3-羥基氧雜環(huán)丁烷類化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成式I所示的3-羥基氧雜環(huán)丁烷類化合物的方法，本發(fā)明的方法以取代的丙三醇I-1為原料，與醛酮類化合物縮合得到化合物I-2，I-2經(jīng)R2保護(hù)得到化合物I-3，脫醛酮保護(hù)基得化合物I-4，然后分子內(nèi)關(guān)環(huán)得到化合物I-5，最后脫除R2保護(hù)得到目標(biāo)化合物I。該方法雖然路線較長(zhǎng)，但反應(yīng)條件溫和，后處理及檢測(cè)方便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】3-羥基氧雜環(huán)丁烷類化合物的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】[0001]本發(fā)明屬于藥物中間體合成領(lǐng)域，具體涉及3-羥基氧雜環(huán)丁烷類化合物的制備方法。【背景技術(shù)】[0002]氧雜環(huán)丁烷類化合物是藥物化學(xué)中非常重要的藥物合成片段，它最早在130多年前由Reboul制備，但是很少運(yùn)用到藥物化學(xué)中。隨著藥物化學(xué)研究的發(fā)展，氧雜環(huán)丁烷類化合物越來(lái)越受到藥物化學(xué)家的喜愛，在上市的藥物、天然產(chǎn)物、殺蟲劑中含有該分子砌塊，它們?cè)谒幬锓肿又胁粌H能夠改善藥物分子的溶解度、脂溶性、堿性，而且能夠改善藥物分子的代謝穩(wěn)定性。因此運(yùn)用氧雜環(huán)丁烷類化合物作為藥物分子設(shè)計(jì)的合成砌塊，[0003]已經(jīng)成為改善小分子候選藥物性質(zhì)的一個(gè)有效的手段。[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種合成式I所示的3-羥基氧雜環(huán)丁烷類化合物的方法，其特征在于通過如下步驟合成
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于以式1-1所示的取代丙三醇為原料，與苯甲醛縮合得到化合物1-2，1-2經(jīng)芐基保護(hù)得到化合物1-3，脫苯甲醛得化合物1-4，然后分子內(nèi)關(guān)環(huán)得到化合物1-5，最后脫除芐基保護(hù)得到目標(biāo)化合物I。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中化合物1-2是由取代的丙三醇與苯甲醛在有機(jī)溶劑中經(jīng)酸催化回流5-6h，反應(yīng)完全后直接濃縮制得，操作簡(jiǎn)單，有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、己烷、庚烷、環(huán)己烷、乙苯和鄰二甲苯或其組合；優(yōu)選甲苯作為反應(yīng)溶劑；所述的酸催化劑為對(duì)甲苯磺酸、分子篩或二氧化硅-氧化鋁，優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸做為酸催化劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于化合物1-3的制備是在堿性條件下有機(jī)溶劑中，用節(jié)氯或節(jié)溴進(jìn)行芐基保護(hù)制得，或經(jīng)過mitsunoble反應(yīng)由節(jié)醇制得,該反應(yīng)中的堿優(yōu)選氫化鈉和/或氫氧化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述 的方法，化合物1-4的制備是在酸性條件下進(jìn)行的，所用的酸性條件優(yōu)選鹽酸水溶液、氯化氫的各種有機(jī)溶液或?qū)妆交撬崴芤骸?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，化合物1-5的制備是將化合物1-4溶解在有機(jī)溶劑中， 先加1.0當(dāng)量的堿，然后加入對(duì)甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯，完全生成單磺?；衔锖?，再加入1.0當(dāng)量堿進(jìn)行關(guān)環(huán)得到化合物1-5，所用的有機(jī)溶劑優(yōu)選四氫呋喃，堿優(yōu)選正丁基鋰。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，目標(biāo)化合物I的制備是將化合物1-4脫除保護(hù)基團(tuán)R2 所得，催化劑優(yōu)選是Pd-c。
【文檔編號(hào)】C07D305/08GK103554064SQ201310476640
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月14日
【發(fā)明者】朱凱, 劉兆剛, 吳剛 申請(qǐng)人:南京林業(yè)大學(xué)