23(1H，d)，7.38(2H，t)，7.92(1H，d)8.11(2H，dd)IR光譜ν(KBr)cm-13470，1740，1670，1600，1580，1550，1420C19H19FN4O3S·HCl·1/2H2O的元素分析計算值(%)C50.95;H4.73;N12.51實測值(%)C51.29;H4.88;N12.55實施例17合成3-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮將在實施例1-1)中得到的1.67g6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮，3.64g4-〔雙〔4-氟苯基)亞甲基〕-1-(2-羥乙基)哌啶和3.15g三苯膦溶解在50ml N，N-二甲基甲酰胺中，并且在冰冷卻攪拌下將2.1g偶氮二羧酸二乙酯逐滴加入上述溶液。之后攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干燥，將殘渣加到含有180g硅膠的柱中，并用含3%甲醇的氯仿溶液洗脫，得到1.38g標題化合物為黃色油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ1.8-2.0(4H，m)，2.3(4H，m)，2.5-2.8(8H，m)，3.8(2H，t)，4.07(2H，t)，6.96(4H，d)，7.04(4H，s)實施例18合成3-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮二鹽酸鹽將在實施例17中得到的1.38g3-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮溶解在50ml甲醇中，并在其中加入0.8ml濃鹽酸，然后減壓濃縮至干燥。殘渣從甲醇和異丙醇的混合物中結(jié)晶，然后重結(jié)晶得到1.03g標題化合物為無色粉末。
熔點192-195℃
NMR譜(DMSO-d6)δ1.7-2.0(4H，m)，2.5-2.9(6H，m)，3.0-3.4(4H，m)，3.5-3.8(4H，m)，4.19(2H，t)，7.18(8H，d)，9.85(1H，s)，11.41(1H，bs)IR光譜ν(KBr)cm-13450，2550，1760，1730，1620，1510，1450，C27H28F2N4O2·2HCl的元素分析計算值(%)C58.81;H5.48;N10.16實測值(%)C58.85;H5.74;N10.11實施例19合成3-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-7，8-二氫-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮.
用實施例17所描述的方法，將在實施例4-1)中得到的7，8-二氫-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮與4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕-1-(2-羥乙基)哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中和三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯的存在下進行縮合得到標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ2.2-2.5(6H，m)，2.5-2.8(6H，m)，3.02(2H，t)，4.1(4H，m)，6.99(8H，m)實施例20合成3-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-7，8-二氫-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮二鹽酸鹽將在實施例19中得到的2.44g3-〔2-〔4-〔雙-(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-7，8-二氫-2H，6H-吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮溶在50ml甲醇中，并在其中加入1ml濃鹽酸，然后減壓濃縮至干燥，殘渣從甲醇和異丙醇的混合物中結(jié)晶，然后重結(jié)晶得到1.0g標題化合物為無色粉末。
熔點173-180℃NMR譜(DMSO-d6)δ2.10(2，m)，2.3-2.7(4H，m)，2.90(2H，t)，2.9-3.4(4H，m)，3.5-3.8(2H，m)，3.88(2H，t)，4.14(2H，t)，7.18(8H，d)，11.22(1H，b)IR譜ν(KBr)cm-13450，1725，1650，1600，1580，1510，1450，1420，1220C26H26F2N4O2·2HCl的元素分析計算值(%)C58.11;H5.25;N10.43實測值(%)C58.06;H5.44;N10.63實施例21合成3-〔2-〔4-〔雙-(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2H-噻唑并〔3，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮鹽酸鹽將1.0g2H-噻唑并〔3，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮，2.0g1-(2-羥乙基)-4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶和1.86g三苯膦溶在20ml N，N-二甲基甲酰胺中，并且在冰冷卻下攪拌，向其中逐滴加入1.25g偶氮二羧酸二乙酯，攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干燥。將殘渣加到含有120g硅膠的柱中，并且用含4%甲醇的氯仿洗脫。洗脫液減壓下濃縮至干燥，得到2.05g標題化合物堿為油狀物質(zhì)。將該堿溶在50ml乙醇中，并在其中加入0.5ml濃鹽酸，將混合物減壓濃縮至干燥。將乙醇加到殘渣中，然后再減壓濃縮。過濾收集沉淀出的結(jié)晶得到1.76g標題化合物為無色晶體。
熔點251-253℃NMR譜(DMSO-d6)δ2.4-2.8(4H，m)，2.5-2.9(4H，m)，3.6-3.8(2H，m)，4.22(2H，t)，7.18(9H，m)，7.73(1H，d)11.2(1H，b)IR光譜ν(KBr)cm-13450，2340，1740，1650，1580，1550，1500，1420C25H22FN4O2S·HCl的元素分析計算值(%)C58.08;H4.48;N10.84實測值(%)C57.94;H4.63;N10.84實施例22合成3-〔2-〔4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮.
用實施例1-2)中所描述的方法，將實施例1-1)中得到的6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮與4-(4-氯苯甲?；?-1-(2-羥乙基)哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中和三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯存在下進行縮合得到標題化合物為無色晶體。
熔點142-144℃NMR譜(CDCl3))δ1.6-2.1(8H，m)，2.1-2.4(2H，m)，2.67(2H，t)，2.82(2H，t)，2.9-3.2(3H，m)，3.85(2H，t)，4.07(2H，t)，7.43(2H，d)，7.86(2H，d)IR光譜ν(KBr)cm-13448，3964，2940，2804，1726，1680，1588實施例23合成3-〔2-〔4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮鹽酸鹽將在實施例22中得到1.59g3-〔2-〔4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)二酮溶在30ml乙醇中，并向其中加入2ml濃鹽酸，然后減壓濃縮至干燥，殘渣從乙醇中結(jié)晶得到1.26g標題化合物為無色晶體。
熔點273-275℃IR光譜ν(KBr)cm-13448，2952，2504，1726，1670，1594 1480，1442，1410C21H25ClN4O3·HCl的元素分析
計算值(%)C55.63;H5.78;N12.36實測值(%)C55.20;H5.92;N12.05實施例24合成3-〔2-甲基-2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮用實施例1-2)中描述的方法，將在實施例1-1)中得到的6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮與4-(4-氟苯甲酰基)-1-(1-甲基-2-羥乙基)哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中和三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯的存在下進行縮合得到標題化合物為無色晶體。
熔點151-152℃NMR(CDCl3)δ1.00(3H，d)，1.2-2.2(8H，m)，2.2-2.9(5H，m)，2.9-3.4(3H，t)，3.4-4.3(4H，m)，7.11(2H-m)，7.89(2H，m)實施例25合成3-〔2-苯基-2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮用實施例1-2)中所描述的方法，將實施例1-1)中得到的6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮與4-(4-氟苯甲?；?-1-(1-苯基-2-羥乙基)哌啶在N，N-二甲基甲酰胺中和在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下進行縮合得到標題化合物為無色油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ1.6(1H，b)，1.66-1.84(4H，bs)，1.9(2H，m)，1.97(2H，m)，2.33(1H，b)，2.81(2H，t)，2.90(2H，bd)，3.0(1H，bs)，3.24(1H，bs)，3.82(2H，m)，3.99(1H，dd)，4.23(1H，bs)，4.74(1H，dd)，7.07(2H，t)，7.23(2H，d)，7.30-7.37(3H，m)，7.86(2H，dd)參考例1合成2-〔2-(4-甲基苯磺酰氧)乙基〕-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮將3.6g2-(2-羥乙基)-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮溶在50ml吡啶中，并且在冰冷卻下在其中加入7.0g對-甲苯磺酰氯，然后攪拌6小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干燥。將殘渣加到稀鹽酸中，并且用150ml氯仿萃取混合物。將氯仿溶液加到含有40g硅膠的柱中，并用氯仿洗脫得到4.7g標題化合物為無色結(jié)晶體。
熔點149-151℃NMR譜(CDCl3)δ2.73(3H，s)，4.21(2H，t)，4.47(2H，t)，6.48(1H，m)，6.9-7.45(4H，m)，7.6-7.85(3H，m)IR光譜ν(KBr)cm-11720，1650，1360，1195，1180參考例2合成2-〔2-(4-甲基苯磺酰氧)乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮1).2-(2-羥乙基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮將5.4g2-(2-羥乙基)-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮溶在100ml乙醇中，并且向其中加入0.6g氧化鉑，將混合物在氫氣氛下振動。過濾除去催化劑，將濾液在減壓下濃縮至干燥得到5.2g標題化合物為無色晶體。
熔點99-100℃NMR譜(CDCl3)δ1.7-2.1(4H，m)，2.68(2H，t)，3.42(1H，s)，3.62(2H，t)，3.93(4H，s)IR光譜ν(KBr)cm-13420，1700，1675，1585，1500，11602).2-〔2-(4-甲基苯磺酰氧)乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮用在參考例1中所描述的方法，將2-(2-羥乙基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮甲苯磺?；玫綐祟}化合物為無色晶體。
熔點102-103℃NMR譜(CDCl3)δ1.7-2.1(4H，m)，2.44(3H，s)，2.63(2H，t)，3.58(2H，t)，3.98(2H，t)，4.32(2H，t)，7.33(2H，d)，7.80(2H，d)IR光譜ν(KBr)cm-11720，1705，1605，1580，1500，1370，1200，1085參考例3合成2-〔2-(4-甲基苯磺酰氧)乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮1).2-〔2-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基氧代)乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮將溶有3.1g2，5，6，7，8，9-六氫-3H-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮，4.6g2-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基氧代)乙基溴化物和6.9g碳酸鉀的100ml丙酮回流20小時。過濾除去不溶物質(zhì)，并且濾液在減壓下濃縮至干燥。將殘渣加入含有30g硅膠的柱中并且用氯仿洗脫得到2.7g標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ1.2-2.3(12H，m)，2.5-2.8(2H，m)，3.3-4.05(8H，m)，4.6(1H，bs)2).2-(2-羥乙基)-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮將2.7g2-〔2-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基氧代)乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮溶在20ml乙醇中，并且向其中加入1ml濃鹽酸，然后攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干燥，將異丙醇加到殘渣中，過濾得到1.8g標題化合物為無色晶體。
