作為mnk1和mnk2調(diào)節(jié)劑的二環(huán)雜芳基衍生物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及充當(dāng)MAP激酶相互作用激酶MNK2a、MNK2b、MNK1a和MNK1b的抑制劑的某些化合物(例如，咪唑并吡嗪、咪唑并吡啶、咪唑并噠嗪和咪唑并嘧啶化合物)。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，并且涉及所述化合物用于制備用于預(yù)防和治療疾病(例如，增生性疾病(例如，癌癥)、炎性疾病、阿爾茨海默氏病)的藥物的用途，以及治療這些疾病的方法。
【專利說(shuō)明】作為MNK1和MNK2調(diào)節(jié)劑的二環(huán)雜芳基衍生物及其用途
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年3月30日提交的第1205669. 3號(hào)英國(guó)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其 通過(guò)引用并入本文。

【背景技術(shù)】
[0003] 人MAP激酶相互作用激酶，也被稱作MAP激酶信號(hào)集成激酶（MNK1)，是無(wú)所不在 地表達(dá)的被ERK或p38MAP激酶直接活化的蛋白-絲氨酸/蘇氨酸激酶 2氣它們包括4種 蛋白的集合，所述蛋白通過(guò)選擇性剪接從2個(gè)基因（基因符號(hào)：MKNK1和MKNK2)衍生出。 MNKla/b和MNK2a/b蛋白的差異在于它們的C-端，在每種情況下，a-形式具有比b-形式更 長(zhǎng)的C-端區(qū)域，所述b-形式缺少M(fèi)AP激酶結(jié)合區(qū)域。所有形式的N-端含有多堿基區(qū)域， 該區(qū)域結(jié)合輸入蛋白a和翻譯因子支架蛋白真核起始因子（eIF4G)。MNKla/b和MNK2a/b 的催化結(jié)構(gòu)域共有3個(gè)罕見(jiàn)特征：2個(gè)短插入物和1個(gè)DFD三肽特征，其它激酶在該處具有 DFG。Mnk異形體的顯著差別在于它們的活性、調(diào)節(jié)和亞細(xì)胞定位。最好地表征的MNK底物 是eIF4E。盡管eIF4E磷酸化的細(xì)胞作用仍然不明，但它可能促進(jìn)確定的mRNA集合從細(xì)胞 核的輸出。其它Mnk底物結(jié)合至富含AU的元件，所述元件調(diào)節(jié)特定mRNA的穩(wěn)定性/翻譯 1。MNK1在血液學(xué)惡性腫瘤中高度表達(dá)4 ;5,并且MNK1和MNK2都在實(shí)體瘤諸如神經(jīng)膠質(zhì)瘤和 卵巢癌中被上調(diào)6:7。
[0004] 真核起始因子-4E (eIF4E)作為帽依賴性的mRNA翻譯和mRNA輸出因子而調(diào)節(jié)在 增殖和存活中涉及的基因的表達(dá)。eIF4E在幾種人癌癥中是失調(diào)的，所述癌癥包括乳腺癌 '前列腺癌 11和一些白血病12,并且升高的eIF4E水平是預(yù)后不良的標(biāo)志物12 ;13。此外， eIF4E的過(guò)表達(dá)和調(diào)節(jié)異常在小鼠模型中導(dǎo)致增加的腫瘤數(shù)目、侵入和轉(zhuǎn)移13,并且eIF4E 的轉(zhuǎn)基因表達(dá)導(dǎo)致多種癌癥 13 ;14。eIF4E過(guò)表達(dá)導(dǎo)致這些弱競(jìng)爭(zhēng)性的mRNA的翻譯的特異性 增加，許多所述弱競(jìng)爭(zhēng)性的mRNA編碼刺激細(xì)胞生長(zhǎng)和血管生成的產(chǎn)物，例如，成纖維細(xì)胞 生長(zhǎng)因子2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 15?、細(xì)胞周期蛋白D118、和核糖核苷酸還原酶19。幾組證 據(jù)支持eIF4E在癌癥發(fā)展和/或進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。首先，eIF4E的過(guò)表達(dá)可以造成細(xì)胞 的腫瘤轉(zhuǎn)化或凸顯腫瘤特征 2°;21。其次，用反義RNA減少eIF4E或通過(guò)抑制性4E-BP蛋白的 過(guò)表達(dá)減少它的功能，可以抑制許多細(xì)胞系的致癌性能 1(1;22;23。第三，在大多數(shù)種類的實(shí)體 瘤中發(fā)現(xiàn)了增加的eIF4E表達(dá)。這些包括膀胱24、乳房 25 ;26、宮頸27、頭和頸28-3°、和前列腺腫 瘤 31。最后，eIF4E的表達(dá)和活性在多個(gè)水平受生長(zhǎng)因子和致癌基因調(diào)節(jié)，32從而提示該蛋 白是會(huì)聚轉(zhuǎn)化信號(hào)傳遞途徑的連接點(diǎn)。
