一種α-酮纈氨酸鈣的新的制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種α-酮纈氨酸鈣的新的制備工藝，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明所述的一種α-酮纈氨酸鈣新的制備工藝，是以空氣中的氧氣為氧化劑，N-雜環(huán)咪唑鹽原位催化氧化α-纈氨酸為α-酮纈氨酸，α-酮纈氨酸經(jīng)過(guò)中和反應(yīng)生成α-酮纈氨酸鈣。由于本工藝主要采用催化氧化制備α-酮纈氨酸鈣，產(chǎn)品收率高達(dá)87.5％，純度高達(dá)99.7％，本發(fā)明技術(shù)方案反應(yīng)條件較為溫和，工藝收率較高，且適合于規(guī)?；a(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種α-酮纈氨酸鈣的新的制備工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物新的制備工藝，尤其涉及一種α-酮纈氨酸鈣新的制備工 藝，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 酮酸是分子中同時(shí)含有羧基和酮基的化合物。酮酸是一類在生物體內(nèi)擁有重要 作用的有機(jī)酸，在氨基酸新陳代謝和維持氧化還原狀態(tài)的過(guò)程中它起一個(gè)中心作用。根據(jù) 分子中羧基和酮基的相對(duì)位置可分為α、β、 Υ -酮酸。其中α-酮酸是羧基在阿爾法 碳原子上的酮酸，α-酮酸是人體內(nèi)糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物。α-酮纈氨酸鈣 (α-ketovaline calcium)的化學(xué)名稱為：雙（3-甲基-2-氧代丁酸）I丐，是復(fù)方α-酮酸 片的一個(gè)重要成分。本品于1996年由德國(guó)費(fèi)森尤斯卡比公司開發(fā)上市。腎功能衰竭患者 服用可以減少尿毒癥毒素的積累，并可以補(bǔ)充必需的氨基酸達(dá)到糾正氨基酸代謝紊亂，改 善營(yíng)養(yǎng)狀況的作用。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種a-酮纈氨酸鈣的新的制備工藝，其特征在于，該制備工藝以空氣中的氧氣為 氧化劑，N-雜環(huán)咪唑鹽原位催化氧化a -纈氨酸為a -酮纈氨酸，a -酮纈氨酸經(jīng)過(guò)中和反 應(yīng)生成ct -酮纟顏氨酸隹丐。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的a-酮纈氨酸鈣的新的制備工藝，其特征在于，包括以下步 驟： a?在IOOL的反應(yīng)釜中，依次加入0? 2molN-雜環(huán)咪唑鹽、0? 2mol碳酸鉀、30L反應(yīng)溶劑， 50mol a -纈氨酸，通入壓縮空氣，流量3000L/h，加熱回流反應(yīng)24h，反應(yīng)過(guò)程中的攪拌速度 為 120r/min ; b. 反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，在真空度-0. 08?-0. IMPa條件下蒸餾除去溶劑后，加入 50L蒸餾水，通過(guò)20L萃取溶劑萃取水相3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥12h，常壓過(guò)濾 后，在真空度-〇. 08?-0. IMPa條件下蒸除溶劑，得到油狀粗產(chǎn)品a -酮纈氨酸； c. 將步驟b所得的a -酮纈氨酸溶于25L蒸餾水后，以120r/min的速度攪拌，加熱回 流反應(yīng)Ih后，加入強(qiáng)堿，調(diào)節(jié)溶液pH = 7,并加2000g活性炭脫色后，室溫下，進(jìn)一步與含 有20mol氯化鈣的水溶液50L反應(yīng)3h，反應(yīng)過(guò)程中的攪拌速度為60r/min，得到固體，過(guò)濾， 60°C、真空度-0. 08?-0. IMPa條件下，干燥12h后得到a -酮纈氨酸鈣。
3. 根據(jù)權(quán)利2所述的a-酮纈氨酸鈣的新的制備工藝，其特征在于，所述a步驟中的 N-雜環(huán)咪唑鹽選自1，3_雙（2, 6-二甲基苯基）氯化咪唑鎗鹽、1，3_雙（2, 6-二異丙基苯 基）氯化咪唑鎗鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利2所述的a-酮纈氨酸鈣的新的制備工藝，其特征在于，所述a步驟中的反 應(yīng)溶劑可選四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯。
5. 根據(jù)權(quán)利2所述的a-酮纈氨酸鈣的新的制備工藝，其特征在于，所述b步驟中萃取 溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙醚。
6. 根據(jù)權(quán)利2所述的a-酮纈氨酸鈣的新的制備工藝，其特征在于，所述c步驟中的強(qiáng) 堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣。
7. 根據(jù)權(quán)利1所述的a-酮纈氨酸鈣的新的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟： a?在100L的反應(yīng)釜中，依次加入0.2moll，3-雙（2, 6-二甲基苯基）氯化咪唑鎗鹽、 0? 2mol碳酸鉀、30L反應(yīng)溶劑四氫呋喃，50mol a -纈氨酸，通入壓縮空氣，流量3000 L/h，加 熱回流反應(yīng)24h，反應(yīng)過(guò)程中的攪拌速度為120r/min ; b. 反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，在真空度-0. 08?-0. IMPa條件下蒸餾除去四氫呋喃后，力口 入50L蒸餾水，通過(guò)20L萃取溶劑乙醚萃取水相3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥12h，常 壓過(guò)濾后，在真空度-〇. 08?-0. IMPa條件下蒸除溶劑，得到油狀粗產(chǎn)品a -酮纈氨酸； c. 將步驟b所得的a-酮纈氨酸溶于25L蒸餾水后，以120r/min的速度攪拌，加熱回 流反應(yīng)Ih后，加入強(qiáng)堿氫氧化鉀，調(diào)節(jié)溶液pH = 7,并加2000g活性炭脫色后，室溫下，進(jìn) 一步與含有20mol氯化鈣的水溶液50L反應(yīng)3h，反應(yīng)過(guò)程中的攪拌速度為60r/min，得到固 體，過(guò)濾，60°C、真空度-0. 08?-0. IMPa條件下，干燥12h后得到a -酮纈氨酸鈣。
【文檔編號(hào)】C07C51/373GK104311409SQ201410457101
【公開日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月10日
【發(fā)明者】韓婷, 于宏偉, 程瑤, 常明, 陳芳芳, 趙翠然, 李培鴻 申請(qǐng)人:河北一品制藥有限公司