熔點84-86℃NMR(CDCl3)δ1.8(6H，bs)，2.70(2H，m)，3.20(1H，bs)，3.77(2H，m)，3.96(4H，s)IR光譜ν(KBr)cm-13410，1700，1680，1590，14803).2-〔2-(4-甲基苯磺酰氧)乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮用參考例1中所描述的方法，將2-(2-羥乙基)-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮甲苯磺酰化得到標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ1.77(6H，bs)，2.43(3H，s)，2.62(2H，m)，3.74(2H，m)，4.0(2H，m)，4.31(2H，t)，7.39(2H，m)7.83(2H，m)參考例4合成2-(2-氯乙基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮將含有61.0g5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮，164g1-溴-2-氯乙烷和90.8g無水碳酸鉀的500ml乙腈回流8小時。過濾除去不溶物質(zhì)，將濾液在減壓下濃縮至干燥。將殘渣加到含有200g硅膠的柱中，并用20∶1(體積)氯仿和乙醇混合物洗脫。濃縮洗脫液后，殘渣從異丙基醚和乙醚的混合物中結(jié)晶，然后過濾得到59.8g標題化合物為無色晶體。
熔點46-49℃NMR譜(CDCl3)δ1.7-2.1(4H，m)，2.68(2H，t)，3.62(2H，t)，3.77(2H，t)4.07(2H，t)IR光譜ν(KBr)cm-11700，1580，1495，1435，1410。
參考例5合成2-(2-氯乙基)-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮用參考例4中所描述的方法由2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮和1-溴-2-氯乙烷得到標題化合物為無色晶體。
熔點68-70℃NMR譜(CDCl3)δ1.52-2.0(6H，m)，2.55-2.80(2H，m)，3.62-3.95(4H，m)3.95-4.22(2H，m)IR光譜ν(KBr)cm-11700，1580，1480
參考例6合成2-(2-氯乙基)-2，5，6，7-四氫-3H吡咯并〔2，1-c〕-1，2，4-三唑-3-酮用參考例4中所描述的方法由2，5，6，7-四氫-3H-吡咯并〔2，1-c〕-1，2，4-三唑-3-酮和1-溴-2-氯乙烷得到標題化合物為無色晶體。
熔點91-92℃NMR譜(DMSO-d6)δ2.3-2.58(2H，m)，2.73(2H，類似三重峰)，3.64(2H，t)，3.82-3.98(4H，m)IR光譜ν(KBr)cm-13450，2970，1700，1600，1480參考例7合成2-(2-氯乙基)-2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-惡嗪-3-酮用參考例4同樣的方法從2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-惡嗪-3-酮和1-溴-2-氯乙烷得到標題化合物為無色晶狀粉末。
熔點84-86℃NMR譜(CDCl3)δ3.65-3.84(4H，類似四重峰)，3.96-4.18(4H，m)，4.64(2H，s)IR光譜ν(KBr)cm-13420，2940，1710，1580，1500，
參考例8合成2-(2-氯乙基)-6，7-二氫-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-惡嗪-3(2H)-酮用參考例4同樣的方法從6，7-二氫-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-惡嗪-3(2H)-酮和1-溴-2-氯乙烷得到標題化合物為無色結(jié)晶。
熔點95-96℃NMR譜(CDCl3)δ2.16(2H，m)，3.74(4H，t)，4.01(2H，dt)，4.37(2H，t)參考例9合成2-(2-氯乙基)-2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-噻嗪-3-酮用參考例4同樣的方法從2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-噻嗪-3-酮和1-溴-2-氯乙烷得到標題化合物為無色晶狀粉末。
熔點86-88℃NMR譜(CDCl3)δ2.98(2H，t)，3.68(2H，m)，4.10(2H，t)，4.8(4H，m)實施例26合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮將2-(2-氯乙基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮(26.8g)，31.5g碘化鈉和400ml乙腈回流30分鐘。在反應(yīng)混合物加入38.2g4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶和27.6g碳酸鉀，然后加熱回流8小時。過濾除去不溶物質(zhì)，并將濾液在減壓下濃縮至干。將剩余物溶在200ml氯仿中，并且將溶液加入含有550g硅膠的柱中，然后用氯仿洗脫得到53.0g標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ1.7-2.2(4H，m)，2.2-2.9(12H，m)，3.6(2H，類似三重峰)，3.92(2H，t)，6.9-7.2(8H，m)實施例27合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕-吡啶-3(2H)-酮將2.0g2-〔2-(4-甲基苯磺酰氧)乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮，2.8g4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶和2ml三乙胺溶在100ml四氫呋喃中，并且將該溶液回流16小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，并且將100ml水加到殘渣中，然后用100ml氯仿萃取，將氯仿溶液減壓濃縮至干，并將殘渣加入含有30g硅膠的柱中并用20∶1(體積)氯仿和乙醇混合物洗脫得到2.4g標題化合物為油狀物質(zhì)。
實施例28合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽乙醇化物將在實施例26中得到的53.0g2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮溶在200ml乙醇中，并將20ml濃鹽酸加入該溶液。將混合物減壓濃縮至干燥。殘渣從少量乙醇中結(jié)晶，并向其中加入1∶1(體積)乙醇和乙醚混合物，然后過濾得到39.5g標題化合物為無色晶體。
熔點129-131℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.07(3H，t)，1.5-2.0(4H，b)，2.2-2.75(4H，m)，2.8-3.8(10H，m)，3.43(2H，q)，4.12(2H，類似三重峰)，7.14(4H，s)，7.23(4H，s)IR光譜ν(KBr)cm-11695，1599，1506，1449，1218C26H28F2N4O·HCl·C2H6O的元素分析計算值(%)C63.09;H6.62;N10.51實測值(%)C62.78;H6.73;N10.65實施例29合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽異丙醇化物將在實施例27中得到的2.3g2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮溶在50ml異丙醇中，并且向其中加入2ml濃鹽酸。將混合物減壓濃縮至干燥，殘渣從少量異丙醇中結(jié)晶。將1∶1(體積)的異丙醇和乙醚混合物加到結(jié)晶中，然后過濾得到2.3g標題化合物為無色晶體。
熔點139-141℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.04(6H，d)1.6-2.0(4H，bs)，2.2-2.75(4H，m)，2.9-3.8(10H，bs)，3.8(1H，q)，4.1(2H，類似四重峰)，7.16(4H，s)，7.23(4H，s)IR光譜ν(KBr)cm-11695，1596，1506，1452，1212C26H28F2N4O·HCl·C3H8O的元素分析計算值(%)C63.67;H6.82;N10.24實測值(%)C63.39;H6.59;N10.35實施例30合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽將在實施例28中得到的2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽乙醇化物(39.0g)從少量的甲醇和乙醚混合物中重結(jié)晶二次得到20g標題化合物為無色晶體。
熔點183-185℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.68-2.0(4H，m)2.3-3.8(14H，m)，4.11(2H，類似三重峰)，7.18(4H，S)，7.22(4H，s)NMR譜(D2O)δ1.8-2.35(4H，b)，2.6-3.1(6H，bm)，3.4-4.05(8H，m)，4.38-4.65(2H，b)，7.0-7.5(8H，m)IR光譜ν(KBr)cm-12380，1710，1600，1580，1505，1210，C26H28F2N4O·HCl的元素分析計算值(%)C64.13;H6.00;N11.51實測值(%)C63.85;H6.11;N11.44實施例31合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基)哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮單馬來酸鹽將實施例26中獲得的4.5g2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮溶在50ml乙醇中，并將1.16g馬來酸加入該溶液。將混合物在減壓下濃縮至干燥，并且將殘渣從乙醇和乙醚混合物中重結(jié)晶得到4.7g標題化合物為無色晶體。
熔點144-145℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.74-2.02(4H，m)，2.13-2.76(4H，m)，2.86-3.63(10H，m)，4.01(2H，類似三重峰)，6.08(2H，s)，7.14(4H，s)，7.22(4H，s)IR光譜ν(KBr)cm-11710，1581，1509，1455，1356，1224C26H28F2N4O·C4H4O4的元素分析計算值(%)C63.59;H5.69;N9.89實測值(%)C63.47;H5.68;N9.70實施例32合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮用實施例26中所描述的方法，從2-(2-氯乙基)-2，5，6，7，8，9，-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮和4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶得到標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ1.53-1.95(6H，m)，2.2-2.47(4H，m)，2.47-2.87(8H，m)，3.6-3.84(2H，m)，3.92(2H，t)，6.9-7.2(8H，m)實施例33合成2-〔2-〔4-雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮鹽酸鹽乙醇化物將在實施例32中得到的30.0g2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮溶在200ml乙醇中，并向其中加入20ml濃鹽酸。將混合物在減壓下濃縮至干燥，殘渣從少量乙醇中結(jié)晶。將1∶1(體積)乙醇和乙醚的混合物加到結(jié)晶中，然后過濾得到22.3g標題化合物為無色晶體。
熔點118-122℃NMR譜(DMRO-d6)δ1.07(3H，t)，1.4-1.95(6H，b)，2.22-2.8(4H，m)，2.8-4.0(10H，m)，3.43(2H，q)，4.15(2H，類似三重峰)，7.16(4H，s)，7.24(4H，s)IR光譜ν(KBr)cm-11695，1587，1506，1482，1443，1218C27H30F2N4O·HCl·C2H6O的元素分析。
計算值(%)C59.28;H6.82;N10.24實測值(%)C68.95;H6.97;N10.01實施例34合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮鹽酸鹽半水合物將在實施例33中得到的2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮鹽酸鹽乙醇化物(22.0g)從少量甲醇和乙醚的混合物中重結(jié)晶二次得到17.0g標題化合物無色晶體。
