作為激酶抑制劑的嘧啶-2,4-二胺衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X、R、Y0、T0A、T0B具有如在說明書和權(quán)利要求書所述的含義。所述化合物可用作JAK抑制劑用于治療或預(yù)防免疫性、炎性、自身免疫性或變應(yīng)性病癥以及免疫介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明還涉及包括所述化合物的藥物組合物，以及它們作為藥物的用途。
【專利說明】作為激酶抑制劑的嘧啶-2, 4- 二胺衍生物
[0001]本發(fā)明涉及新類型的激酶抑制劑，包括其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和代謝物，其可用于調(diào)節(jié)蛋白激酶活性以調(diào)節(jié)細(xì)胞活性如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖和細(xì)胞因子分泌。更具體地，本發(fā)明提供抑制、調(diào)整和/或調(diào)節(jié)激酶活性(特別是JAK3活性)以及如上文提到的涉及細(xì)胞活性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的化合物。此外，本發(fā)明涉及包含所述化合物的藥物組合物，例如用于治療或預(yù)防免疫性、炎性、自身免疫性或變應(yīng)性病癥或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病，并涉及制備所述化合物的方法。
[0002]激酶催化蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖、核苷和其他細(xì)胞代謝物的磷酸化并在真核細(xì)胞生理學(xué)的所有方面起關(guān)鍵作用。特別地，蛋白激酶和脂質(zhì)激酶參與信號傳導(dǎo)事件，該事件控制對細(xì)胞外調(diào)節(jié)物或刺激物(如生長因子、細(xì)胞因子或趨化因子)響應(yīng)的細(xì)胞的激活、生長、分化和存活。通常，蛋白激酶分為兩類，優(yōu)先磷酸化酪氨酸殘基的那些和優(yōu)先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的那些。酪氨酸激酶包括跨膜生長因子受體如表皮生長因子受體(EGFR)和胞質(zhì)非受體激酶如Janus激酶(JAK)。
[0003]不適當(dāng)?shù)馗叩鞍准っ富钚陨婕霸S多疾病，包括癌癥、代謝疾病、自身免疫性或炎性病癥。這種效應(yīng)可直接或間接地因?yàn)槊傅耐蛔?、過度表達(dá)或不適當(dāng)激活產(chǎn)生的控制機(jī)制故障而引起。在所有這些實(shí)例中，期望激酶的選擇性抑制具有有益效應(yīng)。
[0004]已經(jīng)成為目前藥物開發(fā)焦點(diǎn)的一類激酶是非受體酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族。在哺乳動物中，該家族具有四個(gè)成員，JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。每個(gè)蛋白質(zhì)都具有激酶域和催化惰性假性激酶域。JAK蛋白質(zhì)通過其氨基末端FERM (帶4.1蛋白(Band-4.1)、埃茲蛋白(ezrin)、根蛋白(radixin)、膜突蛋白(moesin))域結(jié)合到細(xì)胞因子受體上。細(xì)胞因子與其受體結(jié)合后，激活JAKs并使受體磷酸化，從而產(chǎn)生用于信號傳導(dǎo)分子(尤其是信號傳感器的成員和轉(zhuǎn)錄激活子(Stat)家族)的停靠位點(diǎn)(docking sites)(Yamaoka 等，2004.The Janus kinases (Jaks).Genome B1logy5 (12):253)。
[0005]在哺乳動物中，JAK1、JAK2和TYK2普遍表達(dá)。相反，JAK3的表達(dá)主要在造血細(xì)胞中并且受細(xì)胞發(fā)育與激活的高度調(diào)節(jié)(Musso等，1995.181(4):1425-31)。
[0006]JAK-缺陷細(xì)胞系和基因靶向小鼠的研究已經(jīng)揭示了 JAK在細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)中的基本的，不重復(fù)的功能。JAKl敲除小鼠顯示圍產(chǎn)期致死表型，可能與阻止其哺乳的神經(jīng)作用有關(guān)(Rodig等，1998.Cell93(3):373-83)。由于紅細(xì)胞生成障礙，JAK2基因的刪除導(dǎo)致在胚胎第12.5天時(shí)產(chǎn)生胚胎致死性(Neubauer等，1998.Cell93 (3):397-409)。有趣地，JAK3缺陷首次在患有常染色體隱性重度聯(lián)合免疫缺陷(SCID)的人中被識別(Macchi等，1995.Nature377 (6544):65-68)。JAK3敲除小鼠也顯示SCID但未顯示非免疫性缺陷，表明JAK3抑制劑作為免疫抑制劑將在體內(nèi)具有有限效應(yīng)并因此成為用于免疫抑制的有前景的藥物(Papageorg1u 和 Wikman2004，Trends in Pharmacological Sciences25 (11):558-62)。
[0007]在急性成巨核細(xì)胞白血病(AMKL)患者中已經(jīng)觀察到JAK3的激活突變(Walters等，2006.Cancer CelllO(I):65-75)。JAK3的這些突變形式可將Ba/F3細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐蜃营?dú)立性生長并在小鼠模型中誘導(dǎo)巨核母細(xì)胞白血病的特征。
[0008]與JAK3抑制有關(guān)的疾病和病癥進(jìn)一步描述于例如WO 01/42246和W02008/060301中。
[0009]文獻(xiàn)中已報(bào)道一些JAK3抑制劑可用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域(O，Shea等，2004.Nat.Rev.DrugDiscov.3(7):555-64)。據(jù)報(bào)道，有效的JAK3抑制劑(CP-690, 550)在器官移植的動物模型(Changelian 等，2003，Science302 (5646):875-888)和臨床試驗(yàn)(參考:Pesu 等，2008.1mmunol.Rev.223，132-142)中顯示效力。CP-690，550抑制劑對JAK3激酶沒有選擇性且?guī)缀醯刃б种?JAK2 激酶(Jiang 等，2008，J.Med.Chem.51 (24) =8012-8018)。預(yù)期與 JAK2 相比能更有效地抑制JAK3的選擇性JAK3抑制劑可能具有有利的治療性質(zhì)，因?yàn)镴AK2的抑制可引起貧血(Ghoreschi 等，2009.Nature Immunol.4, 356-360)。
[0010]嘧啶化合物描述在WO 2004/056785 A2、WO 2004/056786 A2、W02004/056807AU WO 2005/111022 AU US 2005/256145AU W02007/072158 A2、WO 2009/145856 AU WO2010/083207 A2 中。
