纖細薯蕷皂苷衍生物及其抗腫瘤活性應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類纖細薯蕷皂苷衍生物，該化合物為式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，R1、R2的定義詳見說明書。此外，本發(fā)明還公開了以該化合物或其鹽類為活性成分的藥物，主要用于抗腫瘤及相關的疾病，具有抗癌活性高、副作用小且更穩(wěn)定的優(yōu)點，為開發(fā)新的纖細薯蕷皂苷類抗腫瘤藥物提供了一種新的途徑。。
【專利說明】纖細薯蕷皂苷衍生物及其抗腫瘤活性應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種關于纖細薯蕷皂苷衍生物及該衍生物的鹽類和以該化合物或其 鹽類為活性成分的藥物，屬化工、醫(yī)藥領域。

【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤嚴重威脅著人類的生命與健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界每年約有 700萬人死于惡性腫瘤，我國每年約有180萬人死于癌癥，目前國內新增腫瘤患者每年高達 200萬以上。由于環(huán)境污染、生活方式的改變等因素，我國惡性腫瘤死亡人數(shù)呈逐年上升趨 勢，癌癥預防與治療任務十分艱巨。藥物治療在惡性腫瘤的三大主要治療方法中占有重要 的地位，發(fā)展速度很快。近幾年，腫瘤化療取得了相當進步，腫瘤患者生存時間明顯延長，但 對危害人類生命健康最嚴重的大部分惡性腫瘤治療仍然未能達到滿意的效果，而且現(xiàn)有的 這些藥物存在以下缺點：療效低，副作用大，成本高，穩(wěn)定性差。一些新的有更好性能的化合 物仍有待開發(fā)，以期得到抗癌活性高、副作用小且更穩(wěn)定的抗腫瘤化合物。
[0003] 纖細薯蕷皂苷（gracillin)是一留體皂苷類天然化合物，其結構為：薯蕷皂 昔兀-3-〇- a -L-鼠李批喃糖基（1 - 2) - [ β -D-匍萄批喃糖基（1 - 3) ] - β -D-匍萄 批喃糖。1954年由日本學者Tsukamoto Takeo等首先從薯截科薯截屬植物纖細薯截 (Dioscorea gracillima)中提取分離得到。之后不斷有學者從薯蕷科薯蕷屬、百合科重 樓屬、百合科閉鞘姜屬、百合科黃精姜屬等其它科屬植物中分離得到，并對它的生理活性 進行了多方面的研究，發(fā)現(xiàn)該化合物在抗腫瘤、抗菌、殺滅寄生蟲、溶血、降血脂、抗骨質疏 松、抗突變等方面都有一定的生理活性。就纖細薯蕷皂苷在防治腫瘤方面的應用，報道較 少，姚新生等在專利CN98114030中的報道，纖細薯蕷皂苷對人體9個癌系（白血病、肺癌、 中樞神經瘤、結腸癌、黑色素癌、卵巢癌、腎癌、前列腺癌和乳腺癌）共計55個瘤株的有 較好的體外抗腫瘤活性；梅雙喜等在專利CN102617698A中的報道，纖細薯蕷皂苷具有抑 制小鼠 Lewis肺癌、移植性肉瘤S180、移植性肝癌H22、人白血病K562細胞生長的作用， 在抑制人腸癌細胞、人腎癌細胞、人前列腺癌細胞、人乳腺癌細胞腫瘤細胞方面的作用效 果較佳；Ke，Hu 在 The Cytotoxicity of Methyl Protoneogracillin(NSC_698793)and Gracillin(NSC-698787), Two Steroidal Saponins from the Rhizomes of Dioscorea collettii var. hypoglauca, against Human Cancer Cells in vitro 中的報道，纖細薯 蕷皂苷在體外試驗對白血病、結腸癌、非小細胞肺癌，中樞神經系統(tǒng)癌癥、前列腺癌、卵巢 癌、腎癌和乳腺癌有較明顯抑制作用；Haixing，Wang等在Synthesis and cytotoxicities of icogenin analogues with disaccharide residues 中的報道，纖細薯截阜苷在體外對 SW1990、BxPC3、Capan2、PANCl、A549、Bel7402、A2780、HCT-8 和 MCF-7 細胞有抑制作用。所 以，纖細薯蕷皂苷有一定的抗腫瘤開發(fā)前景。
[0004] 由于纖細薯蕷皂苷在水中溶解度低，室溫下纖細薯蕷皂苷在水中的溶解度為 30-50mg/L，因而將其制劑應用于人體后，主要藥效成分纖細薯蕷皂苷不易被浸潤和溶出， 大大影響了纖細薯蕷皂苷的吸收和生物利用度。同時，從前面列舉的各文獻中纖細薯蕷皂 苷的體內外抗腫瘤活性實驗結果分析，其活性與陽性藥比較并未顯示顯著的差異。這些問 題，必然影響和限制纖細薯蕷皂苷的成藥性開發(fā)評價及進展。本發(fā)明根據(jù)纖細薯蕷皂苷的 結構特點，即具有多個可以進行修飾的化學活性位點，將纖細薯蕷皂苷進行了結構修飾，得 到了一系列或提高其水溶性、或改善其抗腫瘤活性的衍生物。