熔點119-121℃NMR譜(DMSO-d6+D2O)δ1.4-1.96(6H，m)，2.2-4.0(14H，m)，4.15(2H，類似三重峰)，7.18(4H，s)，7.26(4H，s)IR光譜ν(KBr)cm-11700，1590，1505，1480，1440，1220C27H30F2N4O·HCl·1/2H2O的元素分析計算值(%)C63.58;H6.33;N10.99實測值(%)C63.66;H6.47;N10.97實施例35合成2-〔2-〔4-〔(4-氟苯基)(苯基)亞甲基〕哌啶1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮用在實施例27中所描述的方法，從2-〔2-(4-甲基苯磺酰氧)乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮和4-〔(4-氟苯基)(苯基)亞甲基〕哌啶得到標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ1.5-2.0(6H，m)，2.28-2.9(12H，m)，3.68-3.9(2H，m)，3.92(2H，t)，6.8-7.5(9H，m)實施例36合成2-〔2-〔4-〔(4-氟苯基)(苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮鹽酸鹽乙醇化物將在實施例35中得到的1.9g2-〔2-〔4-〔(4-氟苯基)(苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮溶在20ml乙醇中，并向其中加入1ml濃鹽酸。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干燥，并且將殘渣從少量乙醇中結(jié)晶。將1∶1(體積)的乙醇和乙醚混合物加到結(jié)晶中，然后過濾得到1.4g標題化合物為無色晶體。
熔點118-120℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.05(3H，t)，1.3-1.9(6H，m)，2.2-2.8(6H，m)，2.8-3.9(8H，m)，3.45(2H，q)，4.13(2H，類似三重峰)，7.05-7.50(9H，m)IR光譜ν(KBr)cm-11715C27H31FN4O·HCl·C2H6O的元素分析計算值(%)C65.83;H7.24;N10.06實測值(%)C65.52;H7.26;N10.25實施例37合成2-〔2-〔4-(二苯基亞甲基)哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮鹽酸鹽乙醇化物將3.4g2-〔2-(4-甲基苯磺酰氧)乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮，3.0g4-(二苯基亞甲基)哌啶和2ml三乙胺溶在100ml四氫呋喃中，并且將該溶液回流16小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干燥，并將100ml水加到殘渣中。混合物用100ml氯仿萃取，并將氯仿溶液減壓濃縮至干燥。將殘渣加到用20g硅膠的柱色譜上，并用20∶1(體積)的氯仿和乙醇的混合物洗脫得到油狀物質(zhì)，將產(chǎn)品溶在100ml乙醇，并向其中加入2ml濃鹽酸，然后在減壓下濃縮至干燥。將殘渣從異丙醇中結(jié)晶然后從乙醇和乙醚的混合物中重結(jié)晶得到3.4g標題化合物為無色晶體。
熔點117-119℃NMR譜(CDCl3)δ1.06(3H，t)，1.4-1.9(6H，bs)，2.2-2.8(6H，m)，2.8-3.8(8H，m)，3.48(2H，q)，4.13(2H，類似三重峰)，7.05-7.60(10H，m)IR光譜ν(KBr)cm-11705，1590C27H32N4O·HCl·C2H6O的元素分析計算值(%)C68.15;H7.69;N10.96實測值(%)C67.37;H7.48;N11.01實施例38合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽用實施例37中所描述的方法，從2-〔2-(4-甲基苯甲磺酰氧)乙基〕-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮和4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶得到標題化合物為無色晶體。
熔點127-129℃
NMR譜(DMSO-d6)δ2.2-3.8(10H，m)，4.42(2H，類似三重峰)，6.70(1H，m)，7.13(4H，s)，7.30(4H，s)，7.30(2H，m)，7.93(1H，d)IR光譜ν(KBr)cm-11710，1640，1600，1540，1505，1440，1220C26H24F2N4O·HCl的元素分析計算值(%)C64.66;H5.22;N11.60實測值(%)C64.34;H5.54;N11.52實施例39合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7-四氫-3H-吡咯并〔2，1-c〕，-1，2，4-三唑-3-酮用實施例26中所描述的方法，從2-(2-氯乙基)-2，5，6，7-四氫-3H-吡咯并〔2，1-c〕-1，2，4-三唑-3-酮和4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶得到標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ2.3-3.0(14H，m)，3.7-4.0(4H，m)，6.9-7.2(8H，m)實施例40合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7-四氫-3H-吡咯并〔2，1-c〕-1，2，4-三唑-3-酮鹽酸鹽甲醇化物將在實施例39中得到的2.5g2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7-四氫-3H-吡咯并〔2，1-c〕-1，2，4-三唑-3-酮溶在乙醇中，并向其中加入1ml濃鹽酸。將混合物在減壓下濃縮至干燥，并將殘渣從甲醇和異丙醇的混合物中結(jié)晶得到1.65g標題化合物為無色晶體。
熔點123-125℃NMR譜(DMSO-d6)δ2.8-3.4(8H，m)，3.0-3.6(9H，m)，3.63(2H，t)，4.10(2H，類似三重峰)，7.14(4H，s)，7.22(4H，s)，11.4(1H，b)IR光譜ν(KBr)cm-13400，2950，2550，1680，1600，1500，1220C25H26F2N4O·HCl·CH4O的元素分析計算值(%)C61.84;H6.19;N11.09實測值(%)C62.01;H6.37;N11.39實施例41合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-惡嗪-3-酮用實施例26中所描述的方法，從2-(2-氯乙基)-2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-惡嗪-3-酮和4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶得到標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ2.37(4H，m)，2.54(4H，m)，2.72(2H，t)，3.6-4.1(6H，m)，4.62(2H，s)，6.84-7.03(8H，m)實施例42合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-惡嗪-3-酮鹽酸鹽將在實施例41中獲得的3.3g2-〔2-〔4-(雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-惡嗪-3-酮溶在甲醇中，并向其中加入1ml濃鹽酸，然后減壓濃縮至干燥。將殘渣從乙醇中結(jié)晶，然后從甲醇和異丙醇的混合物中重結(jié)晶得到1.5g標題化合物為無色晶體。
熔點139-144℃NMR譜(DMSO-d6)δ2.4-2.7(4H，m)，3.0-3.5(6H，m)，3.56(2H，t)，3.97(2H，t)，4.15(2H，t)，4.62(2H，s)，7.14(4H，s)，7.22(4H，s)，11.29(1H，b)IR光譜ν(KBr)cm-13550，2540，1710，1600，1510，1440C25H26F2N4O2·HCl的元素分析計算值(%)C61.41;H5.56;N11.46實測值(%)C61.04;H5.83;N11.36
實施例43合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-6.7-二氫-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-惡嗪-3(2H)-酮用實施例26中所描述的方法，從2-(2-氯乙基)-6.7-二氫-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-惡嗪-3(2H)-酮和4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶得到標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ2.0-2.6(10H，m)，2.70(2H，t)，3.6-3.9(4H，m)，4.34(2H，m)，6.8-7.03(8H，m)實施例44合成2-〔2-〔4-雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-6，7-二氫-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-惡嗪-3(2H)-酮鹽酸鹽半水合物將在實施例43中得到的1.6g2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-6.7-二氫-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-惡嗪-3(2H)-酮溶在50ml乙醇中，并向其中加入0.5ml濃鹽酸，然后減壓濃縮至干燥。將殘渣從乙醇中結(jié)晶，然后再從甲醇和異丙醇的混合物中重結(jié)晶得到0.85g標題化合物為無色晶體。
熔點138-139℃NMR譜(DMSO-d6)δ2.1(2H，m)，2.5(2H，m)，3.0-3.7(10H，m)，4.01(2H，t)，4.35(2H，t)，7.13(4H，s)，7.21(4H，s)，10.86(1H，b)IR光譜ν(KBr)cm-13450，1710，1620，1510，C25H26F2N4O2·HCl·1/2H2O的元素分析計算值(%)C60.30;H5.67;N11.25實測值(%)C60.19;H5.65;N11.12實施例45合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-噻嗪-3-酮用實施例26中所描述的方法，從2-(2-氯乙基)-2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-噻嗪-3-酮和4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶得到標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ2.3-2.6(8H，m)，2.75(2H，t)，2.97(2H，t)，3.66(2H，s)，3.85(2H，t)，3.93(2H，t)，6.96(4H，d)，7.04(4H，s)實施例46合成2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-噻嗪-3-酮鹽酸鹽半水合物將在實施例45中得到的2.1g2-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-噻嗪-3-酮溶在50ml乙醇中，并向其中加入0.5ml濃鹽酸，然后減壓濃縮至干燥。將殘渣從異丙醇中結(jié)晶，然后再從甲醇和異丙醚的混合物中重結(jié)晶得到1.73g標題化合物為無色晶體。
熔點178-180℃NMR譜(DMSO-d6)δ2.9-3.8(14H，m)，3.75(2H，s)，4.16(2H，t)，7.18(8H，d)，11.2(1H，b)IR光譜ν(KBr)cm-13450，1720，1600，1506C25H26F2N4OS·HCl·1/2H2O的元素分析計算值(%)C58.42;H5.49;N10.90實測值(%)C58.31;H5.78;N10.77實施例47合成2-〔2-〔4-〔雙(4-甲氧基苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽單水合物將2-(2-氯乙基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕-吡啶-3(2H)-酮(2.08g)，3.1g碘化鈉和100ml乙腈一起回流30分鐘，并向其中加入3.1g4-〔雙(4-甲氧基苯基)亞甲基〕哌啶和2.8g碳酸鉀，然后回流18小時。過濾除去不溶物質(zhì)，并將濾液減壓濃縮至干燥。將殘渣溶在100ml氯仿中，并將溶液加到含有130g硅膠的柱中，并用15∶1(體積)氯仿和乙醇的混合物洗脫。將洗脫液濃縮至干燥，再將所得殘渣溶在乙醇中，向其中加入1ml濃鹽酸，然后濃縮至干燥。將殘渣從乙醇和乙醚的的混合物中重結(jié)晶得到0.85g標題化合物為無色晶體。
