一種拉科酰胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種拉科酰胺的制備工藝，其以D-絲氨酸為起始原料，經(jīng)氨基保護(hù)后進(jìn)行甲基化反應(yīng)，然后在羧基活化劑存在條件下與芐胺縮合，脫去氨基保護(hù)基，經(jīng)酰胺化反應(yīng)得到拉科酰胺，總收率達(dá)到66%以上。該方法不僅收率高，且操作簡(jiǎn)便，所得產(chǎn)品純度高，尤其適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種拉科酰胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的說(shuō)，涉及一種拉科酰胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]拉科酰胺(Lacosamide),化學(xué)名為(R) ~2~乙酰胺基_N_芐基_3_甲氧基丙酰胺(其結(jié)構(gòu)式如下所示)，由比利時(shí)優(yōu)時(shí)比公司(UCB Pharma)的德國(guó)子公司SchwarzB1Sciences公司研發(fā)的一種新型N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(NMDA)受體甘氨酸位點(diǎn)結(jié)合拮抗劑。2008年9月和10月，歐盟和美國(guó)先后批準(zhǔn)拉科酰胺上市，商品名為Vimpat。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種拉科酰胺的制備方法，所述方法包括以下步驟: 。 1).以D-絲氨酸為原料，經(jīng)氨基保護(hù)劑保護(hù)得到化合物I; 。2).將步驟I)所得化合物I無(wú)需純化直接用于步驟2)，該化合物I經(jīng)O-甲基化反應(yīng)，得到化合物II ； 。3).化合物II在羧基活化劑R2Cl存在條件下反應(yīng)，得到化合物III； 。 4).將步驟3)所得化合物III無(wú)需純化直接用于步驟4)，該化合物III與芐胺反應(yīng)，得化合物IV ； 。5).將化合物IV脫去保護(hù)基，得化合物V； 。 6).化合物V發(fā)生乙?；磻?yīng)，得到拉科酰胺；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，該方法包括如下步驟: 。0.在堿性條件下，D-絲氨酸與氨基保護(hù)劑反應(yīng)得到式I化合物；
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中，步驟I)無(wú)需任何有機(jī)溶劑，所述的堿性條件，是指在氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的水溶液存在條件下進(jìn)行，優(yōu)選地，為氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，特別優(yōu)選氫氧化鈉水溶液；該堿性水溶液的濃度為3~6mol/L,更優(yōu)選地為3.5-5.5mol/L。
4.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中，步驟I)中所述酰胺化反應(yīng)在O~35°C溫度下進(jìn)行，堿的用量是D-絲氨酸的2~3當(dāng)量，氨基保護(hù)劑的用量為D-絲氨酸的1.0~1.5當(dāng)量。
5.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中步驟2)所述的甲基化反應(yīng)無(wú)需任何有機(jī)溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑。
6.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中步驟2)中所述甲基化反應(yīng)使用的甲基化試劑選自硫酸二甲酯、甲基碘或磷酸三甲酯，優(yōu)選硫酸二甲酯。
7.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中步驟2)中所述甲基化反應(yīng)使用的甲基化試劑的量是式I化合物的2~5當(dāng)量。
8.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其中步驟2)中所述的堿性條件，是指無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)的水溶液，選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的水溶液，優(yōu)選地為氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，特別優(yōu)選氫氧化鈉水溶液；該無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)的水溶液濃度為10~50重量％，優(yōu)選地為25-50重量％ ;而且，所述無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)的用量為式I化合物的2.5~8當(dāng)量。
9.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中步驟3)中所述羧基活化反應(yīng)在-10~20°C溫度下進(jìn)行，羧基活化劑的用量是式II化合物的1.0~1.4當(dāng)量，堿的用量為式II化合物的1.1~1.5當(dāng)量。
10.一種拉科酰胺的制備方法，包括以下步驟: .0.在氫氧化鈉水溶液存在條件下，D-絲氨酸與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，得到式I化合物；
【文檔編號(hào)】C07C231/02GK104030943SQ201410091163
【公開(kāi)日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2014年3月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月12日
【發(fā)明者】廖興龍, 樊啟海, 周熙云 申請(qǐng)人:重慶福安藥業(yè)(集團(tuán))股份有限公司, 重慶福安藥業(yè)集團(tuán)慶余堂制藥有限公司