[0011 ] 顯示JAK3和JAK2激酶抑制活性的嘧啶衍生物描述于W0-A2008/009458中。治療其中JAK通路調(diào)節(jié)或JAK激酶(特別是JAK3)抑制的疾病(condit1ns)的嘧啶化合物描述于 WO-A 2008/118822 和 WO-A 2008/118823 中。
[0012]作為JAK3抑制劑的氟取代的嘧啶化合物描述于WO-A 2010/118986中。作為JAK抑制劑的雜環(huán)基吡唑并嘧啶類似物描述于WO-A 2011/048082中。
[0013]WO-A 2008/129380涉及用于治療異常細(xì)胞生長的磺酰胺衍生物。
[0014]JAK 抑制劑描述在 TO-A 2010/118986、TO-A 2011/029807、TO-A2011/048082、WO-A 2012/022681和WO-A 2011/134831中。另外的JAK3抑制劑描述在具有下列申請?zhí)柕膰H專利申請中:PCT/EP2012/056887、PCT/EP2012/064515、PCT/EP2012/064510、PCT/EP2012/064512 和 PCT/EP2012/068504。
[0015]JAK抑制劑描述在WO-A 2010/129802中，其中遠(yuǎn)離嘧啶核的取代基(相應(yīng)于下式(I)中的X)被限定為酰胺基。例如其中與下式(I)中的τ°Β等同的基團(tuán)中含有飽和(雜)環(huán)的實(shí)施例66和330不能產(chǎn)生有效的和選擇性的JAK家族抑制劑。WO-A 2007/146981描述了蛋白激酶 C-α 的抑制劑。Charles L.Cywin 等人，B10rganic and Medicinal ChemistryLetters, vol 17，no I, Jan 2007，225-230描述了 PKC-Θ的抑制劑，其中遠(yuǎn)離嘧啶核的優(yōu)選的取代基(相應(yīng)于下式(I)中的X)為硝基。典型地，硝基與藥物類特性無關(guān)。DE-A10 2007 010 801描述了作為除草劑的對應(yīng)于下式(I)的Tcib的基團(tuán)為環(huán)丙基的化合物。W0-A2010/025851描述了作為除草劑的對應(yīng)于下式(I)的Tqa的環(huán)中的至少一個(gè)環(huán)原子為硫原子的化合物。WO-A 2010/146133描述了作為ZAP70和JAK3抑制劑的化合物。
[0016]TYK2抑制劑描述在國際專利申請WO-A 2012/000970和W0-A2012/062704中。
[0017]盡管JAK抑制劑是本領(lǐng)域已知的，但仍然需要提供另外的JAK抑制劑，其具有至少部分更有效的藥物相關(guān)性質(zhì)，如活性、選擇性尤其是對JAK2激酶的選擇性以及ADME性質(zhì)。
[0018]因此，本發(fā)明的目的是提供作為JAK抑制劑的新類型的化合物，其優(yōu)選對JAK2激酶具有選擇性并可有效地治療或預(yù)防與JAK相關(guān)的疾病。
[0019]因此，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0020]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中
X 為 H ;F ；C1 ；Br ；CN ；CH3 ；CF3 ;或 C(O)NH2 ； R為H ;或Cu烷基，其中CV4烷基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素取代； Toa為苯基、萘基或芳香5至6元雜環(huán)基，其中Tcia任選被一個(gè)或多個(gè)R1所取代；
每個(gè) R1 獨(dú)立地為鹵素；CN ;C(O)OR2 ;0R2 ;C(O)R2 ;C(O)N(R2R2a) ;S(O)2N(R2R2a) ；S(0)N(R2R2a) ；S (O)2R2 ；S (O)R2 ；N (R2) S (0) 2N (R2aR2b) ；N (R2) S (0) N (R2aR2b) ；SR2 ；N (R2R2a) ；N02 ；OC (0) R2 ；N(R2) C (0) R2a ；N(R2) S (0) 2R2a ；N(R2) S (0) R2a ；N(R2) C (0) N (R2aR2b) ；N(R2) C (0) OR2a ；OC(O)N(R2R2a) J1 ;(V6烷基；C2_6烯基；或C2_6炔基，其中Cu烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R3所取代； R2、R2a、R2b獨(dú)立地選自:H J1 烷基;C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C1^6烷基;C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R3所取代；
R3 為鹵素；CN ; C (O) OR4 ; OR4 ; C (O) R4 ; C (O) N (R4R4a) ; S (O) 2N (R4R4a) ; S (O) N (R4R4a)；S(O)2R4 ;S (O)R4 ;N (R4)S (O)2N (R4aR4b) ；N (R4) S (O) N(R4aR4b) ;SR4 ;N (R4R4a) ；N02 ；0C (O)R4 ；N(R4)C (0) R4a ；N (R4) S (0) 2R4a ；N (R4) S (0) R4a ；N (R4) C (0) N (R4aR4b) ；N (R4) C (0) OR4a ；0C (0) N (R4R4a)；或T1 ； R4、R4a、R4b獨(dú)立地選自:H J1 ;(^_6烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中Cu烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素所取代； T1為C3_7環(huán)烷基；飽和的4至7元雜環(huán)基；或飽和的7至11元雜雙環(huán)基，其中T1任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的Rki取代；
Y0 為 C (R5R5a)； R5> R5a獨(dú)立地選自:H ;和未取代的CV6烷基；或共同形成氧代基(=O); 任選地，R5> R5a共同形成未取代的C3_7環(huán)烷基； Tob為C3_7環(huán)烷基；或飽和的4至7元雜環(huán)基，其中Tcib任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R6所取代