熔點199-203℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.7-2.0(4H，m)2.5-3.8(14H，m)，3.8(6H，s)，4.17(2H，m)，6.9(4H，d)，7.1(4H，d)C28H34N4O3·HCl·H2O的元素分析計算值(%)C63.56;H7.05;N10.59實測值(%)C63.62;H6.72;N10.35參考例10合成2-(3-氯丙基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮1).2-〔3-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基氧代)丙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮將5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮(4.8g)，7.7g3-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基氧代〕丙基溴和6.9g無水碳酸鉀溶在100ml乙腈中回流20小時。過濾除去不溶物質(zhì)，并將濾液減壓濃縮至干燥。將殘渣加入含有30g硅膠的柱中，并用氯仿洗脫得到7.7g標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ1.3-1.9(6H，m)，1.8-2.0(6H，m)，2.55-2.85(2H，m)，3.3-4.1(8H，m)，4.6(1H，bs)2).2-(3-羥丙基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮將7.7g2-〔3-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基氧代)丙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮溶在50ml乙醇中，并向其中加入10ml濃鹽酸，然后攪拌24小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干燥，并將殘渣用100ml氯仿萃取。將氯仿溶液加入含有30g硅膠的柱中，并用20∶1(體積)氯仿和乙醇的混合物洗脫得到3.0g標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ1.50-2.05(6H，bs)2.70(2H，m)，3.20(2H，bs)，3.63(2H，t)，3.90(2H，m)，3.98(2H，t)3).2-(3-氯丙基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮將3.0g2-(3-羥丙基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮溶在50ml吡啶中，并在冰冷卻下將4.3g對一甲苯磺酰氯加到上述溶液中，然后攪拌16小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干燥，并將稀鹽酸加到殘渣中?；旌衔镉?00ml氯仿萃取，并將氯仿溶液減壓濃縮至干燥。將殘渣加到含有20g硅膠的柱中，并用氯仿洗脫得到1.4g標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ1.50-2.00(4H，bs)2.23(2H，q)，2.68(2H，m)，3.63(2H，m)，3.82(2H，m)，3.94(2H，m)參考例11合成2(3-氯丙基)-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮1).2-〔3-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基氧)丙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮用在參考例10-1)中所描述的方法，從2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮和3-(3，4，5，6-四氫呋喃-2-基氧)丙基溴得到標題化合物為油狀物質(zhì)。
2).2-(3-羥丙基)-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮用在參考例10-2)中所描述的方法，將2-〔3-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基氧)丙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮用酸處理得到標題化合物為無色晶體。
熔點62-64℃NMR譜(CDCl3)δ1.50-2.05(8H，bs)2.70(2H，m)，3.20(1H，bs)，3.63(2H，t)，3.90(2H，m)，3.98(2H，t)IR光譜ν(KBr)cm-13435，1700，1685，1590，1490，1450，1405
3)2-(3-氯丙基)-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮用在參考例10-3)中所描述的方法，將2-(3-羥丙基)-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮用對一甲苯磺酰氯處理得到標題化合物為油狀物質(zhì)。
NMR譜(CDCl3)δ1.50-2.00(6H，bs)，2.23(2H，q)，2.68(2H，m)，3.63(2H，m)，3.82(2H，m)，3.94(2H，m)參考例12合成4-(2-氟-4-嗎啉代-苯甲?；?哌啶鹽酸鹽將2.30g1-乙?；?4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶，0.9ml嗎啉和無水碳酸鉀懸浮在30ml N，N-二甲基甲酰胺中，并將該懸浮體在80℃加熱攪拌4天。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干燥，并將100ml水加到殘渣中?；旌衔镉?00ml氯仿萃取。氯仿溶液用無水硫酸鈉干燥。將溶液減壓濃縮至干燥，將所得油狀物質(zhì)加入含有50g硅膠的柱中，并用20∶1(體積)氯仿和乙醇的混合物洗脫，得到2.63g1-乙?；?4-(4-氟-2-嗎啉代苯甲酰基)哌啶和1-乙?；?4-(2-氟-4-嗎啉代苯甲酰基)哌啶的淡黃色油狀混合物。
將產(chǎn)品加入20ml濃鹽酸中，然后回流16小時。將反應(yīng)混合物用100ml氯仿萃取，并分離水相。水相用碳酸鉀處理成堿性之后，將混合物用100ml氯仿萃取，并用硫酸鈉干燥氯仿溶液。將該溶液減壓濃縮至干燥，并將殘渣溶在50ml乙醇中。將2ml濃鹽酸加入該溶液，并減壓濃縮至干燥。將適量的乙醇加到殘渣中結(jié)晶得到0.6g標題化合物為無色晶體。
熔點255℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.56-2.13(4H，m)，2.72-3.57(9H，m)，3.66-3.93(4H，m)，6.69-7.08(2H，m)，7.72(1H，t)，IR光譜ν(KBr)cm-13410，2950，2920，2790，2710，2640，2500，1680，1620，1520參考例13合成4-(4-氟-2-嗎啉代苯甲?；?哌啶鹽酸鹽將參考例12中的4-(2-氟-4-嗎啉代苯甲?；?哌啶鹽酸鹽過濾之后，將母液減壓濃縮至干燥，并將殘渣從乙醇和丙酮的混合物中結(jié)晶得到1.44g標題化合物。
熔點177-181℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.59-2.06(4H，m)，2.71-3.42(9H，m)，3.62-3.94(4H，m)，6.76-7.15(2H，m)，7.35(1H，dd)IR光譜ν(KBr)cm-13450，2920，2820，2710，2480，1655，1615，1550實施例48合成2-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮將3.3g2-〔2-(4-甲基苯磺酰氧)乙基〕-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮，2.8g4-(4-氟苯甲?；?哌啶和3ml三乙胺溶在100ml四氫呋喃中，并將該溶液回流24小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干燥，將100ml水加到殘渣中，然后用100ml氯仿萃取。將氯仿溶液加到含有40g硅膠的柱中并用20∶1(體積)的氯仿和乙醇的混合物洗脫得到1.9標題化合物為淡黃色晶體。
熔點118-119℃NMR譜(CDCl3)δ1.6-2.0(4H，m)，2.0-2.4(2H，m)，2.82(2H，t)，2.85-3.3(3H，m)，4.10(2H，t)，6.43(1H，m)5.90-7.25(4H，m)，7.6-8.04(3H，m)IR光譜ν(KBr)cm-11710，1680，1600，1545實施例49合成2-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽半水合物將在實施例48中得到的1.8g2-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基〕-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮溶在30ml甲醇中，并向其中加入1ml濃鹽酸。將混合物減壓濃縮至干燥，并將殘渣從甲醇和乙醚的混合物中重結(jié)晶，得到1.2g標題化合物為淡黃色晶體。
熔點225-237℃
NMR譜(DMSO-d6)δ1.8-2.2(4H，bm)，2.9-4.0(7H，m)，4.42(2H，類似三重峰)，6.65(1H，m)，7.2-7.6(4H，m)，7.8-8.25(3H，m)IR光譜ν(KBr)cm-11710，1670，1640，1600，1545，1445C20H21FN4O2·HCl·1/2H2O的元素分析計算值(%)C58.04;H5.60;N13.54實測值(%)C57.79;H5.56;N13.41實施例50合成2-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮用在實施例48中所描述的方法，從2-〔2-(4-甲基苯磺酰氧)乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮和4-(4-氟苯甲酰基)哌啶得到標題化合物為淡黃色晶體。
熔點105-106℃NMR譜(CDCl3)δ1.6-2.05(8H，m)，2.05-2.52(2H，m)，2.53-2.90(4H，m)2.9-3.4(3H，m)，3.4-3.75(2H，m)，3.93(2H，t)，7.22(2H，t)，8.03(2H，dd)IR光譜ν(KBr)cm-11705，1685，1600，1575，1500實施例51合成2-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽將在實施例50中得到的3.5g2-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮溶在100ml乙醇中，并向其中加入2ml濃鹽酸。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干燥，并將殘渣從丙酮中結(jié)晶得到3.2g標題化合物為無色晶體。
熔點217-219℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.6-2.4(8H，m)，2.4-2.8(2H，m)，2.8-4.0(11H，m)，7.25-7.57(2H，m)，7.95-8.25(2H，m)IR光譜ν(KBr)cm-11695，1598，1225，C20H25FN4O2·HCl的元素分析計算值(%)C58.75;H6.41;N13.70實測值(%)C58.67;H6.42;N13.63實施例52合成2-〔3-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕丙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮將2-(3-氯丙基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮(1.4g)和3g碘化鈉在100ml四氫呋喃中回流20分鐘。將2.1g4-(4-氟苯甲酰基)哌啶和2ml三乙胺加到反應(yīng)混合物中，然后回流8小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干燥，并將殘渣加到含有30g硅膠的柱中并用20∶1(體積)的氯仿和乙醇的混合物洗脫。將所得油狀物質(zhì)從異丙醚中結(jié)晶得到1.2g標題化合物為淡黃色晶體。
熔點136-137℃NMR譜(CDCl3)δ1.6-2.3(12H，m)，2.34-2.59(2H，m)，2.59-2.8(2H，m)，2.8-3.18(2H，m)，3.18-3.4(1H，m)，3.4-3.7(2H，m)，3.7-3.94(2H，t)，7.20(2H，t)，8.03(2H，dd)IR光譜ν(KBr)cm-11695，1670，1595，1590，1500，1450，1410實施例532-〔3-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕丙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)酮鹽酸鹽半水合物的合成將于實施例52中得到的1.1g2-〔3-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕丙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮溶于50ml乙醇中，向其中加入1ml濃鹽酸，減壓下將混合物濃縮至干，并將剩余物于丙酮中結(jié)晶，得1.0g標題化合物的無色晶體。
熔點209-211℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.5-2.2(10H，m)，2.4-2.7(2H，m)，2.8-3.9(9H，m)4.13(2H，t-like)，7.22-7.60(2H，m)，7.9-7.22(2H，m)IR光譜ν(KBr)cm-11690，1595，1580元素分析C21H27FN4O2·HCl·1/2H2O計算值(%)C58.36;H6.77;N12.97實測值(%)C58.56;H6.91;N12.75實施例542-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮的合成用實施例48描述的方法，由2-〔2-(4-甲基苯磺?；醮?乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮和4-(4-氟苯甲?；?哌啶得油狀物的標題化合物。