[0005] MNK1/2絲氨酸/蘇氨酸激酶響應(yīng)于促有絲分裂信號(hào)和應(yīng)激信號(hào)引起的活化而將 eIF4E磷酸化，所述促有絲分裂信號(hào)和應(yīng)激信號(hào)分別是在ERK1/2和p38MAP激酶的下游 2; 3，MNKl/2在絲氨酸209處的eIF4E磷酸化是促進(jìn)它的轉(zhuǎn)化活性所必需的 33;34。令人奇的 是，MNK1/2雙重敲除的小鼠不具有任何明顯表型35,從而引起以下疑問(wèn)：由MNK引起的磷酸 化是否對(duì)哺乳動(dòng)物eIF4E的功能性具有任何影響 36。盡管如此，認(rèn)為eIF4E對(duì)Ser-209的 MNK磷酸化對(duì)于eIF4E致癌活性而言是關(guān)鍵性的34。
[0006] 因此，MNK1/2的抑制劑通過(guò)阻止eIF4E的磷酸化可以在高-eIF4E依賴性的癌癥 中提供可行治療方案。
[0007] 研究已經(jīng)證實(shí)，eIF4E的過(guò)表達(dá)、以及eIF4E磷酸化促進(jìn)癌細(xì)胞存活，至少部分 地通過(guò)抗凋亡蛋白Mcl-1的增加 34。Mcl-1是具有非常短半衰期的Bcl2家族成員，并且 Mcl-lmRNA翻譯高度依賴于eIF4E。因此，Mnk對(duì)eIF4E磷酸化的抑制可能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死 亡，如關(guān)于Myc誘導(dǎo)的淋巴瘤所證實(shí)的 34。
[0008] 急變期（blast crisis)慢性髓性白血病（BC-CML)的特征在于已經(jīng)獲得自我更新 能力的粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞樣細(xì)胞（GMP)群體的膨脹 37,該特征沒(méi)有在正常期或慢性期 (CP)GMP中看到。認(rèn)為自我更新的能力由￠-連環(huán)蛋白活化介導(dǎo)，并且可以促成疾病持久 性，以及作為抗藥性蓄池的活性。促成￠-連環(huán)蛋白活化的機(jī)制仍然不明，并且將需要進(jìn)行 鑒別以改善BC-CML的控制。研究了該翻譯機(jī)制在介導(dǎo)￠-連環(huán)蛋白介導(dǎo)的自我更新中的作 用，因?yàn)橄惹暗墓ぷ饕呀?jīng)涉及抗藥性和BC病理生理學(xué)中的異常mRNA翻譯 384°。使用免疫熒 光（IF)，證實(shí)了 BC-GMP具有活化的核￠-連環(huán)蛋白（與分離自正常臍帶血的GMP相比），并 且這與增加的eIF4E表達(dá)和在Ser209處的磷酸化有關(guān)。通過(guò)CML細(xì)胞系（K562和KCL22) 中的生化和遺傳方案，證實(shí)了 eIF4E過(guò)表達(dá)足以增加￠-連環(huán)蛋白活性（如通過(guò)核￠-連環(huán) 蛋白的免疫熒光、￠-連環(huán)蛋白報(bào)告物測(cè)定和￠-連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)的基因的表達(dá)所測(cè)得的）。 通過(guò)表達(dá)磷酸-突變體形式的eIF4E (S209A，S209D)，發(fā)現(xiàn)了 0 -連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄活性的增加 依賴于在Ser209處的磷酸化。與這些觀察結(jié)果相一致，siRNA介導(dǎo)的小分子對(duì)MNK1/2激 酶（其介導(dǎo)體內(nèi)eIF4E磷酸化）的擊倒或抑制，阻止通過(guò)eIF4E過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的￠-連環(huán)蛋 白活性增加。在機(jī)理上，eIF4E經(jīng)由兩步機(jī)制活化0 -連環(huán)蛋白信號(hào)傳遞。首先，eIF4E過(guò) 表達(dá)增加總細(xì)胞3 -連環(huán)蛋白，其次，eIF4E磷酸化促進(jìn)3 -連環(huán)蛋白核轉(zhuǎn)運(yùn)。