一種新的氟維司群的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新的氟維司群的合成方法，它是以中間體X和五氟戊醇作為起始原料作為起始原料，通過(guò)四步反應(yīng)得到氟維司群，此路線不需要柱色譜純化，終產(chǎn)品粗品只需要重結(jié)晶即可拿到符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的氟維司群，總收率達(dá)到50-60%，且原料都是工業(yè)化產(chǎn)品，易得，質(zhì)量容易控制。
【專利說(shuō)明】一種新的氟維司群的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物有機(jī)化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌的藥物氟維司群的新的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氟維司群(Fulvestrant)，分子式為C32H47F5O3S,化學(xué)名稱為 7_ α-[9_(4，4，5，5，5-五氣戍亞橫酸基)壬烷基]雌留_1, 3, 5-(10) - 二稀-3,17- β - 二醇。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種氟維司群的合成方法，其特征在于按如下的步驟進(jìn)行: (1)在非質(zhì)子性溶劑的堿性條件下，將五氟戊醇與磺酰氯在-10-30°C反應(yīng)，生成五氟戊醇磺酸酯，其中五氟戊醇:磺酰氯的摩爾比為1: 1.05-1.15 ;或者非質(zhì)子性溶劑中，將五氟戊醇與氫鹵酸或氯化亞砜反應(yīng)，生成鹵代的五氟戊烷烴，其中五氟戊醇:氫鹵酸的摩爾比為I:2 -2.5，五氟戊醇:氯化亞砜的摩爾比為1:1.0-1.5 ； (2)在溶劑存在的條件下，將化合物II與硫脲在70-120°C反應(yīng)，生成化合物III;其中化合物II與硫脲的摩爾比:1:0.9-1.1 ； (3)在強(qiáng)堿條件下，化合物III與中間體X在極性溶劑和水的混合溶劑中在25-120°C反應(yīng)，合成化合物IV ;其中化合物II1:中間體X:堿的摩爾比為1:0.9-1.1:4-15 ； (4)化合物IV在極性溶劑中與氧化劑在0-40°C反應(yīng)，合成氟維司群；其中化合物IV與氧化劑的摩爾比為1:2.2-2.5。
2.權(quán)利要求1所述的氟維司群的合成方法，其中步驟(1)的非質(zhì)子性溶劑選至但不限于以下溶劑:甲苯、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；所述的堿性條件選至但不限于以下化合物:三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、吡唆、二甲胺基吡啶、1，8_ 二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或N-甲基嗎啉類；所述的磺酰氯選至以下一種:甲基磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?；所述的氫鹵酸選至以下一種:鹽酸、氫溴酸或氫碘酸。
3.權(quán)利要求1所述的氟維司群的合成方法，其中步驟(2)的溶劑選至但不限于以下溶劑:甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、二甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、水。
4.權(quán)利要求1所述的氟維司群的合成方法，其中步驟(3)的極性溶劑選至但不限于以下溶劑:甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、二甲苯、乙腈、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺；強(qiáng)堿指的是:氫氧化鈉或氫氧化鉀。
5.權(quán)利要求1所述的氟維司群的合成方法，其中步驟(4)的極性溶劑選至但不限于以下溶劑:甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、水；所述的氧化劑選至以下化合物的一種:雙氧水、過(guò)氧苯甲酸、間氯過(guò)氧苯甲酸、高碘酸鈉、高碘酸鉀。
【文檔編號(hào)】C07J31/00GK103980336SQ201410214814
【公開日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月21日
【發(fā)明者】劉文娟, 莫嵐 申請(qǐng)人:天津孚音生物科技發(fā)展有限公司