NMR譜(CDCl3)δ1.75(10H，bs)，2.0-2.4(2H，m)，2.5-2.75(4H，m)，2.9-3.3(3H，m)，2.77(2H，t)，3.90(2H，t)7.0-7.45(2H，m)，7.8-8.1(2H，m)實施例552-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮鹽酸鹽的合成將實施例54中獲得的1.1g2-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮溶解在50ml乙醇中，并向其中加入1ml的濃鹽酸，在減壓下，將混合物濃縮至干，并將剩余物于丙酮中結(jié)晶，得0.9g無色結(jié)晶的標題化合物。
熔點229-231℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.4-1.85(6H，m)m)，1.85-2.2(4H，m)，2.57-2.8(2H，m)，2.9-4.0(9H，m)，4.14(2H，t-like)，7.25-7.6(2H，m)，7.96-8.25(2H，m)IR譜ν(KBr)cm-11695，1597，1580元素分析C21H27FN4O2·HCl計算值(%)C59.64;H6.44;N13.25實測值(%)C59.82;H6.74;N13.01實施例562-〔3-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕丙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮的合成用實施例52中描述的方法，由2-(3-氯丙基)-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮和4-(4-氟苯甲?；?哌啶得油狀標題化合物。
NMR譜(CDCl3)δ1.55(12H，m)，2.5(2H，t)，2.0-3.3(5H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.6-3.95(4H，m)，7.0-7.35(2H，m)，7.8-8.1(2H，m)實施例572-〔3-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕丙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮鹽酸鹽的合成將實施例56中獲得的0.7g2-〔3-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕丙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮溶解在50ml的乙醇中，向其中加入1ml的濃鹽酸。減壓下，將混合物濃縮至干，并將剩余物于丙酮中結(jié)晶，得0.45g標題化合物為無色結(jié)晶。
熔點213-215℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.1-1.82(6H，m)，1.82-2.4(6H，m)，2.5-2.8(2H，m)，2.8-4.0(11H，m)，7.0-7.6(2H，m)，7.8-8.4(2H，m)IR譜ν(KBr)cm-11700，1680，1595，1580元素分析C22H29FN4O2·HCl計算值(%)C60.47;H6.92;N12.82實測值(%)C60.57;H6.86;N12.67實施例582-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7-四氫-3H-吡咯并〔2，1-c〕-1，2，4--三唑-3-酮鹽酸鹽的合成用實施例52中描述的方法，由2-(2-氯乙基)-2，5，6，7-四氫-3H-吡咯并〔2，1-c〕-1，2，4-三唑-3-酮和4-(4-氟苯甲?；?哌啶得標題化合物的油狀物，將產(chǎn)物溶于50ml乙醇中，并向其中加入1ml的濃鹽酸，減壓下將混合物濃縮至干，于乙醇和異丙醚的混合物中將剩余物重結(jié)晶，得0.65g無色粉末的標題化合物熔點215-217℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.8-2.2(4H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.66(2H，t-like)，3.0-3.7(7H，m)，3.64(2H，t)，4.10(2H，t)，7.38(2H，t)8.10(2H，dd)IR譜ν(KBr)cm-13450，2450，1700，1600元素分析C19H23FN4O2·HCl計算值(%)C57.79;H6.13;H14.19實測值(%)C57.87;H6.43;N13.85實施例592-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基〕-6，7-二氫-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-惡嗪-3(2H)-酮的合成用實施例52中描述的方法，由2-(2-氯乙基)-6，7-二氫-5H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，3-惡嗪-3(2H)-酮和4-(4-氟苯甲酰基)哌啶得標題化合物的油狀物。
NMR譜(CDCl3)δ1.7-2.4(8H，m)，2.72(2H，t)，3.0-3.2(3H，m)，3.72(2H，t)3.84(2H，t)，4.36(2H，t)7.13(2H，t)，7.96(2H，dd)實施602-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-惡嗪-3-酮的合成用實施例52中描述的方法，由2-(2-氯乙基)-2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-b〕-1，4-惡嗪-3-酮和4-(4-氟苯甲酰基)哌啶得標題化合物為無色結(jié)晶。
熔點127-129℃NMR譜(CDCl3)δ1.7-1.9(4H，m)，2.0-2.4(2H，m)，2.74(2H，t)，2.9-3.2(3H，m)，3.69(2H，t)，3.85-4.07(4H，m)，4.64(2H，s)，7.13(2H，t)，7.96(2H，dd)實施例612-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-惡嗪-3-酮鹽酸鹽半水合物的合減將實施例60中獲得的1.64g2-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔3，4-c〕-1，4-惡嗪-3-酮溶于50ml乙醇中，向其中加入0.5ml的濃鹽酸。減壓下，將混合物濃縮至干，剩余物于乙醇中結(jié)晶，得1.37g標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點236-239℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.8-2.2(4H，m)，3.0-3.9(9H，m)，3.98(2H，t)，4.17(2H，t)，4.63(2H，s)，7.38(2H，t)，8.10(2H，dd)，11.0(1H，bs)IR譜ν(KBr)cm-13450，2520，1690，1600，1490，1440，1420元素分析C19H23FN4O3·HCl·1/2H2O計算值(%)C54.35;H6.00;N13.34實測值(%)C54.46;H6.25;N13.18實施例622-〔2-〔4-氟苯甲酰基)-4-羥基哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7.8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮的合成用實施例52中描述的方法，由2-(2-氯乙基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮和4-(4-氟苯甲?；?-4-羥基哌啶得標題化合物的淺黃色結(jié)晶。
熔點165-167℃NMR譜(CDCl3)δ1.58-2.07(4H，m)，2.07-3.0(12H，m)，3.58(2H，m)，3.80(1H，s)，3.90(2H，t)，7.11(2H，t)，8.07-8.30(2H，m)IR譜ν(KBr)cm-11665，1590，1490
實施例632-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?-4-羥基哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽的合成將于實施例62中獲得的2.2g2-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?-4-羥基哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮溶于50ml乙醇中，向其中加入1ml濃鹽酸。減壓下，將混合物濃縮至干，并將剩余物于乙醇和乙醚的混合液中重結(jié)晶，得1.8g標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點202-204℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.55-2.0(4H，m)，2.0-2.4(4H，m)，2.55(2H，m)，2.9-3.7(8H，m)，4.12(2H，t)，7.35(2H，t)，8.29(2H，dd)IR譜ν(KBr)cm-11715，1685，1600，1500，1440，1260，1240，1150元素分析C20H25FN4O3·HCl計算值(%)C56.53;H5.93;N13.19實測值(%)C56.26;H6.33;N13.47實施例642-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?-4-羥基哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮的合成用實施例52中描述的方法，由2-(2-氯乙基)-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮和4-(4-氟苯甲?；?-4-羥基哌啶得標題化合物的淺黃色結(jié)晶。
熔點156-158℃NMR譜(CDCl3)δ1.55-2.05(4H，m)，2.07-3.0(12H，m)，3.78(2H，m)，3.90(1H，s)，3.92(2H，t)，7.12(2H，t)，8.1-8.32(2H，m)IR譜ν(KBr)cm-11680，1595實施例652-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?-4-羥基哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮鹽酸鹽的合成將實施例64中獲得的2.6g2-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?-4-羥基哌啶-1-基〕乙基〕-2，5，6，7，8，9-六氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吖庚因-3-酮溶于50ml乙醇中，向其中加入1ml的濃鹽酸，減壓下，將混合物濃縮至干，剩余物于乙醚中結(jié)晶，然后于乙醇和乙醚的混合液中重結(jié)晶，得2，2g標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點195-197℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.70(6H，bs)，1.8-2.4(4H，m)，2.60(2H，m)，3.0-3.8(8H，m)，4.10(2H，t)，7.33(2H，t)，8.28(2H，dd)IR譜ν(KBr)cm-11705，1605，1515，1490，1445，1420，1220，1165元素分析C21H27FN4O3·HCl計算值(%)C57.46;H6.43;N12.76實測值(%)C57.24;H6.56;N12.50實施例662-〔2-〔反式-3-(4-氟苯基)-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮的合成用實施例52中描述的方法，由2-(2-氯乙基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮和反式-3-(4-氟苯基)-4-(4-氟苯甲?；?哌啶得標題化合物的油狀物。
500HHz-NMR譜(CDCl3)δ1.77-1.88(3H，m)，1.89-2.0(3H，m)，2.28(1H，t)，2.3(1H，t)，2.67(2H，t)，2.79(2H，t)，3.08(1H，dd)，3.15(1H，bd)，3.35(1H，dt)，3.55(1H，dt)，3.61(2H，dt)，3.91(2H，dt)，6.86(2H，t)，7.04(2H，t)，7.16(2H，m)，7.81(2H，m)實施例672-〔2-〔反式-3-(4-氟苯基)-4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-3H-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮馬來酸鹽的合成將實施例66中獲得的0.65g2-〔2-〔反式-3-(4-氟苯基)-4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮溶于50ml乙醇中，向其中加入馬來酸0.16g，減壓下，將混合物濃縮至干，剩余物于水中結(jié)晶，得0.45g標題化合物的淺黃色結(jié)晶。
熔點90-95℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.5-1.95(4H，bs)，2.10(2H，m)，2.60(2H，m)，2.8-3.75(9H，m)，4.03(2H，t-like)，4.23(1H，m)，6.11(2H，s)，6.92(6H，m)，7.85-8.14(2H，m)IR譜ν(KBr)cm-11700，1600，1515，1360，1225元素分析C26H28F2N4O2·C4H4O4計算值(%)C61.85;H5.54;N9.62實測值(%)C61.50;H5.40;N9.58實施例682-〔2-〔4-(2，4-二氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮的合成用實施例52中描述的方法，由2-(2-氯乙基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮和4-(2，4-二氟苯甲?；?哌啶得標題化合物的無色結(jié)晶。
