一種舒巴坦的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種舒巴坦的制備方法,其特點是利用三丁基氫化錫作為還原劑將二溴青霉烷砜酸還原制備舒巴坦,具體是在二溴青霉烷砜酸乙酸乙酯溶液中加入三丁基氫化錫,反應數(shù)小時,然后將反應混合物倒入水中，使用乙酸乙酯萃取，合并有機層,再用飽和食鹽水洗滌;上述有機層用無水硫酸鎂干燥,濾去硫酸鎂后;再加入活性炭，攪拌脫色過濾,濾渣用乙酸乙酯洗滌;然后將母液置于旋轉蒸發(fā)器中,水浴真空蒸發(fā),待有結晶析出,停止蒸發(fā),冷卻,抽濾,真空干燥,得到舒巴坦白色結晶。本發(fā)明反應條件溫和，不涉及易燃易爆以及高毒試劑，收率比文獻的制備方法高，是一種經(jīng)濟實用的合成方法，適于大規(guī)模工業(yè)化生產。
【專利說明】—種舒巴坦的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化學藥品的制備，特別是涉及一種新的舒巴坦的制備方法，屬于藥物及化工合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002]舒巴坦(sulbactam),又稱舒巴坦酸，化學名為:(2R，5R) _3，3_ 二甲基_4，4，7_三氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸，分子式=C6H11NO5S,分子量:233.24。
[0003]舒巴坦鈉，是舒巴坦的鈉鹽，是一種白色或類白色結晶性粉末；微有特臭，味微苦；在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、丙酮或乙酸乙酯中幾乎不溶。
[0004]舒巴坦鈉為不可逆的競爭性內酰胺酶抑制劑，對革蘭陽性及陰性菌(除綠膿桿菌外)所產生的β_內酰胺酶均有抑制作用。單獨應用對淋球菌和腦膜炎球菌的周圍感染有效；舒巴坦鈉與青霉素類和頭孢菌素類聯(lián)合，在較低濃度就可產生明顯協(xié)同作用，用于治療敏感菌所致的尿路感染，肺部感染，支氣管感染，耳鼻喉科感染，腹腔和盆腔感染、膽道感染、敗血癥、皮膚軟組織感染等。
[0005]舒巴坦通常以6-ΑΡΑ為原料，在酸性條件下，以溴素為溴化劑，進行雙溴代化反應，然后經(jīng)高錳酸鉀氧化、再還原劑還原脫溴，經(jīng)三步反應得到。
[0006]現(xiàn)有的以6-ΑΡΑ為主要原料制備舒巴坦的三步反應過程中的第三步反應一二溴青霉烷砜酸還原脫溴制備舒巴坦的合成技術方法中，存在如下不足:
[0 007](I)現(xiàn)有技術主要采用鋅粉或鎂粉為還原劑進行脫溴(US4554104，EP92286)，在生產過程中要求鋅粉或鎂粉有較高的純度，同時，尚需對鋅粉或鎂粉的表面進行酸洗純化，以保證產物的質量，現(xiàn)有技術增加了工藝復雜程度，反應過程穩(wěn)定性差，產品收率低。此外產品中不可避免的含有微量的鋅或鎂元素，產品在進行純度檢驗時，難以達到中華人民共和國2010藥典要求。
[0008](2)文獻報道二溴青霉烷砜酸還原脫溴制備舒巴坦第二種方法是采用蘭尼鎳為催化劑進行催化氫化還原脫溴(中國專利201110375146.0)。該方法的缺憾在于催化氫化蘭尼鎳的活性低，需要在反應壓力高達7Mpa以上才能進行。對設備要求高，工藝過程復雜，投資大，無形中增加了成本。
[0009](3)文獻報道二溴青霉烷砜酸還原脫溴制備舒巴坦另一種方法是采用鈀碳為催化劑進行催化氫化還原脫溴(中國專利200510102131.1 )。該方法的缺憾在于催化氫化鈀碳的活性低,對設備要求高,工藝過程復雜,成本高。

【發(fā)明內容】

[0010]本發(fā)明的目的就在于解決現(xiàn)有技術存在的上述問題，提供一種簡捷安全的舒巴坦的制備方法。本發(fā)明利用三丁基氫化錫作為還原劑將二溴青霉烷砜酸還原制備舒巴坦，該方法所用到的試劑安全、易得，具有反應條件溫和、不涉及易燃易爆以及高毒試劑、收率比現(xiàn)有的制備方法高和成本低的特點，是一種經(jīng)濟實用的合成方法，適于大規(guī)模工業(yè)化生產。
[0011]本發(fā)明提供的這種舒巴坦的制備方法，其特點是具體反應如下:
[0012]
【權利要求】
1.一種舒巴坦的制備方法，其特征在于具體反應如下:
2.根據(jù)權利要求1所述的舒巴坦的制備方法，其特征在于二溴青霉烷砜酸與三丁基氫化錫的反應物質的量之比·為1:1~5。
3.根據(jù)權利要求1所述的舒巴坦的制備方法，其特征在于，反應溫度控制在10°C~乙酸乙酯回流溫度，反應時間控制在2~3小時。
【文檔編號】C07D499/86GK103848850SQ201310383063
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2013年8月28日 優(yōu)先權日:2013年8月28日
【發(fā)明者】蘇鋒, 臧曉文, 吳其榮, 肖強, 崔德龍 申請人:沈陽東瑞精細化工有限公司