一種改進制備奧氮平及其晶型ii的方法
【專利摘要】一種改進的制備奧氮平的方法，其方法包括：在單一溶劑中，式（II）所示化合物與N-甲基哌嗪在大于或等于111℃的溫度下進行反應，本發(fā)明所述的方法，產率在大約85%以上，高效液相色譜純度在大約99%，或大約99.5%，或大約99.9%以上；所使用的溶劑和試劑可以回收循環(huán)使用，經濟環(huán)保，符合綠色化學要求。
【專利說明】一種改進制備奧氮平及其晶型11的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一種改進制備奧氮平及其晶型II的方法。
【背景技術】
[0002]奧氮平適用于精神分裂癥和其它有嚴重陽性癥狀(例如:妄想、幻覺、思維障礙、敵意和猜疑)和/或陰性癥狀(例如:情感淡漠、情感和社會退縮、言語貧乏)的精神病的急性期和維持治療。奧氮平亦可緩解精神分裂癥及相關疾病常見的繼發(fā)性情感癥狀。對由阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥伴發(fā)的精神障礙有治療作用。其化學名稱為2-甲基-10- (4-甲基-1-哌嗪)-4H-噻吩并[2，3-b][l，5]苯并二氮雜革，其化學結構如式(I)所示:
[0003]
【權利要求】
1.一種改進的制備奧氮平的方法，其方法包括:在單一溶劑中，式(II)所示化合物或其鹽與N-甲基哌嗪在反應溫度大于或等于111攝氏度下反應第一鍋反應，
2.根據權利要求1所述的方法，所述的單一溶劑為二甲苯、環(huán)庚烷或五甲基苯。
3.根據權利要求1所述的方法，相對于Ieq.(摩爾當量)的式(II)所示化合物，所述N-甲基哌嗪為大約8eq.至大約12eq.。
4.根據權利要求1所述的方法，所述第一鍋反應所需時間在20小時以內，或者反應時間為大約10小時。
5.根據權利要求1所述的方法，第一鍋反應結束后，蒸餾反應混合物，收集餾分，所述的餾分無需任何處理即可直接用于第二鍋反應中。
6.根據權利要求5所述的方法，所述第二鍋反應包括:將Ieq.的式(II)所示化合物加入回收的餾分中，加大約0.5eq.至大約4.0eq.的N-甲基哌嗪，加熱至120攝氏度以上進行反應。
7.一種奧氮平晶型II的制備方法，其包括:將奧氮平粗品加入酮類溶劑中，形成溶液，第一次降溫，滴加適量的水，將體系溫度繼續(xù)降溫至大約-10°c至大約20°C，析出晶體，得到奧氮平晶型II。
8.根據權 利要求7所述的制備方法，所述酮類溶劑，選自丙酮、苯乙酮、丁酮、乙基異丙基酮、異氟爾酮、亞異丙基丙酮、甲基異丁酮、甲基異丙酮或3-戊酮或其組合。
9.根據權利要求7所述的制備方法，相對于Ig的奧氮平粗品，滴加水的量為大約5ml至大約40ml。
10.根據權利要求7-9任一所述的方法，所述第一次降溫為梯度降溫或連續(xù)降溫，將體系溫度降至溶劑回流溫度的大約10攝氏度至50攝氏度以下；或者為大約20攝氏度至大約40攝氏度以下。
【文檔編號】C07D495/04GK103848847SQ201310648208
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2013年12月4日 優(yōu)先權日:2012年12月4日
【發(fā)明者】劉立學, 伍陽 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司