NMR譜(CDCl3)δ1.47-2.42(10H，m)2.50-3.26(7H，m)，3.6(2H，t)，3.9(2H，t)，6.67-7.09(2H，m)，7.68-8.04(1H，m)將上述結(jié)晶溶于乙醇中，向其中加入濃鹽酸，減壓下，將混合物濃縮至干，剩余物于丙酮和異丙醚的混合液中結(jié)晶，然后于乙醇和異丙醚的混合液中重結(jié)晶，生成標題化合物的鹽酸鹽半水合物的無色結(jié)晶。
熔點89℃(分解)NMR譜(DMSO-d6)δ1.56-2.24(10H，m)，2.44-3.88(9H，m)，4.10(2H，t)，7.15-7.60(2H，m)，7.78-8.09(1H，m)IR譜(KBr)cm-13440，2950，2530，1695，1610，1495元素分析C20H24F2N4O2·HCl·1/2H2O計算值(%)C55.11;H6.01;N12.85實測值(%)C55.67;H6.38;N12.57實施例692-〔2-〔4-(4-氟-2-嗎啉代苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮的合成用實施例48中描述的方法，由2-〔2-(4-甲苯磺酰基氧代)乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑苯〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮和4-(4-氟-2-嗎啉代苯甲?；?哌啶得標題化合物的淺黃色油狀物。
NMR譜(CDCl3)δ1.48-2.30(11H，m)，2.63-2.79(4H，m)，2.91-3.01(6H，m)3.22-3.94(6H，m)，3.60(2H，t)，6.66-6.86(2H，m)，7.26(1H，dd)實施例702-〔2-〔4-(4-氟-2-嗎啉代苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽半水合物的合成將實施例69中獲得的0.9g2-〔2-〔4-(4-氟-2-嗎啉代苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮溶于50ml甲醇中，向其中加入1ml濃鹽酸，減壓下，將混合物濃縮至干，得到的結(jié)晶于甲醇和異丙醚的混合液中重結(jié)晶，得0.53g標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點159-160℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.56-2.10(11H，m)，2.77-3.04(4H，m)，3.22-3.89(12H，m)，4.09(2H，t)，6.77-7.14(2H，m)，7.24-7.46(1H，m)IR譜ν(KBr)cm-13450，2990，1705，1620元素分析C24H32FN5O3·2HCl·H2O計算值(%)C52.55;H6.61;N12.76實測值(%)C52.30;H6.70;N12.61實施例712-〔2-〔4-(2-氟-4-嗎啉代苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮的合成用實施例48中描述的方法，由2-〔2-〔(4-甲苯磺酰基氧代)乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮和4-(2-氟-4-嗎啉代苯甲酰基)哌啶得標題化合物的淺黃色結(jié)晶。
NMR譜(CDCl3)δ1.48-2.38(11H，m)2.62-2.81(4H，m)，2.94-3.13(2H，m)3.23-3.37(4H，m)，3.60(2H，t)，3.78-3.97(6H，m)，6.36-6.72(2H，m)，7.78(1H，dd)將上述結(jié)晶溶于甲醇中，向其中加入濃鹽酸。減壓下，將混合物濃縮至干，剩余物于甲醇和異丙醚的混合液中結(jié)晶，然后于甲醇和異丙醚的混合液中重結(jié)晶，得標題化合物鹽酸鹽的無色結(jié)晶。
熔點242-245℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.56-2.10(11H，m)，2.83-3.88(16H，m)，4.10(2H，t)，6.63-7.02(2H，m)，7.60-7.87(1H，m)
IR譜ν(KBr)cm-13450，2950，2850，2320，1695，1655，1615元素分析C24H32FN5O3·HCl計算值(%)C58.35;H6.73;N14.17實測值(%)C58.17;H6.90;N14.10實施例722-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮的合成用實施例52中描述的方法，由2-(2-氯乙基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮和4-(4-氟苯甲?；?-4-苯基哌啶得標題化合物的無色油油狀物。
NMR譜(CDCl3)δ1.8-2.9(16H，m)，3.59(2H，t-like)，3.85(2H，t)，6.89(2H，t)，7.3-7.5(7H，m)實施例732-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?-4-苯基哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽水合物的合成將實施例72中獲得的1.28g2-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?-4-苯基哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮溶于50ml甲醇中，向其中加入0.3ml濃鹽酸。減壓下。將混合物濃縮至干，剩余物于乙醇和乙醚的混合液中結(jié)晶，然后于乙醇和異丙醚的混合液中重結(jié)晶，得0.87g標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點139-142℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.6-2.0(4H，m)，2.3-3.7(14H，m)，4.1(2H，t)，7.0-7.7(9H，m)，11.1(1H，bs)IR譜ν(KBr)cm-13420，1700，1590，1500，1450，1220元素分析C26H29FN4O2·HCl·H2O計算值(%)C62.08;H6.41;N11.14實測值(%)C62.25;H6.80;N10.82實施例742-〔2-〔4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮的合成用實施例52中描述的方法，由2-(2-氯乙基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮和4-(4-氯苯甲?；?哌啶得標題化合物的無色油狀物。
NMR譜(CDCl3)δ1.7-2.5(10H，m)，2.5-2.8(4H，m)，2.9-3.4(3H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.90(2H，t)，7.48(2H，d)，7.92(2H，d)實施例752-〔2-〔4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽的合成將實施例74中獲得的3.7g2-〔2-〔4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基〕乙基〕-5，6，7，8-四氫-1，2，4-均三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮溶于100ml乙醇中，向其中加入2ml濃鹽酸。減壓下，將混合物濃縮至干，剩余物于乙醇和乙醚的混合液中結(jié)晶，得3.2g標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點245-248℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.7-2.2(8H，m)，2.5-2.7(4H，m)，3.2-3.8(7H，m)，4.0-4.3(2H，m)，7.65(2H，d)，8.15(2H，d)IR譜ν(KBr)cm-11707，1683，1584，1410元素分析C20H25ClN4O2·HCl計算值(%)C56.47;H6.16;N13.17實測值(%)C56.58;H6.02;N12.87參考實施例146，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮的合成向1.52g的2-氨基-3，4，5，6-四氫吡啶的30ml乙腈溶液中，加入3.86g亞氨基二羧酸二苯酯，回流2小時后，將混合物濃縮至干，剩余物于柱層析(硅膠，洗脫甲醇-氯仿)純化，得1.97g標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點185-187℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.6-1.9(4H，m)，2.65(2H，t)，3.64(2H，t)，11.39(1H，b)IR譜ν(KBr)cm-13450，3200，3070，1700，1590，1490，1440，1390元素分析C7H9N3O2計算值(%)C50.30;H5.43;N25.14實測值(%)C50.42;H5.53;N25.02用參考實施例14中描述的相同方法，制備參考實施例15-19的化合物(如表1)
參考實施例203-苯氧基羰基-2-惡唑烷酮的合成向5.0g的2-惡唑烷酮和9.08g的氯甲酸苯酯的冰冷卻的50ml二氯甲烷溶液中，攪拌下滴加6.07g三乙胺，攪拌20分鐘后，向溶液中加入水，分出有機層減壓濃縮至干，剩余物于己烷中結(jié)晶，得9.89g標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點157-160℃NMR譜(DMSO-d6)δ4.0-4.2(2H，m)，4.3-4.5(2H，m)，7.2-7.6(5H，m)IR譜ν(KBr)cm-13520，3200-2800，1730，1670，1600，1480，1420元素分析C10H9NO4計算值(%)C57.97;H4.38;N6.76實測值(%)C57.78;H4.36;N6.78參考實施例215-甲基-3-苯氧基羰基-2-惡唑烷酮的合成用參考實施例20中描述的方法，由5-甲基-2-惡唑烷酮和氯甲酸苯酯制備得標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點116-119℃NMR譜(CDCl3)δ1.53(3H，d)，4.0(1H，m)，4.50(2H，m)，7.1-7.5(5H，m)IR譜ν(KBr)cm-13448，1812，1728，1592，1484元素分析C11H11NO4
計算值(%)C59.72;H5.01;N6.33實測值(%)C59.56;H5.08;N6.52參考實施例223-苯氧基羰基-3，4，5，6-四氫-2H-1，3-惡嗪-2-酮的合成在室溫下，將23.8g的雙(三-正丁基錫)氧化物和4.8g的3-氯丙基異氰酸酯的混合物攪拌10分鐘，向其中加入15.0g的六甲基磺酰胺(HMPA為六甲基磷酰胺)，于80℃將混合物攪拌1小時并冷卻。在多于5分鐘內(nèi)向混合物中滴加6.26g的氯甲酸苯酯。室溫下，混合物攪拌30分鐘。冷卻后，將80ml己烷加到混合物中，過濾收集所得沉淀物，得7.79g標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點94-96℃NMR譜(CDCl3)δ2.19(2H，m)，3.91(2H，t)，4.38(2H，t)，7.1-7.5(5H，m)IR譜ν(KBr)cm-12924，1808，1788，1696，1480元素分析C11H11NO4計算值(%)C59.72;H5.01;N6.33實測值(%)C59.44;H5.09;N6.56參考實施例233-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮的合成將2.79g偶氮二羧酸二乙酯(diethyl azodicarboxylate)于5ml四氫呋喃中的溶液滴加到參考實施例14中制得的2.0g6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮、1.13g2-氯乙醇和4.2g三苯基膦的40ml四氫呋喃溶液中，攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物于柱層析(硅膠，洗脫甲醇-氯仿)純化得油狀物，將在丙酮和異丙醚的混合液中結(jié)晶，得1.2g標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點61-63℃NMR譜(CDCl3)δ1.8-2.2(4H，m)，2.83(2H，t)，3.77(2H，t)，3.85(2H，t)，4.28(1H，t)IR譜ν(KBr)cm-13390，2976，1730，1678，1594，1484元素分析C9H12ClN3O2計算值(%)C47.07;H5.26;N18.30實測值(%)C47.35;H5.49;N18.21參考實施例243-(2-溴乙基)-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2.4(3H)-二酮的合成用參考實施例23中描述的方法，由6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4-(3H)-2酮和2-溴乙醇制備得標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點64-66℃
