一種β-蒿甲醚的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種β-蒿甲醚的制備方法，其包括以下步驟：①向雙氫青蒿素中加入溶劑醇將其溶解；②將步驟①中溶液的溫度降至0～5℃，并加入醚化試劑；⑧在0～20℃下將酸的醇溶液滴加到步驟②中的體系中，在0～30℃下反應；該反應體系的pH值為1～3；④向步驟③中加水，體系析出固體，過濾，所得固體用水洗，得化合物；⑤將步驟④中的化合物在35-45℃下烘干至恒重，得所述的β-蒿甲醚，其純度在99％以上。該制備方法有效的抑制了反應中異構(gòu)體α-蒿甲醚的產(chǎn)生，且可以使醚化反應溫和的進行，后處理簡單，純度高，所制備的β-蒿甲醚粗品的純度均高于99％。
【專利說明】—種β-蒿甲醚的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機化學或藥物化學領(lǐng)域中一種化合物的制備方法，具體涉及一種β-蒿甲醚的制備方法。
【背景技術(shù)】 [0002]瘧疾，俗稱打擺子、打老張，是一種由瘧原蟲造成的全球性急性寄生蟲傳染病，通過瘧蚊傳播。獨特癥狀為間歇性發(fā)冷發(fā)熱。世界范圍內(nèi)，呈現(xiàn)臨床癥狀的病例每年就在3億到5億之間，每年因患瘧疾死亡的人數(shù)在一到三百萬之間，其中大部分為兒童。兒童、孕婦、旅游者和各地的新移民對本地流行的瘧原蟲免疫力較差，故是易患瘧疾的高危人群。瘧疾主要的流行地區(qū)是非洲中部、南亞、東南亞及南美北部的熱帶地區(qū)，這其中又以非洲的疫情最甚。
[0003]瘧疾尚無疫苗，但有幾種藥物可以預防和治療瘧疾?？诜蚣∪庾⑸淇鼘幨且环N有效方法；20世紀中期以后也出現(xiàn)了一些新的藥物，中國科學家研制的青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、雙氫青蒿素有很好的抗瘧疾效果，而其中蒿甲醚類衍生物治療效果最佳。
[0004]蒿甲醚有兩個異構(gòu)體，分別為α-蒿甲醚和β-蒿甲醚，其中蒿甲醚抗瘧疾活性最優(yōu)。目前β_蒿甲醚的合成方法主要有兩種，一種是以青蒿素為原料一鍋法合成β_蒿甲醚，此方法雖然省去了一些處理的步驟，但總體來說合成的粗品蒿甲醚中α-蒿甲醚的含量較高，純化后得到雖然得到純度較高的β_蒿甲醚，但是收率一般較低，在80%左右。
[0005]而另一種方法是以青蒿素為原料先合成較高純度的雙氫青蒿素，而后由雙氫青蒿素合成蒿甲醚。由雙氫青蒿素合成蒿甲醚的方法主要分為兩種，一種加入醚化試劑原甲酸三甲酯等來合成，另一種不加入醚化試劑；兩種方法共同點是它們都需要加入三氟化硼乙醚、對甲苯磺酸或甲磺酸等有機酸做催化。此方法所得粗品蒿甲醚中α-蒿甲醚的含量雖然較低，但操作繁瑣需要濃縮后多次結(jié)晶才可達到純的合格產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種β -蒿甲醚的制備方法，該制備方法有效的抑制了反應中異構(gòu)體α -蒿甲醚的產(chǎn)生，且可以使醚化反應溫和的進行，后處理簡單，純度高，所制備的β -蒿甲醚粗品的純度均高于99 %，再經(jīng)過一步重結(jié)晶即可達到99.8 %以上的純度，克服了目前制備蒿甲醚的不足。
[0007]本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):
[0008]一種β -蒿甲醚的制備方法，所述制備方法包括以下步驟:
[0009]①將雙氫青蒿素加入反應容器中，并加入溶劑醇將其溶解，得雙氫青蒿素的醇溶液；
[0010]②將步驟①中所述雙氫青蒿素的醇溶液的溫度降至O~5°C，并在此溫度下加入醚化試劑；
[0011]③再在O~20°C下將酸的醇溶液滴加到步驟②中所述的體系中，滴加完畢后，在O~30°C下反應2~4小時；所述反應體系的Ph值為I~3 ;
[0012]④在步驟③中所述的反應完畢的體系中加水，體系析出固體，過濾，得固體，固體用水洗2~4次，得化合物；
[0013]⑤將步驟④中所述的化合物在35_45°C下烘干至恒重，得所述的蒿甲醚，所述β-蒿甲醚的純度在99%以上。
[0014]進一步地，步驟①中所述的溶劑醇為甲醇、乙醇或異丙醇。
[0015]進一步地，步驟①中所述的雙氫青蒿素與醚化試劑的摩爾比為1.0:1.5~2.5。
[0016]進一步地，步驟①中所述的醚化試劑為原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯或原丙酸三甲酯。