該后一步驟 與在Ser552(已知涉及核轉(zhuǎn)運(yùn)的位點(diǎn)）處增加的￠-連環(huán)蛋白磷酸化有關(guān)，且由AKT直接 調(diào)節(jié)。與該模型一致，siRNA介導(dǎo)的AKT的擊倒或小分子抑制（AKT抑制劑IV)阻止eIF4E 介導(dǎo)的￠-連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄活性的增加。評(píng)估了 eIF4E磷酸化對(duì)￠-連環(huán)蛋白活化的重要性 和原代BC GMP細(xì)胞的自我更新能力。使用CGP57380 (而不是伊馬替尼或達(dá)沙替尼）的治 療抑制eIF4E磷酸化以及阻止有活性的核￠-連環(huán)蛋白在BC GMP中的積累。使用體外和 體內(nèi)測(cè)定，評(píng)價(jià)了 MNK1/2抑制對(duì)BC細(xì)胞的干細(xì)胞功能的影響。在體外系列重新鋪板測(cè)定 (serial replating assay)中，證實(shí)了 CGP57380 損害 CD34+BC 細(xì)胞（包括攜帶 T315I 突變 的那些）（而不是正常的CD34+細(xì)胞）在甲基纖維素中系列重新鋪板超過(guò)8周的能力。令 人感興趣的是，使用伊馬替尼或達(dá)沙替尼的治療僅部分地?fù)p害BC-CML的系列重新鋪板能 力。使用CGP57380對(duì)BC⑶34+CML細(xì)胞（而不是正常臍帶血⑶34+細(xì)胞）的體外處理妨 礙它們移植入NSG小鼠的能力。最后，開(kāi)發(fā)了用于評(píng)估患者衍生的BC-GMP的白血病干細(xì)胞 (LSC)功能的體內(nèi)系列移植測(cè)定。將BC GMP或BC⑶34+CML細(xì)胞股動(dòng)脈內(nèi)地注射進(jìn)8-10 周齡經(jīng)低于致死量的照射的NSG小鼠中。移植以后，用媒介物、CGP53780(40mg/kg/d)或達(dá) 沙替尼（5mg/kg/d)治療小鼠連續(xù)3周。治療以后，將人CD34+細(xì)胞從小鼠分離，并移植進(jìn) 第二只受體小鼠中。在16周，發(fā)現(xiàn)使用CGP57380(而不是達(dá)沙替尼）的體內(nèi)治療阻止了系 列植入NSG小鼠中的BC細(xì)胞。總之，這些結(jié)果證實(shí)：l.eIF4E在BC中（而不是在正常GMP 中）過(guò)表達(dá)且在Ser209處磷酸化；2. eIF4E磷酸化活化BC GMP中的0 -連環(huán)蛋白信號(hào)傳 遞；3. MNK抑制阻止BCGMP中的eIF4E磷酸化和3 -連環(huán)蛋白信號(hào)傳遞；和4. MNK抑制阻止 BCGMP作為白血病干細(xì)胞起作用。這些研究提示，MNK1/2激酶的藥理學(xué)抑制可能在BC CML 中是治療上有用的。
[0009] eIF4E表達(dá)水平和eIF4E磷酸化程度由包括P38激酶、MAPK激酶和AKT/mTOR途徑 在內(nèi)的途徑調(diào)節(jié) 41，如在圖4中所示。mTOR的抑制劑諸如雷帕霉素降低磷酸化的eIF4E的 水平42。已經(jīng)證實(shí)，mTOR抑制劑作為單一藥劑在幾種癌癥類型中是有效的，所述癌癥類型是 例如與移植相關(guān)的淋巴瘤 43 ;44和卡波西肉瘤45 ;46、結(jié)節(jié)狀硬化相關(guān)的星形細(xì)胞瘤47、和套細(xì) 胞和其它非霍奇金淋巴瘤48。目前銷售兩種mTOR抑制劑用于治療腎細(xì)胞癌 49 ;5°。
[0010] 通過(guò)雷帕霉素的mTOR的抑制也抑制mTOR催化的EBP1磷酸化，從而導(dǎo)致增加的 eIF4E-EBPl水平。結(jié)果，雷帕霉素通過(guò)減少eIF4E-結(jié)合蛋白的磷酸化而抑制翻譯的開(kāi)始， 從而降低eIF4E對(duì)起始復(fù)合物的可用性。
[0011] 使用雷帕霉素類似物的治療通常導(dǎo)致臨床上穩(wěn)定的疾病或部分減輕，而不是腫瘤 消除51。這種次優(yōu)藥物效應(yīng)可能至少部分地歸因于mTORCl抑制劑的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制性能，而 不是細(xì)胞毒性性能。因此，存在這樣的藥物聯(lián)合治療的潛力：其理想地達(dá)到癌癥的完全減 輕。但是，大多數(shù)將mTORCl抑制劑與其它藥物（通常是靶向DNA復(fù)制的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療劑）組 合的嘗試已經(jīng)令人失望，有時(shí)甚至導(dǎo)致藥物拮抗作用。與順鉬 52或甲氨蝶呤53組合的mTOR 的臨床前研究表現(xiàn)出最大前景。