R6 為鹵素；CN ；C(0)0R7 ；0R7 ;氧代基(=O) ；C(0)R7 ； C (O) N (R7R7a) ； S (O)2N (R7R7a)；S(O)N(R7R7a) ;S (O) 2R7 ;S (O)R7 ;N(R7)S (O)2N(R7aR7b) ;N(R7) S (O)N(R7aR7b) ;SR7 ;N(R7R7a) ；N02 ；OC (0) R7 ；N(R7) C (0) R7a ；N(R7) S (0) 2R7a ；N(R7) S (0) R7a ；N(R7) C (0) N (R7aR7b) ；N(R7) C (0) OR7a ；OC(O)N(R7R7a) ；T2 ;(V6烷基;C2_6烯基；或C2_6炔基，其中C1^6烷基;C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的Rn取代； R7、R7a、R7b獨(dú)立地選自:H ；T2 烷基;C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C1^6烷基;C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R8取代；R8 為鹵素；CN ; C (O) OR9 ; OR9 ; C (O) R9 ; C (O) N (R9R9a) ; S (O) 2N (R9R9a) ; S (O) N (R9R9a)；S(O)2R9 ;S (O)R9 ;N (R9)S (O)2N (R9aR9b) ；N (R9) S (0) N(R9aR9b) ;SR9 ;N (R9R9a) ；N02 ；0C (O)R9 ；N(R9)C (0) R9a ；N (R9) S (0) 2R9a ；N (R9) S (0) R9a ；N (R9) C (0) N (R9aR9b) ；N (R9) C (0) OR9a ；0C (0) N (R9R9a)；或T2 ； R9、R9'R9b獨(dú)立地選自:H ；T2 烷基;C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C1^6烷基;C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R12取代； Riq為鹵素；CN;C(0)0R13 ；0R13 ;氧代基(=O)，其中該環(huán)至少部分飽和；C(0)R13 ；C(0)N(R13R13a) ;S (O)2N (R13R13a) ；S (O) N(R13R13a) ；S (O)2R13 ；S(0)R13 ；N(R13) S(O)2N(R13aR13b) ；N(R13)S(O)N(R13aR13b) ；SR13 ；N (R13R13a) ；N02 ；OC(O) R13 ；N (R13)C(O) R13a ；N(R13) S (0) 2R13a ；N (R13)S(O)R13a ；N(R13) C (0) N(R13aR13 b) ；N(R13) C (0) OR13a ；0C (0) N(R13R13a) ;Q_6 烷基;C2_6 烯基；或 C2_6 炔基，其中Cu烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代； R13、R1' R13b獨(dú)立地選自:H ;(^_6烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中Cp6烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代；
R11、R12 獨(dú)立地選自:鹵素；CN ;C (O)OR15 ;0R15 ;C (O)R15 ;C (O) N (R15R15a) ; S (O)2N (R15R15a)；S(O)N(R15R15a) ;S(0)2R15 ;S (O)R15 ;N (R15)S (O)2N (R15aR15b) ；N (R15) S (0) N (R15aR15b) ；SR15 ；N(R15R15a) ；N02 ；0C (0) R15 ；N(R15) C (0) R15a ；N (R15) S (0) 2R15a ；N (R15) S (0) R15a ；N(R15) C (0)N(R15aR15b) ;N (R15)C(O) OR15a ;OC (O)N (R15R15a);和 T2 ; R15、R15a、R15b獨(dú)立地選自:H ；T2 ;(^_6烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中Cp6烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和CN的取代基所取代；
R14 為鹵素；CN ；C(0) OR16 ；0R16 ;C (O)R16 ；C (O)N(R16R16a) ;S (O)2N(R16R16a) ；S (O)N(R16R16a)；S(O)2R16 ;S (O)R16 ;N (R16)S (O)2N (R16aR16b) ；N (R16) S (0) N (R16aR16b) ;SR16 ;N (R16R16a) ;NO2 ;OC(O)R16 ；N (R16) C (0) R16a ；N (R16) S (0) 2R16a ；N (R16) S (0) R16a ；N (R16) C (0) N (R16aR16b) ；N (R16) C (0) OR16a ；或 OC (O)N (R16R16a)； R16、R16a、R16b獨(dú)立地選自:H ;(^_6烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中Cp6烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素所取代； T2是苯基；蔡基；卻基；卻滿基;C3_7環(huán)烷基；4至7兀雜環(huán)基；或7至11兀雜雙環(huán)基，其中T2任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R17取代； R17為鹵素；CN；C(O) OR18 ；0R18 ;氧代基(=O)，其中該環(huán)至少部分飽和；C(0)R18 ；C(0)N(R18R18a) ;S (O)2N (R18R18a) ；S (O) N(R18R18a) ；S (O) 2R18 ；S (O) R18 ；N (R18) S (0) 2N (R18aR18b) ；N(R18)S (0) N (R18aR18b) ；SR18 ；N (R18R18a) ；N02 ；OC(O) R18 ；N (R18)C(O) R18a ；N(R18) S (0) 2R18a ；N (R18)S(O)R18a ；N (R18) C (0) N (R18aR18b) ；N (R18) C (0) OR18a ；0C (0) N (R18R18a) ;Q_6 烷基;C2_6 烯基；或 C2_6 炔基，其中Cu烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R19取代； R18、R18a、R18b獨(dú)立地選自:H ;(^_6烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中Cp6烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R19取代；
R19 為鹵素；CN ；C(0) OR20 ；OR20 ；C (O)R20 ；C (O)N(R20R20a) ；S(0) 2N(R20R20a) ；S (O)N(R20R20a)；S(O)2R20 ; S (O)R20 ;N (R20)S (O)2N (R20aR20b) ；N (R20) S (0) N (R20aR20b) ；SR20 ；N (R20R20a) ;NO2 ; OC(O)R20 ；N (R20) C (0) R20a ；N (R20) S (0) 2R20a ；N (R20) S (0) R20a ；N (R20) C (0) N (R20aR20b) ；N (R20) C (0) OR20a ；或 OC(O)N(R20R20a)； R20、R20' R2tlb獨(dú)立地選自:H 烷基;C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C1^6烷基;C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素所取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，在式(I)中，Tcia被定義以得到式(Ia):
