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Par4激動劑肽的制作方法

文檔序號:3490193閱讀:344來源:國知局
Par4激動劑肽的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供PAR4激動劑肽。這些肽可用于開發(fā)穩(wěn)健的PAR4受體測定法。
【專利說明】PAR4激動劑肽 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明提供與PAR4受體結(jié)合并且具有激動劑或部分激動劑活性的新的肽。肽可 用于開發(fā)穩(wěn)健的PAR4受體測定法。
[0002] 發(fā)明背景 血栓栓塞性疾病在發(fā)達(dá)國家仍然為死亡的主導(dǎo)起因,盡管可利用抗凝血劑例如華法林 (COUMADIN?)、肝素、低分子量肝素(LMWH)、合成的五糖和抗血小板藥物例如阿司匹林和氯 吡格雷(PLAVIX?)。
[0003] 當(dāng)前的抗血小板療法具有限制,包括提高的出血風(fēng)險(xiǎn)以及部分效力(相對心血管 風(fēng)險(xiǎn)降低20-30%范圍)。因此,發(fā)現(xiàn)和開發(fā)安全和有效的口服或腸胃外抗血栓藥用于預(yù)防 和治療寬范圍的血栓栓塞性疾病仍然為重要的目標(biāo)。
[0004] α -凝血酶為血小板聚集和脫粒的最有效的已知活化劑。血小板的活化在起因上 涉及動脈粥樣血栓形成脈管閉塞。通過裂解稱為蛋白酶激活的受體(PARs)的G-蛋白偶 聯(lián)受體,凝血酶激活血小板。PARs提供它們自己的存在于N-末端細(xì)胞外域的隱蔽配體,該 細(xì)胞外域通過蛋白水解裂解暴露,隨后與受體分子內(nèi)結(jié)合以誘導(dǎo)發(fā)信號(束縛配體機(jī)理; Coughlin,S. R.,yVaitfre,407:258-264 (2000))。當(dāng)?shù)鞍姿饧せ詈?,模擬新形成的N-末 端的序列的合成肽可獨(dú)立于受體裂解誘導(dǎo)發(fā)信號。血小板在動脈粥樣血栓形成事件中為關(guān) 鍵的參與者。人血小板表達(dá)至少兩種凝血酶受體,通常稱為PARl和PAR4。已充分研究PARl 的抑制劑,并且若干化合物(包括vorapaxar和atopaxar)已進(jìn)入至晚期臨床試驗(yàn)。近來, 在ACS患者的TRACER III期試驗(yàn)中,vorapaxar不顯著降低心血管事件,但是顯著提高大 出血的風(fēng)險(xiǎn)(Tricoci,P.等人,Λ(份從.J ,366(1):20-33 (2012)。因此,仍需要發(fā) 現(xiàn)具有提高的效力和降低的出血副作用的新的抗血小板藥物。
[0005] 存在一些PAR4抑制劑的臨床前研究的早期報(bào)道。Lee,F(xiàn)-Y.等人,〃Synthesis of I-Benzyl-3- (5 ' -hydroxymethyl-2 ' -furyl)indazole Analogues as Novel AntiplateletAgents (I-芐基-3-(5'-羥基甲基-2'-呋喃基)吲唑類似物作為新的 抗血小板藥物的合成)〃,7; 泛£麗,44(22) :3746-3749 (2001)在摘要中公開了化合 物
【權(quán)利要求】
1. 一種PAR4激動劑肽,所述肽包含式I的氨基酸序列, Ala-Xaal-Pr〇-Gly-Xaa2-Leu_Val (式 I) 其中, 所述肽的氨基末端為游離的; Xaal 選自 Tyr 和 Phe (4-F); Xaa2 選自 Trp(5-0H)、(D,L)-Trp(5-Br)、D-Trp、Bzt、Tpi、His、Tza、3-Thi、3-Fur、 His (Bzl)、Phe、Tyr、Phe (五 _F)、2-Pya、3_Pya、4_Pya、Dpa、3_Pya (4-甲苯基)、Bip (2_ 甲 基)、1-萘基-413、2-萘基413、了71'(821)和苯乙烯基-413;和 C_末端被酰胺化。
2. 權(quán)利要求1的PAR4激動劑肽,其中Xaal為Phe (4-F)。
3. 權(quán)利要求2的PAR4激動劑肽,其中Xaa2為Trp。
4. 一種PAR4激動劑肽,所述肽包含SEQ ID NO :3的氨基酸序列。
5. 權(quán)利要求1的PAR4激動劑肽,所述肽在Val之后還包含Lys。
6. 權(quán)利要求1的PAR4激動劑肽,所述肽在Val之后還包含Lys-Asn。
7. 權(quán)利要求1的PAR4激動劑肽,所述肽在Val之后還包含Lys-Asn-Gly。
8. -種肽,所述肽包含式I的氨基酸序列, Ala-Xaa1-Pr〇-Gly-Xaa2-Leu-Val (式 I) 其中, 所述肽的氨基末端不與氨基酸稠合; Xaal 選自 Tyr 和 Phe (4-F); Xaa2 選自 Trp(5-0H)、(D,L)-Trp(5-Br)、D-Trp、Bzt、Tpi、His、Tza、3-Thi、3-Fur、 His (Bzl)、Phe、Tyr、Phe (五 _F)、2-Pya、3_Pya、4_Pya、Dpa、3_Pya (4_ 甲苯基)、Bip (2_ 甲 基)、1-萘基-413、2-萘基413、了71'(821)和苯乙烯基-413;和 所述肽具有PAR4激動劑活性。
9. 權(quán)利要求8的肽,其中Xaal為Phe (4-F)。
10. 權(quán)利要求8的肽,其中Xaa2為Trp。
11. 一種肽,所述肽包含SEQ ID NO :3的氨基酸序列。
12. 權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的肽,其中所述氨基酸序列在Val之后還包含Lys。
13. 權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的肽,其中所述氨基酸序列在Val之后還包含Lys-Asn。
14. 權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的肽,其中所述氨基酸序列在Val之后還包含 Lys-Asn-Gly。
15. 權(quán)利要求8-14中任一項(xiàng)的肽,其基本上由或由氨基酸序列組成。
16. 權(quán)利要求8-15中任一項(xiàng)的肽,其中C-末端被酰胺化。
17. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的PAR4激動劑肽或權(quán)利要求8-16中任一項(xiàng)的肽,其激活 PAR4受體。
18. 權(quán)利要求17的PAR4激動劑肽或肽,其中所述PAR4受體激活通過血小板聚集測定 法、FLIPR測定法或二者測量。
19. 權(quán)利要求17或18的PAR4激動劑肽或肽,其中所述PAR4受體激活高于通過由SEQ ID NO :1組成的肽的PAR4受體激活。
20.權(quán)利要求19的PAR4激動劑肽或肽,其中所述PAR4受體激活比通過由SEQ ID NO: 1組成的肽的PAR4受體激活高至少約10倍、至少約20倍、至少約30倍、至少約40倍、至少 約50倍、至少約60倍、至少約70倍、至少約80倍、至少約90倍、至少約100倍、或者至少 約110倍。
【文檔編號】C07K7/06GK104411713SQ201380034451
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年4月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月26日
【發(fā)明者】M.G.科納克, C.馬佩利, D.J.里克興格爾 申請人:百時美施貴寶公司
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