[0012] 使用MNK1/2和mTOR激酶抑制劑的聯(lián)合治療可以是治療某些類型的癌癥的可行策 略 54。W02010/055072公開(kāi)了用于治療癌癥的MNK和mTOR與小分子、抗體和siRNA的聯(lián)合 治療 55,且最近的發(fā)現(xiàn)支持MNK和mTOR組合在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡42。
[0013] 巨噬細(xì)胞是先天性免疫的主要效應(yīng)物，通過(guò)細(xì)胞表面上的特定TLR而受寬范圍的 細(xì)菌產(chǎn)物刺激，以產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，諸如TNF。通過(guò)接合TLR4膜信號(hào)傳遞復(fù)合物，大腸 桿菌LPS是巨噬細(xì)胞基因表達(dá)的一種有效刺激，特別是TNF 56。通過(guò)在巨噬細(xì)胞上使用一組 市售TLR激動(dòng)劑集合，證實(shí)了 TLR信號(hào)傳遞途徑需要Mnk表達(dá)。TNF的產(chǎn)生隨著對(duì)沙門(mén)氏菌 屬 LPS(TLR4)、0DN2006(TLR9)、HKLM(TLR2)、FSL(TLR6/2)和咪喹莫特（TLR7)刺激的應(yīng)答而 增加。在每種情況下，MNK激酶抑制劑CGP57380以劑量依賴性的方式抑制TNF的產(chǎn)生 57,并 且多種先天性促炎性細(xì)胞因子的釋放受到影響，從而支持了 MNK在炎癥中的重要作用。58
[0014] 據(jù)報(bào)道，在應(yīng)激相關(guān)的條件下，異質(zhì)核核糖核蛋白Al(hnRNPAl)在被MNK1/2磷酸 化時(shí)積累在細(xì)胞質(zhì)應(yīng)激顆粒（SG)中。hnRNPAl離開(kāi)與聚腺苷酸mRNA結(jié)合的細(xì)胞核，且該 復(fù)合物是MNK1/2對(duì)hnRNPAl的磷酸化和它向細(xì)胞質(zhì)SG重新局部化所必需的。MNK1/2對(duì) hnRNPAl的磷酸化降低它與3'UTR mRNA的結(jié)合親和力，所以，Mnk抑制增強(qiáng)hnRNAPAl與TNF mRNA的結(jié)合。TNF基因轉(zhuǎn)錄物水平在未刺激的T Cell中是不可檢測(cè)的，且在刺激以后大幅 增加。MNK對(duì)TNF的抑制作用似乎在翻譯水平更多，因?yàn)镸NK抑制對(duì)TNF mRNA的水平?jīng)]有 影響59。此外，據(jù)報(bào)道，MNK抑制阻止SG的形成6°，從而除去由SG提供的保護(hù)，其中磷酸化 的hnRNPAl結(jié)合的mRNA可以局部化。
[0015] MNK抑制劑可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中的先天性免疫應(yīng)答。具有抗炎性能的化合物會(huì)抑 制促炎細(xì)胞因子的釋放。
[0016] 已經(jīng)證實(shí)，CGP57380 ( -種Mnk抑制劑）抑制巨噬細(xì)胞對(duì)TNF a的釋放61 (而不是 eIF4E)。根據(jù)W02005/003785, MNK激酶是抗炎療法的有前途的靶標(biāo)。
[0017] 還報(bào)道了 MNK1/2磷酸化除了 eIF4E以外的許多不同蛋白。這些中的三種是 hnRNPAl6°、cPLA2和Sprouty262;63。它們的作用和功能仍然在研究之中。在這些底物中， hnRNPAl在結(jié)直腸癌中過(guò)表達(dá)，且它可以促進(jìn)端粒重復(fù)在具有增強(qiáng)的細(xì)胞增殖的癌細(xì)胞中 的維持64。還報(bào)道了 hnRNPA/B的表達(dá)水平在非小細(xì)胞肺癌中失調(diào)65。
[0018] MNK抑制劑在癌癥的治療中可能是有用的，所述癌癥包括乳腺癌66、前列腺癌 n、血 液學(xué)惡性腫瘤（例如，CML、AML)、頭頸癌、結(jié)腸癌67、膀胱癌、前列腺腺癌、肺癌、宮頸癌和淋 p~[ 68 ；68 ；69


【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及作為激酶抑制劑、尤其是作為MAP激酶相互作用激酶1和 2 (MNK1和MNK2)的抑制劑起作用的化合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式 (I)：