其中，Z^Z2和Z3獨(dú)立地選自AR1)、N、N(R1)A和S，條件是Z\Z2、Z3中的至少一個(gè)為N;并且其中R、Y°、X和Tcib如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求2的化合物，在式(Ia)中，Z\Z2、Z3被定義以得到式(Ib):
其中，R、R1、Y0、X和Tob如權(quán)利要求1所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R15、R15a、R15b獨(dú)立地選自:H；T2 -,C1^6烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中CV6烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素所取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為未取代的Cy烷基；或被OR4或鹵素取代的Cu烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，，其中R1為未取代的Cy烷基；或被OR4取代的Cy烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中X為Cl;F ；H ;或CH3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中X為Cl;F ;或CH3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中X為CF3。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R為H。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中Y°為CH2。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中Tcib為哌啶基；吡咯烷基；氮雜環(huán)丁烷基；嗎啉代；四氫吡喃基；或環(huán)己基，并且其中Tcib為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R6所取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中Tcib為哌啶基；吡咯烷基；氮雜環(huán)丁烷基；四氫吡喃基；或環(huán)己基，并且其中Tcib為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R6所取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中Tcib為哌啶基、吡咯烷基；嗎啉代或氮雜環(huán)丁烷基，并且其中Tcib為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R6所取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為C(O)R7；N(R7)C(O)R7a ；S(O)2R7 ；或 N (R7)S (O)2R'
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為N(R7)C(O)C(R8a)= C(R8bR8c)；N(R7)S(O)2C(R8a) = C (R8bR8c) ；N(R7)C(0)C = C(R8a) ；C (O) C (R8a) = C (R8bR8c) ;S (O)2C (R8a)=C (R8bR8c);或 C (O) C = C (R8a)，其中 R8\ R8\ R8c 獨(dú)立地選自:H ;和 R8。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為N(R7)C(O)C(R8a)= C(R8bR8c)；N (R7) S (O) 2C (R8a) = C (R8bR8c)；或 N (R7) C (O) C = C (R8a)，其中 R8a、R8b、R8c 獨(dú)立地選自:H ;和R8。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為C(O)-Ch烷基；或S(O)2-Ch烷基，其中Cy烷基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R8所取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自: (R)-1-(2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酮； (R)-1-(2-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酮； (R)-1-(2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； (R)-1-(2-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； (R)-5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1-(甲磺?；?吡咯烷_2_基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； (R)-2-(4-((5-氯-4-( ((1-(甲磺?；?吡咯烷-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇； (R) -5-氯-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4- ((1-(乙烯基磺?；?吡咯烷_2_基)甲基)嘧啶_2，4- 二胺； (S)-1-(2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酮； (S)-1-(2-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酮； (S)-1-(2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； (S)-1-(2-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； (S)-5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1-(甲磺酰基)吡咯烷_2_基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-( ((1-(甲磺?；?吡咯烷-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇； (S) -5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1-(乙烯基磺?；?吡咯烷_2_基)甲基)嘧啶_2，4- 二胺；