【發(fā)明內容】
：
[0005] -種纖細薯蕷皂苷類衍生物，其特征在于，如通式I :
[0006]

【權利要求】
1. 一種纖細薯蕷皂苷類衍生物，其特征在于，如通式I :
或其藥學上可接受的鹽，其中：1^?選自H、1-10個C的烷基、1-10個C的?；?、苯甲酰 基或取代苯甲?；?、特戊酸基、氯乙?；逡阴；⑷阴；?、對甲苯磺?；蛉〈鷮?苯磺?；?、芐基或取代芐基、甲磺酰基、磺酰基、4, 4'-二甲氧基三苯基甲烷基（DMTr)、叔丁 基二苯基硅烷基（OTBDPS)、三苯基甲烷基、叔丁基二甲基硅烷基（OTBDMS)、三甲基硅烷基 (OTMS)、三異丙基硅烷基（OTIPS)、三羥甲基甲胺基乙磺酸基（OTES)、3-吲哚乙?；?、α-萘 乙酰基及芳香環(huán)乙?；?br> 2. 根據(jù)權利要求1所述的纖細薯蕷皂苷衍生物，其特征在于：當1^= R2時，選自芐基 或取代芐基、苯甲?；蛉〈郊柞；?、氯乙?；逡阴；?、三氟乙?；?、3-吲哚乙?；?α-萘乙?；胺枷悱h(huán)乙?；?。
3. 根據(jù)權利要求1所述的纖細薯蕷皂苷衍生物，其特征在于：在Rp R2不同時為Η的 情況下，當&為Η、對甲苯磺?；蛉〈鷮妆交酋；?、特戊酸基、4, 4' -二甲氧基三苯基甲 烷基（DMTr)、三苯基甲烷基、甲磺酰基、磺?；鶗r，R2選自H、l-10個C的烷基、1-10個C的 ?；?、苯甲?；蛉〈郊柞；?、氯乙酰基、溴乙?；?、芐基或取代芐基、叔丁基二苯基硅烷 基、二甲基叔丁基硅烷基、三甲基硅烷基、三異丙基硅烷基、三羥甲基甲胺基乙磺酸基、三氟 乙?；?br> 4. 根據(jù)權利要求1所述的纖細薯蕷皂苷衍生物，其特征在于：當凡選自氯乙?；逡?醜基、二氣乙醜基、叔丁基- 苯基娃燒基、叔丁基-甲基娃燒基、二甲基娃燒基、二異丙基娃 烷基、三羥甲基甲胺基乙磺酸基、3-吲哚乙?；?、α-萘乙酰基等芳香環(huán)及雜環(huán)乙?；鶗r，R 2 選自1-10個C的?；?、芐基或取代芐基、苯甲?；蛉〈郊柞；?-10個C的烷基。
5. 根據(jù)權利要求1所述的纖細薯蕷皂苷衍生物，其特征在于：本發(fā)明化合物可與堿 形成鹽：如無機堿金屬鋰、鈉、鉀等，堿土金屬如鋇、鈣等，或其它金屬如鎂、鋁等；也可與有 機堿形成鹽，如二環(huán)己基胺、胍或三乙胺；也可與堿性氨基酸形成鹽：如賴氨酸、精氨酸；同 時，所述的衍生物含有堿性基團可與有機酸如低級烷基磺酸、芳基磺酸、有機羧酸、氨基酸 等和無機酸形成衍生物的鹽，如枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、樟腦磺酸 鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、氫齒酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽。
6. 根據(jù)權利要求1或2或3或4所述的纖細薯蕷皂苷衍生物，其特征在于：在制備具 有抗腫瘤活性藥物的應用中，可利用本發(fā)明所述纖細薯蕷皂苷類衍生物及其鹽類和溶劑合 物為活性成分制備相關的抗腫瘤藥物。
7. 根據(jù)權利要求1或2或3或4所述的纖細薯蕷皂苷衍生物，其特征在于：上述藥物中 還可以含有一種或多種藥學上可接受的載體，所述載體包括藥學領域的常規(guī)稀釋劑、賦形 劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等，必要時 還可以加入矯味劑、甜味劑等，以制成片劑、粉劑、粒劑、膠囊、口服液及注射劑等多種形式， 上述各劑型的藥物均可以按照藥學領域的常規(guī)方法制備。
【文檔編號】C07J71/00GK104098646SQ201410341701
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月17日 優(yōu)先權日:2014年7月17日
【發(fā)明者】朱兆云, 梅雙喜, 徐 明, 蘇梅, 吳德松, 崔濤, 孫敏 申請人:云南省藥物研究所