NMR譜(CDCl3)δ1.8-2.1(4H，m)，2.84(2H，t-like)，3.59(2H，t)，3.86(2H，t-like)，4.33(1H，t)IR譜ν(KBr)cm-13396，2976，1730，1678，1594，1484元素分析C9H12BrN3O2計算值(%)C39.44;H4.41;N15.33實測值(%)C39.66;H4.48;N15.25參考實施例253-(2-溴乙基)-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮的合成(1)N-(2-溴乙基)氨基甲酸苯酯向5.0g2-溴乙基胺氫溴酸鹽和3.91g氯甲酸苯酯的冰冷卻的50ml二氯甲烷懸浮液中，加入5.1g三乙胺?；旌衔飻嚢?小時，向其中加入水。將分出的有機相減壓濃縮至干，殘余物于己烷中結(jié)晶，得5.33g標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點57-60℃NMR(CDCl3)δ3.4(4H，m)，5.6(1H，b)，7.0-7.5(5H，m)(2)3-(2-溴乙基)-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮向2.44gN-(2-溴乙基)氨基甲酸苯酯和1.64g氯甲酸苯酯的冰冷卻的25ml乙腈懸浮液中，滴狀加入1.2g三乙胺，在相同溫度下攪拌20分鐘后，混合物于室溫攪拌3小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，剩余物用氯仿萃取。氯仿溶液濃縮后，將剩余物溶于20ml乙腈中，并加入1.35g2-氨基-3，4，5，6-四氫吡啶鹽酸鹽和2.02g三乙胺的混合物至溶液中，于60℃攪拌45分鐘后，將混合物濃縮，并用氯仿萃取。蒸除溶劑，剩余物于柱層析(硅膠，洗脫甲醇-氯仿)純化。將洗脫液濃縮后，剩余余物于丙酮和異丙醚的混合液中結(jié)晶，得0.65g標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點64-66℃NMR譜(CDCl3)δ1.8-2.1(4H，m)，2.84(2H，t-like)，3.59(2H，t)，3.86(2H，t-like)，4.33(2H，t)參考實施例263-(2-溴乙基)-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮的合成向由2.57g亞氨基二羧酸二苯酯(diphenyl imidodicarboxylate)，1.50g2-溴乙醇和3.41g三苯基膦于30ml四氫呋喃中的混合物中，攪拌下滴加2.26g偶氮二羧酸二乙酯。攪拌2小時后，加入0.98g2-氨基-3，4，5，6-四氫吡啶，室溫下，將混合物攪拌2小時，將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，剩余物于柱層析(硅膠，洗脫乙酸乙酯)純化。將洗脫液濃縮后，剩余物于丙酮和異丙醚的混合液中結(jié)晶，得標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點64-66℃NMR譜(CDCl3)δ1.8-2.1(4H，m)，2.84(2H，t-like)，3.59(2H，t)，3.86(2H，t-like)4.33(1H，t)IR譜ν(KBr)cm-13396，2976，1730，1678，1594，1484元素分析C9H12BrN3O2計算值(%)C39.44;H4.41;N15.33實測值(%)C39.58;H4.62;N15.13參考實施例273-(2-羥乙基)-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮的合成向由0.46g鈉和20ml無水乙醇制得的冰冷卻的溶液中，加入2.69g2-氨基-3，4，5，6-四氫吡啶鹽酸鹽。室溫下攪拌40分鐘后，濾除不溶物，將濾液濃縮至干。剩余物溶于30ml乙腈中，并向其中加入4.14g3-苯氧羰基-2-惡唑烷酮。于60℃將混合物攪拌1.5小時，反應(yīng)混合物濃縮后，剩余物于柱層析(硅膠，洗脫甲醇-氯仿)純化，得3.45g標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點125-128℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.8-2.1(4H，m)，2.69(1H，s)，2.82(2H，t)，3.86(4H，t-like)，4.14(2H，t)IR譜ν(KBr)cm-13293，2960，1730，1684，1602，1504，1452，1416元素分析C9H13N3O3
計算值(%)C51.18;H6.20;N19.89實測值(%)C50.83;H6.43;N19.64用參考實施例27中描述的相同方法，制備參考實施例28-31的化合物(如表2)
參考實施例323-(1-羥丙烷-2-基)-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮的合成用參考實施例27中描述的相同方法，由參考實施例21制備得的5-甲基-3-苯氧羰基-2-惡唑烷酮和2-氨基-3，4，5，6-四氫吡啶鹽酸鹽制備得標題化合物的無色結(jié)晶。
熔點109-112℃NMR譜(DMSO-d6)δ1.4(3H，d)，1.7-2.1(4H，m)，2.80(2H，t)，3.34(1H，s)，3.6-3.9(3H，m)，4.09(1H，dd)，5.02(1H，m)IR譜ν(KBr)cm-13300，2948，2884，1680，1606，1490元素分析C10H15N3O3計算值(%)C53.32;H6.71;N18.65實測值(%)C53.26;H6.89;N18.82參考實施例333-(2-甲基磺酰氧乙基)-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮的合成向參考實施例27中制備的1.8g3-(2-羥乙基)-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮和1.20g三乙胺的25ml乙腈冰冷卻的溶液，滴加在1.17g甲基磺酰氯。攪拌30分鐘后，將混合物濃縮至干，剩余物用氯仿萃取，濃縮氯仿溶液，得2.34g標題化合物的黃色油狀物。
NMR譜(CDCl3)δ1.8-2.1(4H，m)，2.8(2H，t)，3.1(3H，s)，3.9(2H，t)，4.3(2H，t)，4.5(2H，t)參考實施例343-〔2-(4-甲基苯磺酰氧)乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮的合成用參考實施例33中描述的方法，由參考實施例27制備的3-(2-羥乙基)-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮和4-甲基苯磺酰氯制得標題化合物的黃色固體。
NMR譜(CDCl3)δ1.8-2.1(4H，m)，2.44(3H，s)，2.81(2H，t-like)，3.83(3H，t-like)，4.3(4H，m)，7.32(2H，d)，7.77(2H，dd)實施例763-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮的合成將參考實施例33制得的3.3g3-(2-甲磺酰氧乙基)-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮，1.01g三乙胺和2.27g4-(4-氟苯甲?；?哌啶的25ml乙腈溶液回流4小時。將反應(yīng)混合物濃縮后，剩余物用氯仿萃取。氯仿溶液濃縮至干，剩余物于柱層析(硅膠，洗脫甲醇-氯仿)純化，得2.17g標題化合物的黃色結(jié)晶。
熔點170-172℃NMR譜(CDCl3)δ1.8-2.2(10H，m)，2.26(2H，t)，2.81(2H，t)，3.0-3.3(3H，m)，3.84(2H，t)，4.06(2H，t)，7.13(2H，t)，7.95(2H，dd)IR譜ν(KBr)cm-11730，1670，1600，1490，1450，1410元素分析C21H25FN4O3計算值(%)C62.99;H6.29;N13.99實測值(%)C62.76;H6.32;N14.05實施例773-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮的合成用實施例76中描述的方法，由參考實施例33中制得的3-(2-甲磺酰氧乙基)-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮和4〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕哌啶制得標題化合物的黃色油狀物。
NMR譜(CDCl3)δ1.8-2.0(4H，m)，2.3(4H，m)，2.5-2.8(8H，m)，3.8(2H，t)，4.07(2H，t)，6.96(4H，d)，7.04(4H，s)試驗實例1血清素2-受體拮抗活性將溶于純水中的試驗化合物以10mg/kg的劑量，對SD-SLC雄鼠口服給藥。服藥30分鐘后，用烏拉坦(1g/kg，腹膜內(nèi)給藥)和α-氯醛糖(80mg/kg，腹膜內(nèi)給藥)將小鼠麻醉。將聚乙烯插管插入頸動脈，用壓力轉(zhuǎn)換器于多種波動描記器上記錄血壓。在服用試驗化合物60分鐘或180分鐘后，靜脈內(nèi)注射300μg/kg的血清素，并觀察血壓的升高。試驗化合物的血清素2(以下表示為5-HT2)拮抗活性以對5-HT2誘導(dǎo)的血壓升高的抑制作用百分比計算出來的。試驗化合物抑制作用和賦形劑溶液處理組的抑制作用相比較，得到結(jié)果如下表3。
試驗實例2交感神經(jīng)α1-受體拮抗活性將溶于純水中的試驗化合物以10mg/kg的劑量，對SD-SLC雄鼠口服給藥。服藥30分鐘后，用烏拉坦(1g/kg，腹膜內(nèi)給藥)和α-氯醛糖(80mg/kg，腹膜內(nèi)給藥)將小鼠麻醉。將聚乙烯插管插入頸動脈，用壓力轉(zhuǎn)換器于多種波動描記器上記錄血壓。在服用試驗化合物60分鐘后，靜脈注射100μg/kg的脫羥腎上腺素，并觀察血壓升高。試驗化合物的交感神經(jīng)α1-受體拮抗活性以脫羥腎上腺素誘導(dǎo)的血壓升高的抑制作用百分比計算出來的。試驗化合物的抑制作用和賦形劑溶液處理組的抑制作用相比較，得到結(jié)果表3所示。
試驗實例3對鼠的毒性將溶解的或懸浮的試驗化合物1%甲基纖維素溶液以每日200mg/kg連續(xù)4天，對ddy雄鼠(每4只或5只一組)口服給藥。計數(shù)第二天至服藥的最后一天每一組死動物的數(shù)目。對照試驗是以10ml/kg的1%甲基纖維素溶液口服給藥。得到表3所示的結(jié)果。
表3拮抗活性試驗化合物 5-HT2α1毒性(死鼠)(%) (%)實施例2化合物 93＊9＊1/5實施例3化合物 93＊39＊0/5實施例11化合物 83＊0＊實施例18化合物 93＊6＊0/5實施例20化合物 83＊1＊實施例21化合物 93＊3＊實施例34化合物 90＊3＊1/4實施例36化合物 84＊3＊0/5實施例44化合物 89＊2＊2/5實施例49化合物 82＊＊3＊＊0/5實施例51化合物 95＊3＊0/5實施例63化合物 85＊0＊實施例67化合物 90＊4＊實施例75化合物 83＊17＊0/3Ketanserin 96＊73＊5/5Ritanserin 84＊5＊3/5注＊服藥后60分鐘＊＊服藥后180分鐘試驗實例4血清素2-受體的結(jié)合活性將麻醉狀態(tài)下的SD雄鼠斷頭，除去額皮質(zhì)，得到-膜制品。將H3-Ketanseim和Methysergide(后葉催產(chǎn)素)分別用作標記的配位體和無特效的結(jié)合劑。將這些試劑及其試驗化合物溶于5%的甲醇的三羥甲基氨基甲烷緩沖液的溶液中，恒溫培養(yǎng)后，將此溶液通過GF/B玻璃過濾器吸濾。用液體閃爍計數(shù)器測出在過濾器上收集到的3H-Ketanserin的放射性。通過獲得的放射性數(shù)值測得Scatchard曲線，并可以得到血清素2-受體的離解常數(shù)和膜制品的受體密度。而且，從化合物受體素-結(jié)合抑制作用曲線，可以得到50%抑制劑濃度和計算出表示對血清素2-受體的結(jié)合親合力的離解常數(shù)。結(jié)果，得3-〔2-〔4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮(以下表示為化合物A)的鹽酸鹽離解常數(shù)，即對血清素2-受體的離解常數(shù)為15nM。
試驗實施例5對急性心肌梗塞模型的作用準備試驗對麻醉狀態(tài)下的雜種狗(體重8-20kg)進行人工換氣，并進行左胸廓切開術(shù)。在由左前下行冠狀動脈(此后表示為LDA)營養(yǎng)的心肌深處大約1cm處放置一針狀鉑電極，并通過氫氣排除的方法檢測出心肌組織的血流。將一聚乙烯插管插入肢骨動脈，并記錄血壓和心率。在肢骨動脈插入一個用于給藥的插管，并在頸動脈插入一插管，從此處可取得血樣。在試驗準備階段穩(wěn)定之后，用一夾子將LDA結(jié)扎。結(jié)扎2小時后，為了灌注放開夾子。此后觀察4小時，然后，切除心臟。將1%的氯化三苯基四唑鎓鹽溶液從左前下行冠狀支脈注入，當衰退的壓力每達到大約80mmHg時，從主動脈注入0.5%伊凡思蘭(Evan′s Blue)溶液，用復(fù)染色法將它們通過心臟灌注15分鐘。然后，將心臟洗凈并從尖端沿長軸的垂直方向把其切成1cm間隔的切片。把左心室的每一切片分成伊凡思蘭染色顯示心肌梗塞危險部分(以下表示為危險區(qū))和正常區(qū)，并將每一個區(qū)稱重。將每一切片左心室的重量(危險區(qū)和正常區(qū)的總數(shù))和危險區(qū)的重量各自加和起來得到整個左心室的重量和危險區(qū)的總重量。進而，在每一個切片中，可以檢測出沒有被伊凡思蘭染色危險區(qū)和仍保持白色的危險區(qū)內(nèi)有心肌梗塞的區(qū)域，即既不被伊凡思蘭染成蘭色，也不被氯化三苯基四唑鎓鹽染成紅色的區(qū)域，從而得到心肌梗塞部分對整個左心室的比率(心肌梗塞的規(guī)模)。
施藥從對左前下行冠狀支脈進行結(jié)扎前20分鐘至試驗結(jié)束，用靜脈點滴的方法，以1ml/kg/hr的速度灌注化合物A的鹽酸鹽或生理鹽水。化合物A鹽酸鹽的劑量為1mg/kg/hr。試驗按下列組進行1對照組(11個實例)用鹽水處理2試驗組(12個實例)用化合物A鹽酸鹽處理試驗結(jié)果所得結(jié)果如表4所示。
表4對照組 試驗組心肌血流(ml/min/100g) 62±9 89±14＊梗塞規(guī)模左心室重量(g) 68±5 65±5危險部分重量(g) 21±3 19±2梗塞規(guī)模(%) 30±7 11±3＊血壓(mmHg) 118±4 103±4＊心率(博動/分) 158±8 150±9注數(shù)值表示平均值±S.E.M.