(S)-2-(4-((5-氯-4-( ((1-(乙烯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；1-(3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酮； 1-(3-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酮； 5-氯-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4- ((1-(甲磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； 2-(4-((5-氯-4-(((1-(甲磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇； (R)-1-(3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酮； (R)-1-(3-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酮； (R)-1-(3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； (R)-1-(3-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； (R)-5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1-(甲磺?；?吡咯烷_3_基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； (R) -5-氯-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4- ((1-(乙烯基磺酰基)吡咯烷_3_基)甲基)嘧啶_2，4- 二胺； (S)-1-(3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酮； (S)-1-(3-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酮； (S)-1-(3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； (S)-1-(3-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； (S)-5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1-(甲磺?；?吡咯烷_3_基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； (3)-5-氯-吧-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1-(乙烯基磺?；?吡咯烷_3_基)甲基)嘧啶_2，4- 二胺； (S)-1-(2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮； (S)-1-(2-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮； (S)-1-(2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； (S)-1-(2-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； (S)-5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1-(甲磺?；?哌啶_2_基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-( ((1-(甲磺?；?哌啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇； (S) -5-氯-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4- ((1-(乙烯基磺?；?哌啶_2_基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； (R)-1-(2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮；
(R)-1-(2-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮； (R)-1-(2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； (R)-1-(2-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； (R)-5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1-(甲磺?；?哌啶_2_基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； (R)-2-(4-((5-氯-4-( ((1-(甲磺酰基)哌啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇； (R) -5-氯-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4- ((1-(乙烯基磺?；?哌啶_2_基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； 5-氯-N2- (1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-N4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； 5-氯-N4-(環(huán)己基甲基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶_2，4-二胺； (R)-2-(2-((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶_4_基氨基)甲基)吡咯燒-1-基)乙醇； (R) -3-(2-((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡咯燒-1-基)丙臆； (R) -5-氯-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4- ((1_ (2-(甲磺酰基)乙基)吡咯烷-2-基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； (R)-5-氯-N4-((1-(乙基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲基)-Ν2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺； (R)-3-(2-((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶_4_基氨基)甲基)吡咯燒-1-基)-3-氧代丙臆； (R)-1-(2-((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-( 二甲基氨基)乙酮； (R)-1-(2-((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶_4_基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-羥基乙酮； (R) -5-氯-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4- ((1_ (2-(甲磺?