[0017]進一步地，步驟③中所述的酸為硫酸、鹽酸或高氯酸。
[0018]進一步地，所述硫酸為98%硫酸。
[0019]進一步地，步驟③中所述的反應溫度為15~20°C。
[0020]進一步地，所述雙氫青蒿素與酸的摩爾比為1:0.005~0.1。
[0021]進一步地，步驟⑤中所述的蒿甲醚再經(jīng)過一步重結(jié)晶，得到純度為99.8%以上的β_蒿甲醚。
[0022]本發(fā)明提供了 一種β -蒿甲醚的制備方法，該制備方法主要有以下有益效果:
[0023]①該制備方法通過用雙氫青蒿素為原料進行分步合成β_蒿甲醚，有效的抑制了反應中異構(gòu)體α_蒿甲醚的產(chǎn)生；
[0024]②該反應體系中通過加入少量的酸做催化劑來控制體系的Ph值，可以使醚化反應比較溫和；
[0025]③該方法后處理簡單、操作簡單且效率高，反應結(jié)束后加入一定量的水，在體系中便直接析出β_蒿甲醚粗品，其純度均高于99% ;弱將該粗品再通過一步重結(jié)晶即可達到99.8%以上的純度，單個雜質(zhì)均小于0.1%的純度；
[0026]④本發(fā)明所述的制備方法節(jié)省人力、時間且效率高，具有重要的應用前景。
【具體實施方式】
[0027]本發(fā)明實施例所述的一種蒿甲醚的制備方法，該制備方法包括以下步驟:①將雙氫青蒿素加入反應容器中，并加入溶劑醇將其溶解，得雙氫青蒿素的醇溶液；該溶劑醇優(yōu)選為甲醇、乙醇或異丙醇將步驟①中所述雙氫青蒿素的醇溶液的溫度降至O~5°C，并在此溫度下加入醚化試劑；雙氫青蒿素與醚化試劑的摩爾比優(yōu)選為1.0:1.5~2.5 ;雙氫青蒿素與酸的摩爾比優(yōu)選為1:0.005~0.1 ;而醚化試劑優(yōu)選為原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯或原丙酸三甲酯；③再在O~20°C下將酸的醇溶液滴加到步驟②中所述的體系中，滴加完畢后，在O~30°C下反應2~4小時，該反應溫度優(yōu)選為15~20°C ;所述反應體系的Ph值為I~3 ;這里的酸優(yōu)選為無機酸，該無機酸優(yōu)選為硫酸、鹽酸或高氯酸；而硫酸優(yōu)選為98%硫酸；@在步驟③中所述的反應完畢的體系中加水，體系析出固體，過濾，得固體，固體用水洗2~4次，得化合物；?將步驟④中所述的化合物在35-45°C下烘干至恒重，得所述的β_蒿甲醚，該蒿甲醚的純度在99%以上。進一步地，步驟⑤中所提到的β-蒿甲醚再經(jīng)過一步重結(jié)晶，得到純度為99.8%以上的β-蒿甲醚。
[0028]下面以具體實驗案例為例來說明【具體實施方式】，應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0029]實例I
[0030]在干燥的1000mL反應瓶中，先加入100g雙氫青蒿素(0.352mol)，然后加入300mL乙醇將其溶解，將溫度降至O~2°C，再加入85g醚化試劑原乙酸三甲酯(0.707mol)，再慢慢滴加50mL含0.15mL98%硫酸的乙醇溶液，滴完后在15~20°C下反應3小時，反應完畢后向體系中加水400mL，體系溫度降低，過濾，得到固體，固體用少量水洗，然后38~40°C烘干至恒重，得β -蒿甲醚粗品96克，純度為99.3%。
[0031]實例2
[0032]在干燥的1000mL反應瓶中，先加入100g雙氫青蒿素(0.352mol)，然后加入300mL甲醇將其溶解，將溫度降至3~5°C，再加入85g醚化試劑原乙酸三甲酯(0.707mol)，再慢慢滴加50mL質(zhì)量分數(shù)0.5%的氯化氫甲醇溶液，滴完后在15~20°C下反應3小時，反應完畢后向體系中加水400mL，體系溫度降低，過濾，得到固體，固體用少量水洗，然后38~40°C烘干至恒重，得β -蒿甲醚粗品93克，純度為99.3%。
[0033]實例3
[0034]在干燥的500mL反應瓶中，先加入50g雙氫青蒿素(0.176mol),然后加入150mL甲醇將其溶解，將溫度降至2~3°C，再加入36g醚化試劑原甲酸三甲酯(0.339mol)，再慢慢滴加50mL含0.lmL98%硫酸的甲醇溶液，滴完后在20~30°C下反應2小時，反應完畢后向體系中加水300mL，體系溫度降低，過濾，得到固體，固體用少量水洗,然后42~45°C烘干至恒重，得蒿甲醚粗品46克，純度為99.0 %。
[0035]實例4
