氟馬西尼絡(luò)合物、包含該絡(luò)合物的組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了氟馬西尼的可溶性絡(luò)合物、用于制備其的方法、包含所述絡(luò)合物的藥物組合物以及所述組合物用于減輕或消除各種類型的睡眠過(guò)度、困倦、與睡眠/鎮(zhèn)靜藥物施用、醇中毒或肝性腦病相關(guān)的殘留作用的用途。本發(fā)明部分基于氟馬西尼絡(luò)合物比單獨(dú)的氟馬西尼更可溶的意外發(fā)現(xiàn)。
【專利說(shuō)明】氟馬西尼絡(luò)合物、包含該絡(luò)合物的組合物及其用途
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明提供了氟馬西尼的可溶性絡(luò)合物、用于制備其的方法、包含其的藥物組合物及所述組合物用于減輕或消除各種類型睡眠過(guò)度、困倦、與睡眠/催眠藥物的施用、鎮(zhèn)靜、醇中毒和肝性腦病相關(guān)的殘留作用的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]最初在US 4，316，839中公開(kāi)了氟馬西尼(化學(xué)名為8-氟-5，6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[l，5-a] [1,4]苯并二氮卓_3_甲酸乙酯)，其也被稱為Ro 15-1788、AnexateTM、LanexatTM、Mazicon?和 Romazicon?。氣馬西尼是對(duì) GABAa/ 苯并二氣卓受:體絡(luò)合物，苯并二氮卓的特異性結(jié)合位點(diǎn)，具有高親和力的咪唑并苯并二氮卓。因?yàn)榉R西尼是苯并二氮卓的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，因此它被用于治療程序或診斷程序后逆轉(zhuǎn)苯并二氮卓誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜和麻醉(例如WO 2009/114740)。還已知氟馬西尼逆轉(zhuǎn)了非苯并二氮卓藥物，如咪唑并吡唆催眠唑批坦(例如Patat等人,Clin Pharmacol Ther., 1994, 56 (4):430-6)的作用。氟馬西尼聯(lián)合羥嗪和加巴噴丁被用于治療興奮劑成癮(甲基苯丙胺)(Bond AJ, 1998,CNS Drugs,9(1):41_57)。氟馬西尼在治療肝性腦病(Als-Nielsen B 等人 Cochrane Database ofSystematic Reviews 2004，2期.Art.號(hào):CD002798.DO1: 10.1002/14651858.CD002798.版2)方面也是有效的。通過(guò)液體制劑中氟馬西尼的靜脈內(nèi)給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)上述治療作用。
[0004]目前氟馬西尼(Romazicon?)的液體制劑被批準(zhǔn)用于逆轉(zhuǎn)苯并二氮卓的鎮(zhèn)靜作用。由于氟馬西尼的有限溶解度，Romazicon?液體制劑僅含有0.01%氟馬西尼。難溶性經(jīng)常與低藥物吸收和低生物利用度相關(guān)，并限制可在藥物組合物中施用的藥物的量。
[0005]已知助溶劑(hydrotope)，如煙酰胺，用于與不溶性化合物絡(luò)合以便提高它們的溶解度的用途，例如US 6，087，353。
`[0006]對(duì)配制高度可溶的且從而適用于制備高濃氟馬西尼制劑的氟馬西尼衍生物仍然存在未滿足的需求。
[0007]發(fā)明概述
[0008]本發(fā)明針對(duì)藥學(xué)上可接受的、包含氟馬西尼和絡(luò)合劑的氟馬西尼的絡(luò)合物。本發(fā)明的氟馬西尼絡(luò)合物是高度可溶的，同時(shí)保持氟馬西尼已知的治療活性，即改善或抑制任何類型的睡眠過(guò)度和困倦，包括與GABA過(guò)度活化相關(guān)的內(nèi)源性睡眠過(guò)度或外因性睡眠過(guò)度，例如與睡眠/催眠藥物給藥和改善或抑制醇中毒、或治療肝性腦病或與GABA相關(guān)的鎮(zhèn)靜或催眠相關(guān)的任何其他疾病相關(guān)的殘留睡眠過(guò)度(residual hypersomnia)。具有顯著較高的氟馬西尼的溶解度，本發(fā)明的氟馬西尼絡(luò)合物較目前在本領(lǐng)域已知的氟馬西尼組合物提供了明顯優(yōu)點(diǎn)。此外，本發(fā)明的氟馬西尼絡(luò)合物對(duì)制備適合于自我給藥，如舌下給藥的制劑是有優(yōu)勢(shì)的，從而避免牽涉專業(yè)看管者和準(zhǔn)許進(jìn)入健康中心的需求。