；?乙基)吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； (R)-2-(3-((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶_4_基氨基)甲基)吡咯燒-1-基)乙醇； (R) -3-(3-((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡咯燒-1-基)丙臆； (R)-3-(3-((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶_4_基氨基)甲基)吡咯燒-1-基)-3-氧代丙臆； (R)-1-(3-((5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶_4_基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-( 二甲基氨基)乙酮； (R) -5-氯-N4- ((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺； (S) -5-氯-N4- ((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺； 5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺； (R)-2-(4-(5-氯-4-(吡咯烷-2-基甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (R)-2-(4-(5-氯-4-(吡咯烷-2-基甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N，N- 二甲基乙酰胺； (S)-2-(4-(5-氯-4-(吡咯烷-2-基甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-(5-氯-4-(吡咯烷-2-基甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-1Η-吡唑-1-基)-N，N- 二甲基乙酰胺； (R)-2-(4-(5-氯-4-((1-(甲磺?；?吡咯烷-2-基)甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (R)-2-(4-(5-氯-4-((1-(甲磺?；?吡咯烷-2-基)甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺； (S)-2-(4-(5-氯-4-((1-(甲磺?；?吡咯烷-2-基)甲基氨基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺； (R) -5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(吡咯烷-2-基甲基)嘧啶-2，4- 二胺鹽酸鹽； (S) -5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(吡咯烷-2-基甲基)嘧啶-2，4- 二胺鹽酸鹽； (R) -5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(吡咯烷-2-基甲基)嘧啶-2，4- 二胺鹽酸鹽； (S) -5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(吡咯烷-2-基甲基)嘧啶-2，4-二胺鹽酸鹽； (R)-5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1-(甲磺酰基)吡咯烷_2_基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺鹽酸鹽；(S)-5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1-(甲磺?；?吡咯烷_2_基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺鹽酸鹽； (R)-5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1-(甲磺酰基)吡咯烷_2_基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； (S)-5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1-(甲磺?；?吡咯烷_2_基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺: 5-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)_1_甲基吡咯烷-2-酮； (S)-2-(4-((5-氯-4-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1Η-吡唑-1-基)乙醇； (R) -5-氯-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4- ((1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷_2_基)甲基)嘧啶_2，4- 二胺； (S)-3-(2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)批咯燒_1_基)丙臆; (S) -5-氯-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4- ((1- (2-(甲磺?；?乙基)吡咯烷-2-基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； (R)-2-(4-((4-(((1-(2-氰基乙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-異丙基乙酰胺； (R)-N-異丙基-2-(4-((4-(((1-(2-(甲磺酰基)乙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺； (R)-2-(4-((5-氯-4-( ((1-(甲磺?；?吡咯烷-3-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇； (R)-4-(2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4_氧代丁腈； 5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-( (4-(2-(甲磺?；?