[0036]在干燥的1000mL反應瓶中，先加入100g雙氫青蒿素(0.352mol)，然后加入300mL異丙醇將其溶解，將溫度降至2~4°C，再加入95g醚化試劑原丙酸三甲酯(0.708mol)，再慢慢滴加50mL含0.2mL98%硫酸的異丙溶液，滴完后在15~20°C下反應3小時，反應完畢后向體系中加水400mL，體系溫度降低，過濾，得到固體，固體用少量水洗,然后40~42°C烘干至恒重，得β -蒿甲醚粗品91克，純度為99.2%。
[0037]實例5
[0038]在干燥的1000mL反應瓶中，先加入100g雙氫青蒿素(0.352mol)，然后加入300mL乙醇將其溶解，將溫度降至O~2°C，再加入85g醚化試劑原乙酸三甲酯(0.707mol)，再慢慢滴加50mL含0.53g高氯酸的乙醇溶液，滴完后在O~15°C下反應4小時，反應完畢后向體系中加水400mL，體系溫度降低，過濾，得到固體，固體用少量水洗，然后35~40°C烘干至恒重，得β -蒿甲醚粗品90克，純度為99.1 %。
[0039]本發(fā)明不局限于上述最佳實施方式，任何人在本發(fā)明的啟示下所作的有關(guān)本發(fā)明的任何修飾或變更，凡是具有與本申請相同或相近似的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種β-蒿甲醚的制備方法，其特征在于:所述制備方法包括以下步驟: ①將雙氫青蒿素加入反應容器中，并加入溶劑醇將其溶解，得雙氫青蒿素的醇溶液； ②將步驟①中所述雙氫青蒿素的醇溶液的溫度降至O~5°C，并在此溫度下加入醚化試劑； ⑨再在O~20°C下將酸的醇溶液滴加到步驟②中所述的體系中，滴加完畢后，在O~30°C下反應2~4小時；所述反應體系的Ph值為I~3 ; ④在步驟③中所述的反應完畢的體系中加水，體系析出固體，過濾，得固體，固體用水洗2~4次，得化合物； ⑤將步驟④中所述的化合物在35-45°C下烘干至恒重，得所述的β-蒿甲醚，所述β-蒿甲醚的純度在99%以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蒿甲醚的制備方法，其特征在于:步驟⑤中所述的蒿甲醚再經(jīng)過一步重結(jié)晶，得到純度為99.8%以上的β -蒿甲醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蒿甲醚的制備方法，其特征在于:步驟①中所述的溶劑醇為甲醇、乙醇或異丙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蒿甲醚的制備方法，其特征在于:步驟①中所述的雙氫青蒿素與醚化試劑的摩爾比為1.0:1.5~2.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蒿甲醚的制備方法，其特征在于:步驟①中所述的醚化試劑為原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯或原丙酸三甲酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蒿甲醚的制備方法，其特征在于:步驟⑧中所述的酸為硫酸、鹽酸或高氯酸。`
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的β-蒿甲醚的制備方法，其特征在于:所述硫酸為98%硫酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蒿甲醚的制備方法，其特征在于:步驟③中所述的反應溫度為15~20°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蒿甲醚的制備方法，其特征在于:步驟⑤中所述的干燥溫度為38~42°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的β-蒿甲醚的制備方法，其特征在于:所述雙氫青蒿素與酸的摩爾比為1:0.005~0.1。
【文檔編號】C07D493/20GK103554127SQ201310556955
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年11月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月12日
【發(fā)明者】張鵬, 錢紹剛, 胡猛, 王一興 申請人:上海佰納醫(yī)藥科技有限公司