＊ P＜0.05從表4的結(jié)果可明顯看出，當LDA被結(jié)扎后，血液重新灌注恢復(fù)心肌血流量只到對照組結(jié)扎前起始量的60%，而在試驗組，一度惡化的心肌血流恢復(fù)到比對照組高得多的水平。由于兩組中左心室的重量和危險區(qū)的重量沒有基本的不同，因而每個心臟所受的損傷程度被認為是相等。在這種條件下，化合物A明顯減低了心肌梗塞的規(guī)模。這已證實了化合物A改善了伴隨局部缺血的微循環(huán)失調(diào)，予防心肌壞死的病變。這也證實了化合物A對血壓只有輕微的影響。
因此，證實了化合物A可用于予防和治療局部缺血的心臟疾病。
試驗實例6對心絞痛模型的作用準備試驗對在用戊巴比妥(30mg/kg，靜脈注射)麻醉下的雜種狗(體重8-20kg)進行人工換氣并進行左胸廓切開術(shù)。從粘連的組織中分出LDA。將一部分閉塞的硅酮管安置在LDA周圍，在其附近安放一個用于測量血流速度的探針，用脈沖多普靳(Doppler)血流儀測量血流速度。在左冠狀動脈的支脈末稍閉塞的位置插入一插管，并測量冠狀動脈血壓。將一聚乙烯插管插入股骨動脈，并記錄系統(tǒng)血壓和心率。將一用于施藥的插管插入股骨靜脈。準備試驗穩(wěn)定后，將LDA部分閉塞，以便使血流速度減小20%以誘發(fā)心絞痛樣的條件，在此情況下的LDA血流速度呈周期性降低。
施藥在上述心絞痛樣條件出現(xiàn)后一小時，用化合物A的馬來酸鹽以0.1mg/kg的劑量從股骨靜脈施藥，隨合環(huán)冠狀血流減低消失。藥后作用是按照血流速度周期性減低的頻率來表示。所用的化合物A的馬來酸鹽是溶于生理鹽水中的。
試驗結(jié)果所得結(jié)果如表5所示。
表5化合物A的劑量 血流速度周期性減低的頻率給藥前 給藥后0.1mg/kg，靜脈注射 9.9±2.5 2.3±1.2＊＊注數(shù)值為平均值±S.E.M.
＊＊P＜0.01(與給藥前的值比較)從表3可以看出，服用了低劑量的化合物A和服用之前相比較，化合物A明顯減低了環(huán)冠狀血流降低的頻率。由此證明化合物A對抑制心絞痛發(fā)作有顯著作用。
試驗實施7對鼠的毒性口服10天化合物A的馬來酸鹽的小鼠毒性如表6所示。
表6劑量 試驗動物數(shù) 動物死亡數(shù)50mg/kg(口服) 5 0200mg/kg(口服) 5 0800mg/kg(口服) 5 0參照具體實施例并詳細描述了本發(fā)明后，對本發(fā)明進行各種變動和改進，對本專業(yè)領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不違離其實質(zhì)和范圍的條件下是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)表示的雜環(huán)化合物和其鹽
其中R1表示氫原子、烷基、可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自鹵原子、烷氧基、烷基和三鹵代甲基；1表示0或1；環(huán)A表示5至7節(jié)的雜環(huán)，它可含有除與三嗪環(huán)或三唑環(huán)共用的氮原子之外的一個或多個雜原子，該雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，該雜環(huán)可含有一個或多個雙鍵，Y表示具有1至15個碳原子的取代的或未取代的亞烷基；Q表示通式(Ⅱ)所表示的基團
其中R2表示氫原子、羥基、烷基或可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自鹵原子、羥基、烷基、烷氧基和三鹵代甲基；R3、R4和R5可相同或不同，每一個表示氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、脂環(huán)的雜環(huán)基或三鹵代甲基，或通式(Ⅲ)所表示的基團
其中Ar1和Ar2可相同或不同，每一個表示芳基或芳族雜環(huán)基，其每一個可被一至三個取代基所取代，該取代基選自鹵原子、羥基、烷氧基、烷基和三鹵代甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物和其鹽，其中l(wèi)是0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物和其鹽，其中l(wèi)是1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物和其鹽，其中Y是具有2至7個碳原子的亞烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物和其鹽，其中Y是下式的基團
其中R6表示氫原子、烷基、可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自鹵原子、烷氧基、烷基和三鹵代甲基;n和m每一個表示0或1至6的整數(shù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物和其鹽，其中Q由下列通式所表示
其中R7和R8可相同或不同，每一個表示氫原子、羥基、烷基、烷氧基、鹵原子或三鹵代甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物和其鹽，其中Q由下列通式所表示
其中R2表示氫原子、羥基、烷基、可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自烷基、烷氧基、鹵原子和三鹵代甲基;R3、R4和R5可相同或不同，每一個表示氫原子、烷基、烷氧基、鹵原子或脂環(huán)的雜環(huán)基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物和其鹽，其中環(huán)A是吡咯烷、哌啶、高哌啶或噻唑，Y是具有1至6個碳原子的亞烷基，Q是通式(Ⅱ′)或(Ⅲ′)表示的基團
其中R21表示氫原子或羥基;X表示鹵原子;X1和X2可相同或不同，每一個表示鹵原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的3-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2H-吡啶并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪-2，4(3H)-二酮和其酸加成鹽。
10.一種血清素2-受體拮抗劑，它含有通式(Ⅰ)表示的雜環(huán)化合物和其鹽作為活性成分
其中R1表示氫原子、烷基、可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自鹵原子、烷氧基、烷基和三鹵代甲基;l表示0或1;環(huán)A表示5至7節(jié)的雜環(huán)，它可含有除與三嗪環(huán)或三唑環(huán)共用的氮原子之外的一個或多個雜原子，該雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，該雜環(huán)可含有一個或多個雙鍵;Y表示具有1至15個碳原子的取代的或未取代的亞烷基;Q表示通式(Ⅱ)所表示的基團
其中R2表示氫原子、羥基、烷基或可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自鹵原子、羥基、烷基、烷氧基和三鹵代甲基;R3、R4和R5可相同或不同，每一個表示氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、脂環(huán)的雜環(huán)基或三鹵代甲基，或通式(Ⅲ)所表示的基團
其中Ar1和Ar2可相同或不同，每一個表示芳基或芳族雜環(huán)基，其每一個可被一至三個取代基所取代，該取代基選自鹵原子、羥基、烷氧基、烷基和三鹵代甲基。
11.一種心臟病的預(yù)防或治療劑，它含有通式(Ⅰ)表示的雜環(huán)化合物或其鹽作為活性成分
其中R1表示氫原子、烷基、可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自鹵原子、烷氧基、烷基和三鹵代甲基;l表示0或1;環(huán)A表示5至7節(jié)的雜環(huán)，它可含有除與三嗪環(huán)或三唑環(huán)共用的氮原子之外的一個或多個雜原子，該雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，該雜環(huán)可含有一個或多個雙鍵;Y表示具有1至15個碳原子的取代的或未取代的亞烷基;Q表示通式(Ⅱ)所表示的基團
其中R2表示氫原子、羥基、烷基或可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自鹵原子、羥基、烷基、烷氧基和三鹵代甲基;R3、R4和R5可相同或不同，每一個表示氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、脂環(huán)的雜環(huán)基或三鹵代甲基，或通式(Ⅲ)所表示的基團
其中Ar1和Ar2可相同或不同，每一個表示芳基或芳族雜環(huán)基，其每一個可被一至三個取代基所取代，該取代基選自鹵原子、羥基、烷氧基、烷基和三鹵代甲基。
12.一種制備通式(Ⅰ)表示的雜環(huán)化合物和其鹽的方法
其中R1表示氫原子、烷基、可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自鹵原子、烷氧基、烷基和三鹵代甲基;l表示0或1;環(huán)A表示5至7節(jié)的雜環(huán)，它可含有除與三嗪環(huán)或三唑環(huán)共用的氮原子之外的一個或多個雜原子，該雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，該雜環(huán)可含有一個或多個雙鍵;Y表示具有1至15個碳原子的取代的或未取代的亞烷基;Q表示通式(Ⅱ)所表示的基團
其中R2表示氫原子、羥基、烷基或可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自鹵原子、羥基、烷基、烷氧基和三鹵代甲基;R3、R4和R5可相同或不同，每一個表示氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、脂環(huán)的雜環(huán)基或三鹵代甲基，或通式(Ⅲ)所表示的基團
其中Ar1和Ar2可相同或不同，每一個表示芳基或芳族雜環(huán)基，其每一個可被一至三個取代基所取代，該取代基選自鹵原子、羥基、烷氧基、烷基和三鹵代甲基，該方法包括下列步驟1).將通式(Ⅶ)化合物
其中R1、環(huán)A和l如上所定義，與通式(Ⅷ)化合物其中Q和Y如上所定義，在脫水劑存在下進行反應(yīng);2).將上述通式(Ⅶ)化合物與通式(Ⅸ)化合物或其鹽其中Y和Q如上所定義;X3表示鹵原子、三氟甲磺酰氧基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，其芳基部分可被烷基、鹵原子或烷氧基取代，在堿存在下進行反應(yīng);3).將通式(Ⅺ)化合物
其中R1、環(huán)A、l和Y如上所定義;X4表示鹵原子、三氟甲磺酰氧基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，其芳基部分可被烷基、烷氧基或鹵原子取代，與通式(Ⅻ)化合物或其鹽其中Q如上所定義，在堿存在下進行反應(yīng)。
13.一種通式(Ⅶa)化合物
其中R1表示氫原子、烷基、可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自鹵原子、烷氧基、烷基和三鹵代甲基;環(huán)A表示5至7節(jié)的雜環(huán)，它可含有除與三嗪環(huán)共用的氮原子之外的一個或多個雜原子，該雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，該雜環(huán)可含有一個或多個雙鍵;其條件是當R1表示氫原子時，環(huán)A不表示吡啶或嘧啶;當R1表示烷基時，環(huán)A不表示噁唑或咪唑。
14.一種通式(Ⅺ)化合物
其中R1表示氫原子、烷基、可被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自鹵原子、烷氧基、烷基和三鹵代甲基;l表示0或1;環(huán)A表示5至7節(jié)的雜環(huán)，它可含有除與三嗪環(huán)或三唑環(huán)共用的氮原子之外的一個或多個雜原子，該雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，該雜環(huán)可含有一個或多個雙鍵;Y表示具有1至15個碳原子的取代的或未取代的亞烷基;X4表示鹵原子、三氟甲磺酰氧基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，其芳基部分可被烷基、烷氧基或鹵原子取代。
全文摘要
本發(fā)明披露了通式(I)表示的雜環(huán)化合物和其鹽及其中間體
文檔編號C07D513/04GK1049161SQ9010455
公開日1991年2月13日 申請日期1990年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1989年6月5日
發(fā)明者渡邊好文, 碓井博幸, 芝野俊郎, 田中剛, 森島義行, 安岡周美 申請人:第一制藥株式會社