乙基)嗎啉_3_基)甲基)嘧啶_2，4- 二胺； (R)-2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)_N_乙基吡咯烷-1-甲酰胺； (R)-2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)-N_環(huán)丙基吡咯烷-1-甲酰胺； 3-((25，45)-2-(((5-氯-2-((1_甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)-4_氟吡咯烷-1-基)丙腈； 5-氯-N4-(((2S，4S)-4-氟-1-(2-(甲磺?；?乙基)吡咯烷_2_基)甲基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺； (S)-4-(2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4_氧代丁腈: (R)-4-(2-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-氧代丁腈； (R)-2-(4-((4-(((1-(3-氰基丙?；?吡咯烷-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-異丙基乙酰胺； (R)-3-(2-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯燒-1-基)-3-氧代丙臆； (R)-2-(4-((4-(((1-(2-氰基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-異丙基乙酰胺； (R)-4-(2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丁腈； (R)-5-氯-N4-((l-(環(huán)丙基磺?；?吡咯烷-2-基)甲基)-Ν2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺； (R)-2-(2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-(氰基甲基)乙酰胺； N4-(((2S, 4S)-4-氟-1-(2-(甲磺酰基)乙基)吡咯烷-2-基)甲基)_5_甲基-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺； 3-((2S, 45)-4-氟-2-(((5_ 甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶 _4_基)氨基)甲基)吡咯燒-1-基)丙腈； 2-((2S,45)-4-氟-2-(((5_ 甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶 _4_基)氨基)甲基)吡咯燒_1_基)乙腈； 3-((2S,45)-4-氟-2-(((5_ 甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶 _4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈； 4-((2S,45)-4-氟-2-(((5_ 甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶 _4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-氧代丁腈； (S)-5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1-(2-(甲磺?；?乙基)吡咯烷-2-基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； (S)-3-(2-(((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)批咯燒_1_基)丙臆； (R) -5-甲基-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4- ((1_ (2-(甲磺酰基)乙基)吡咯烷-2-基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； (R)-3-(2-(((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)批咯燒_1_基)丙臆； (R)-3-(2-(((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)批咯燒_1_基)_3_氧代丙臆； 4-((25，45)-2-(((5-氯-2-((1_甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-4-氧代丁腈； (R) -4-(3-(((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-氧代丁腈； (R)-3-(2-(((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)批咯燒_1_基)丙臆; (R)-3-(2-(((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)批咯燒_1_基)_3_氧代丙臆；(R)-4-(2-(((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4_氧代丁腈； 3-((R)-2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)四氫噻吩1，1- 二氧化物； (R)-N2-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-N4-((1-(2-(甲磺酰基)乙基)吡咯烷-2-基)甲基)嘧啶_2，4- 二胺； (R) -3- (2- (((2- ((1-(2，2- 二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶 _4_ 基)氨基)甲基)吡咯燒-1-基)丙腈； (R) -3- (2- (((2- ((1-(2，2- 二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶 _4_ 基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈； (S) -5-氯-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4- ((1- (3-(甲磺?；?丙基)吡咯烷-2-基)甲基)嘧啶-2，4- 二胺； N2-(1-(2，2- 二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4- (((2S, 4S) -4-氟-1-(2-(甲磺?；?