[0020]

【權(quán)利要求】
1. 式（la)的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式：
其中 X1、X2和X3獨(dú)立地是N或C; X4和X5獨(dú)立地是N或CR4 ; 其中XpXyXpXjPA中的至少一個(gè)是N; X7 是 N 或 CR1Q ; X8 是 N 或 CR11 ; =是單鍵或雙鍵，只要化合價(jià)允許； R1、R2、R3、R5、R6、R 7、R8、R9、R1(l和R11獨(dú)立地是氫、鹵素、任選地被取代的脂族基、 任選地被取代的芳基、任選地被取代的碳環(huán)基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代 的雜環(huán)基、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N02、-C(0)R、-C02R、-C(0)N(R) 2、-C(0)NR0R、-S(0) R、-S02R、-S02N (R) 2、-0C (0) R、-NRC (0) R、-NRS02R 或-NRC (0) N (R) 2 ; 每個(gè)R獨(dú)立地是氫、任選地被取代的Cm脂族基、任選地被取代的芳基、任選地被取代 的碳環(huán)基、任選地被取代的雜芳基，或任選地被取代的雜環(huán)基；或在同一個(gè)氮上的兩個(gè)R基 團(tuán)可以一起形成任選地被取代的雜環(huán)； 每個(gè)R4獨(dú)立地是氫、齒素，或任選地被取代的(^6脂族基；且 R1 和 R2、R2 和 R3、R3 和 R4、R1 和 R11、R1CI 和 R11、R5 和 R6、R6 和 R7、R7 和 R8,或 R8 和 R9 可以 任選地一起形成任選地被取代的5-6元碳環(huán)、芳基環(huán)、雜環(huán)或雜芳基環(huán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式（Ia-i):
或其藥學(xué)上可接受的形式。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式（Ib-i):
或其藥學(xué)上可接受的形式，其中 X1、X2和X3獨(dú)立地是N或C; X4和X5獨(dú)立地是N或CR4 ; 其中XpXyXpXjPA中的至少一個(gè)是N; X7是N或CH ; X8是N或CH ; =是單鍵或雙鍵，只要化合價(jià)允許； R1是-C (0) R，其中R是任選地被取代的雜環(huán)基； R2、R3、R6 和 R7 獨(dú)立地是-H、-F、-Cl、-CN、-CH3、-CF3、-CHF2、-C (0) NH2、-OH、-OCh 烷基 或-〇CF3 ;或R6和R7 -起形成5-6元稠合的雜環(huán)基或雜芳基；且 每個(gè)R4獨(dú)立地是氫或(^_6烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式（Ib-ii):
或其藥學(xué)上可接受的形式。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是-CN。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是-C(0) R，其中R是下述之一：
7. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、5和6中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有式（II)、 (III)、（IV)、（V)、（VI)或（VII):
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自：
及其藥學(xué)上可接受的形式。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是MNK1抑制劑和/或 MNK2抑制劑。
10. 組合物，其包含權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的形 式，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述組合物包含其它的治療劑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述其它的治療劑是激酶抑制劑。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述激酶抑制劑是PI3K抑制劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述激酶抑制劑是mTOR抑制劑。
