5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及制備治療2型糖尿病的藥物達(dá)格列凈的關(guān)鍵中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的合成新方法。起始原料鄰甲苯胺首先和N-溴代丁二酰亞胺發(fā)生苯環(huán)的上的溴代、接著重氮化后氯代，然后在鹵代試劑的存在下發(fā)生芐位的鹵代反應(yīng)，最后與苯乙醚經(jīng)傅克烷基化合成得到該關(guān)鍵中間體。此方法簡便、經(jīng)濟(jì)且各步反應(yīng)收率都較高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】5-溴-2-氯-4' -乙氧基二苯甲焼的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種達(dá)格列凈重要中間體5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的合成方 法。

【背景技術(shù)】：
[0002] 達(dá)格列凈（Dapagliflozin)是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (Sodium-glucose co-transporter-2, SGLT2)抑制劑，C-芳基葡萄糖苷類化合物，化學(xué)名為：（2S，3R，4R，5S， 6R) -2- [3- (4-乙氧基苯甲基）-4-氯苯基]-6-羥甲基四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇。達(dá)格 列凈通過抑制腎鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2,抑制血糖的重吸收，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖水平； 同時(shí)可顯著降低患者糖化血紅蛋白水平與體重。達(dá)格列凈由施貴寶公司和阿斯利康聯(lián)合研 發(fā)，是美國FDA批準(zhǔn)上市的第二個(gè)SGLT2抑制劑，用于治療2型糖尿病。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種達(dá)格列凈關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
步驟（1):以鄰甲苯胺1為起始原料，在有機(jī)溶劑中，和N-溴代丁二酰亞胺（NBS)發(fā)生 苯環(huán)上的溴代反應(yīng)，得到4-溴-2-甲基苯胺2 ; 步驟（2):步驟（1)中的產(chǎn)物溶解于鹽酸中，加入亞硝酸鈉水溶液，得到重氮化合物，在 氯化亞銅和鹽酸條件下，經(jīng)Sandmeyer反應(yīng)，得到5-溴-2-氯甲苯3 ; 步驟（3):步驟（2)中的產(chǎn)物在有機(jī)溶液中，在2,2_偶氮二異丁腈（AIBN)的存在下， 和鹵代試劑發(fā)生芐位的鹵代反應(yīng)，生成化合物4 ; 步驟（4):步驟（3)中的產(chǎn)物在氯化鋅的存在下，和苯乙醚反應(yīng)，得到傅-克烷基化產(chǎn) 物5_漠_2_氣_4' -乙氧基二苯甲燒5。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟⑴中鄰甲苯胺和NBS的摩 爾比為1 : 1?2。反應(yīng)溫度為0°C?25°C。反應(yīng)時(shí)間為1?24h，反應(yīng)溶劑可以是水、乙 腈、甲苯、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、乙酸乙醋、二氯甲烷、環(huán)己烷、乙醚、二甲基亞砜、丙酮、 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1，4-二氧六環(huán)或上述溶劑任選所組成的混合溶劑。優(yōu)先采用 二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟（2)中4-溴-2-甲基苯胺 形成鹽酸鹽的鹽酸濃度為lmol/L?12mol/L，4-溴-2-甲基苯胺和氯化氫的摩爾比為 1 : 1?20,亞硝酸鈉水溶液的濃度為10%?40%，4-溴-2-甲基苯胺和亞硝酸鈉的摩爾 比為1 : 1?3,反應(yīng)溫度為-20°C?10°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的制備方法，其特征在于，在步驟⑵中氯化亞銅鹽酸溶液 的鹽酸濃度為lmol/L?12mol/L，氯化亞銅和氯化氫的摩爾比為1 : 1?20,4-溴-2-甲 基苯胺和氯化亞銅的摩爾比為1 : 〇. 5?10,反應(yīng)溫度為50°C?100°C，反應(yīng)時(shí)間為1? 10h〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟（3)中X為氯、溴，鹵代試劑為 N-氯代丁二酰亞胺（NCS)、N-溴代丁二酰亞胺（NBS)。優(yōu)先選用N-溴代丁二酰亞胺。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1和5所述的制備方法，其特征在于，在步驟⑶5-溴-2-氯甲苯和 齒代試劑的摩爾比為1 : 1?3,5_溴-2-氯甲苯和2,2_偶?xì)舛惗‰妫ˋIBN)的摩爾比 為1 : 0. 1?2,反應(yīng)溫度為25°C?80°C。反應(yīng)時(shí)間為1?10h，反應(yīng)溶劑可以是石油醚、 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙醋、乙腈、甲苯、四氫呋喃、環(huán)己烷或上述溶劑任選所組成 的混合溶劑。優(yōu)先采用氯仿。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1、5和6所述的制備方法，其特征在于，在步驟（3)中，化合物4的純 化方法為：將化合物4溶于石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、環(huán)己烷、正己烷、N，N-二甲基甲酰 胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈、丙酮或上述溶劑任選所組成的混合溶劑中，向其中加入 乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇或此類溶劑任選所組成的混合溶劑，形成的固體過濾，即為高純 度的化合物4。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟（4)中化合物4和苯乙醚的 摩爾比為1 : 1?30,4-溴-2-(溴甲基）-氯苯和氯化鋅的摩爾比為1 : 0.1?10,反應(yīng) 溫度為〇°C?100 °C，反應(yīng)時(shí)間為lh?24h，反應(yīng)溶劑可以為苯乙醚、硝基苯、環(huán)己烷、二氯甲 烷、氯仿、乙酸乙酯、四氯化碳或上述溶劑任選所組成的混合溶劑。優(yōu)先采用苯乙醚、氯仿。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1、7和8所述的制備方法，其特征在于，在步驟⑷中 5_漠_2_氣_4' -乙氧基二苯甲燒的純化方法為：將5_漠_2_氣_4' -乙氧基二苯甲燒溶 于石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、環(huán)己烷、正己烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、 甲苯、乙腈、丙酮或上述溶劑任選所組成的混合溶劑中，向其中加入乙醇、甲醇、異丙醇、正 丁醇或此類溶劑任選所組成的混合溶劑，形成的固體，即為高純度的5-溴-2-氯-4'-乙氧 基^苯甲燒。
【文檔編號】C07C41/22GK104478670SQ201410664465
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月17日
【發(fā)明者】薛曉文, 劉林義, 龍勁節(jié), 宋雅萍, 李嘉賓 申請人:中國藥科大學(xué)