乙基)吡咯烷-2-基)甲基)-5-甲基嘧啶-2，4- 二胺； 3-((2S, 4S) -2- (((2- ((1- (2，2- 二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)_5_ 甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)丙腈； 4-((25，45)-2-(((2-((1-(2，2-二氟乙基)_1Η_吡唑 _4_ 基)氨基)_5_ 甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-4-氧代丁腈； (S)-N2-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-N4-((1-(2-(甲磺酰基)乙基)吡咯烷-2-基)甲基)嘧啶_2，4- 二胺； (S) -3- (2- (((2- ((1-(2，2- 二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶 _4_ 基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-3_氧代丙腈； (S) -4- (2- (((2- ((1-(2，2- 二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶 _4_ 基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-氧代丁腈； (R)-N-(2-(2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)吡咯燒-1-基)乙基)甲磺酰胺； (R)-N2-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-N4-((1-(2-(甲磺?；?乙基)吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶_2，4- 二胺； (R) -3- (3- (((2- ((1-(2，2- 二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶 _4_ 基)氨基)甲基)吡咯燒-1-基)丙腈； (R) -3- (3- (((2- ((1-(2，2- 二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶 _4_ 基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈； (R) -4- (3- (((2- ((1-(2，2- 二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶 _4_ 基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-氧代丁腈； (R)-2-(2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)批咯燒_1_基)乙臆; 5-氯-N4-(((2S, 4S) -4-氟-1- (3-(甲磺?；?丙基)吡咯烷-2-基)甲基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺； 4-((25，45)-2-(((5-氯-2-((1_甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)丁腈； 3-(3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)哌P? _1_基)_3_氧代丙臆； (S)-3-(3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-3_氧代丙腈； (S)-4-(3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-氧代丁腈； (R)-3-(3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-3_氧代丙腈； (R)-4-(3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-氧代丁腈；和 (R)-5-氯-N4-((l-(2-(異丙基磺?；?乙基)吡咯烷-2-基)甲基)-Ν2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺。
20.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體，任選地組合一種或多種其它藥物組合物。
21.用作藥物的權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物。
22.權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物，其用在治療或預(yù)防與JAK相關(guān)的疾病或病癥的方法中。
23.權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物，其用在治療或預(yù)防免疫性、炎性、自身免疫性或變應(yīng)性病癥或移植排斥疾病或移植物抗宿主病的方法中。
24.權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物，其用在治療或預(yù)防增生性疾病的方法中。
25.權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物在制備用于治療或預(yù)防與JAK相關(guān)的疾病和病癥的藥物中的用途。
26.權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物在制備用于治療或預(yù)防免疫性、炎性、自身免疫性或變應(yīng)性病癥或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的藥物中的用途。
27.權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物在制備用于治療或預(yù)防增生性疾病的藥物中的用途。
28.一種用于在需要其的哺乳動物患者中治療、控制、延遲或預(yù)防一種或多種選自與JAK相關(guān)的疾病和病癥的病狀的方法，其中該方法包括對所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求I至19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物。
29.一種用于在需要其的哺乳動物患者中治療、控制、延遲或預(yù)防一種或多種選自免疫性、炎性、自身免疫性或變應(yīng)性病癥或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的病狀的方法，其中該方法包括對所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物。
30.一種用于在需要其的哺乳動物患者中治療、控制、延遲或預(yù)防增生性疾病的方法，其中該方法包括對所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位 素衍生物。
【文檔編號】C07D403/14GK104169272SQ201280070527
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2012年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月23日
【發(fā)明者】A.霍布森, G.阿迪森, N.拉姆斯登, J.哈里森 申請人:賽爾佐姆有限公司