15. 抑制細(xì)胞中的MNK1和/或MNK2的方法，所述方法包括：給細(xì)胞施用權(quán)利要求1-9 中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述細(xì)胞是體外的。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述細(xì)胞在個(gè)體中。
18. 治療MNK1-或MNK2-相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括：給需要治療的個(gè)體施用權(quán) 利要求1-9中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，或權(quán)利要求10-14中的任 一項(xiàng)所述的組合物。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述疾病是癌癥（例如，血液腫瘤和實(shí)體瘤）、 炎性病癥、阿爾茨海默氏病或代謝障礙（例如，肥胖、糖尿?。?。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述化合物與其它的治療劑聯(lián)合施用。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述其它的治療劑是激酶抑制劑。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述激酶抑制劑是PI3K抑制劑。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述激酶抑制劑是mTOR抑制劑。
24. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述疾病是癌癥。
25. 根據(jù)權(quán)利要求18-24中的任一項(xiàng)所述的方法，其中以足以給有此需要的個(gè)體遞送 約0. 001mg/kg至約100mg/kg的劑量水平，施用所述化合物或組合物。
26. 權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的形式，或權(quán)利要求 10-14中的任一項(xiàng)所述的組合物用于治療MNK1-或MNK2-相關(guān)的疾病的用途。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的用途，其中所述疾病是癌癥（例如，血液腫瘤和實(shí)體瘤）、 炎性病癥、阿爾茨海默氏病或代謝障礙（例如，肥胖、糖尿病）。
28. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的用途，其中所述化合物與其它的治療劑聯(lián)合使用。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的用途，其中所述其它的治療劑是激酶抑制劑。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途，其中所述激酶抑制劑是PI3K抑制劑。
31. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途，其中所述激酶抑制劑是mTOR抑制劑。
32. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的用途，其中所述疾病是癌癥。
33. 根據(jù)權(quán)利要求26-32中的任一項(xiàng)所述的用途，其中以足以給有此需要的個(gè)體遞送 約0. 001mg/kg至約100mg/kg的劑量水平，施用所述化合物或組合物。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK104350055SQ201380027654
【公開(kāi)日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2013年4月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月30日
【發(fā)明者】卡索姆·納克羅, 阿什賽亞瑪尼·澤亞拉·杜萊斯瓦米, 洛希薩·勞·陳納瑪尼尼 申請(qǐng)人:新加坡科技研究局