一種制備他達拉非的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備他達拉非的方法。具體的制備方法為以L-色氨酸甲酯鹽酸鹽為初始原料，利用酯基鄰位在堿性下手性翻轉的性質，和Pictet-Spengler反應為可逆反應并且易于轉化成溶解度較小的順式產物的特點，成功實現(xiàn)了他達拉非的合成，是一種全新的技術；由于L-色氨酸甲酯鹽酸鹽的價格只有D-色氨酸甲酯鹽酸鹽的五分之一不到，所以整體路線的成本大大低于現(xiàn)有技術，適于工業(yè)化生產。
【專利說明】一種制備他達拉非的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備他達拉非的方法，屬于有機合成領域。
【背景技術】
[0002]他達拉非(商品名希愛力)是繼西地那非之后在歐美上市的第二個用于治療男性勃起功能障礙(Erectile Dysfunction,簡稱ED)的藥物。和其它抗ED藥物相比,他達拉非起效迅速，藥效持續(xù)時間最長，是目前四種抗ED藥物中唯一不受高脂飲食和酒精攝入影響的藥物。除ED適應癥外，他達拉非還先后于2009年5月獲批用于肺動脈高壓(PAH)，2011年10月獲批用于良性前列腺增生(BPH)。2011年他達拉非全球銷售額突破18.7億美元，2013年第一季度即達到5.15億美元，是典型的重磅炸彈級藥物。
[0003]美國專利US5859006首次描述了他達拉非的制備，具體為利用三氟乙酸催化D-色氨酸甲酯和胡椒醛的Pictet-Spengler反應，生成所需的中間體化合物和不需要的非對映異構體化合物，摩爾比例為1.5: 1，需要通過柱層析把二者分離，得到的純凈中間體化合物，再經(jīng)兩步反應得到他達拉非。
[0004]隨著合成技術的發(fā)展，中間體化合物的純化得到改進，他達拉非的制備都是以D-色氨酸甲酯鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)Pictet-Spengler反應、氯乙?；图装翻h(huán)合三步反應得到，
反應過程表示如下:
【權利要求】
1.一種制備他達拉非的方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)將L-色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒醛溶于有機溶劑中，于70~100°C反應5~30小時，然后提純得到化合物6 ;在縛酸劑的存在下，將化合物6與酰化試劑反應得到化合物7 ；將化合物7溶解后，在強堿性試劑存在下，于50~150°C反應3~10小時，得到化合物8 ； 所述有機溶劑為甲苯、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、硝基甲烷、甲醇、乙醇或者異丙醇；所述縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、三甲胺、二異丙基乙基胺或者吡啶；所述酰化試劑為乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、特戊酰氯、對甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯或者(Boc)2O ;所述強堿性試劑為二異丙基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、叔丁基鋰、丁基鋰、氨基鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉或者氫氧化鉀； (2)在鹽酸存在下，將化合物8于O~50°C反應0.5~2小時，得到化合物3b ； (3)將化合物3b和胡椒醛溶于有機溶劑中，于70~100°C反應5~30小時，然后提純得到化合物3a ;以化合物3a、三乙胺以及氯乙酰氯為原料，經(jīng)過氯乙酰化和甲胺環(huán)合反應制備得到產物他達拉非。
2.根據(jù)權利要求1所述制備他達拉非的方法，其特征在于:步驟(1)中，提純步驟具體為反應結束后，將反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用有機溶劑洗滌，干燥后得到化合物6 ;所述有機溶劑與溶解L-色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒醛的有機溶劑一致。
3.根據(jù)權利要求1所述制備他達拉非的方法，其特征在于:步驟(1)中，按摩爾比，L-色氨酸甲酯鹽酸鹽:胡椒醛為1 : (I~1.5);溶解化合物7的溶劑為四氫呋喃、二甲氧基乙烷或者二甲基亞砜。
4.根據(jù)權利要求1所述制備他達拉非的方法，其特征在于:步驟(1)中，有機溶劑為甲苯、異丙醇或者乙酸乙酯；縛酸劑為碳酸鈉或者碳酸氫鈉；?；噭?Boc)2O;強堿性試劑為叔丁醇鉀或氫氧化鉀。
5.根據(jù)權利要求1所述制備他達拉非的方法，其特征在于:步驟(1)中，制備化合物6時的溫度為80~95°C，時間為8~25小時；制備化合物8時的溫度為85~150°C，時間為5~10小時。
6.根據(jù)權利要求1所述制備他達拉非的方法，其特征在于:步驟(3)中，按摩爾比，化合物3b:胡椒醛為1: (0.2~0.5)。
7.根據(jù)權利要求1所述制備他達拉非的方法，其特征在于:步驟(3)中，提純步驟具體為反應結束后，將反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用有機溶劑洗滌，干燥后得到化合物3a ；所述有機溶劑與溶解化合物3b和胡椒醛的有機溶劑一致。
8.根據(jù)權利要求1所述制備他達拉非的方法，其特征在于:步驟(3)中，制備化合物3a時的溫度為80~95°C，時間為8~15小時。
9.根據(jù)權利要求1所述制備他達拉非的方法，其特征在于:步驟(3)中，以化合物3a、三乙胺以及氯乙酰氯為原料，經(jīng)過氯乙?；图装翻h(huán)合反應制備得到產物他達拉非的具體過程為，將化合物3a溶解后與三乙胺混合，于-10~10°C在0.5~2小時內將氯乙酰氯加入化合物3a與三乙胺的混合液中，繼續(xù)反應0.5~2小時得到化合物5 ;將化合物5與醇混合得到混合物，將甲胺水溶液加入混合物中，于50~80°C反應I~6小時即得到所述的他達拉非。
10.根據(jù)權利要求9所述制備他達拉非的方法，其特征在于:步驟(3)中，按摩爾比，化合物3a:氯乙酰氯:三乙胺為1: (1.0~1.5): (2.2~3.0)，化合物5:甲胺為1:(2.5~5.0);溶解化合物3a的溶劑 為二氯甲烷；所述醇為甲醇。
【文檔編號】C07D471/14GK103772384SQ201410032569
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2014年1月23日 優(yōu)先權日:2014年1月23日
【發(fā)明者】張士磊, 苑來旗, 王建強, 邱剛, 錢彭飛 申請人:蘇州大學