[0009]本發(fā)明部分基于氟馬西尼絡(luò)合物比單獨(dú)的氟馬西尼更可溶的意外發(fā)現(xiàn)。因此，這些化合物適用于制備氟馬西尼的高濃藥物組合物。這使能夠施用比現(xiàn)在可得到的劑量更高劑量的氟馬西尼(每體積)。通常，呈本發(fā)明的氟馬西尼絡(luò)合物形式的氟馬西尼的濃度是在約0.4%到2%的范圍內(nèi)。此濃度比市售制劑中氟馬西尼的濃度高的多。實(shí)際上，本發(fā)明的藥物組合物中氟馬西尼的濃度比市售制劑中氟馬西尼的濃度高了超過(guò)兩個(gè)數(shù)量級(jí)。考慮到批準(zhǔn)用于氟馬西尼溶液(例如，Romazicon ?)的最大推薦日劑量(該劑量是3mg)高濃氟馬西尼組合物是特別有優(yōu)勢(shì)的。因?yàn)樯唐坊芤褐蟹R西尼的濃度僅是0.01%,3mg的劑量需要施用30ml高的大體積的氟馬西尼。本發(fā)明通過(guò)提供可以以較低體積施用且因此改善患者依從性的濃制劑來(lái)克服此缺陷。施用氟馬西尼的高濃制劑還使應(yīng)用更多遞送途徑，特別是舌下、粘膜下層、肌內(nèi)、透皮或任何腸胃外給藥途徑成為可能。
[0010]本發(fā)明的制劑的舌下給藥具有特殊優(yōu)點(diǎn)。除了易于給藥，舌下途徑繞過(guò)了首先肝代謝，吸收氟馬西尼是立即的，從而可實(shí)現(xiàn)對(duì)治療的快速響應(yīng)。
[0011]盡管是高濃的，但本發(fā)明的制劑是穩(wěn)定的且在儲(chǔ)存期間不發(fā)生沉淀。本發(fā)明的制劑的穩(wěn)定性使它們適合于長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
[0012]根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供了 8-氟-5，6- 二氫-5-甲基-6-氧代_4H_咪唑并[1, 5-a] [1, 4]苯并二氮卓-3-甲酸乙酯(氟馬西尼)或其鹽和絡(luò)合劑或其衍生物的絡(luò)合物，條件是所述絡(luò)合劑不是環(huán)糊精或葡甲胺。
[0013]根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了 8-氟-5，6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1, 5-a] [1, 4]苯并二氮卓-3-甲酸乙酯(氟馬西尼)或其鹽與芳香族堆疊絡(luò)合劑的絡(luò)合物。
[0014]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，堆疊絡(luò)合劑選自由下列組成的組:苯甲酸、苯甲酸鹽、羥基苯甲酸、羥基苯甲酸鹽、水楊酸、水楊酸鹽、煙酰胺、煙酸、煙酸鹽、龍膽酸、龍膽酸鹽、乙醇酰胺(ethano I ami de )、甲苯甲酸(鄰位、間位或?qū)ξ?、甲苯甲酸鹽(鄰位、間位或?qū)ξ?、氨基苯甲酸、氨基苯甲酸鹽、鄰氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸鹽、丁基一甘醇硫酸鹽(buty Imonoglyco I sulfate)和間苯二酌.。
[0015]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，堆疊絡(luò)合劑選自由下列組成的組:苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、羥基苯甲酸、羥基苯甲酸鈉、羥基苯甲酸鉀、水楊酸、水楊酸鈉、水楊酸鉀、煙酰胺、煙酸、煙酸鈉、煙酸鉀、龍膽酸、龍膽酸鈉、龍膽酸鉀、乙醇酰胺、甲苯甲酸鈉、甲苯甲酸、甲苯甲酸鉀、氨基苯甲酸、氨基苯甲酸鈉、氨基苯甲酸鉀、鄰氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸鈉、鄰氨基苯甲酸鉀、丁基一甘醇硫酸鈉、丁基一甘醇硫酸鉀和間苯二酚。
[0016]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，堆疊絡(luò)合劑選自由下列組成的組:苯甲酸鈉、羥基苯甲酸鈉、水楊酸鈉、煙酰胺、煙酸鈉、龍膽酸鈉、龍膽酸乙醇酰胺、甲苯甲酸鈉、氨基苯甲酸鈉、鄰氨基苯甲酸鈉、丁基一甘醇硫酸鈉和間苯二酚。
[0017]應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明的氟馬西尼絡(luò)合物的絡(luò)合劑可以是在本領(lǐng)域已知的環(huán)糊精以外的任何絡(luò)合劑。然而，本發(fā)明預(yù)期包含本發(fā)明的氟馬西尼絡(luò)合物和作為額外賦形劑的環(huán)糊精的組合物。
[0018]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，絡(luò)合劑是煙酰胺或其衍生物。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，煙酰胺衍生物選自由下列組成的組:2_氨基-煙酰胺衍生物、5-苯基-煙酰胺衍生物和6-取代的煙酰胺衍生物。
[0019]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，絡(luò)合劑:氟馬西尼比例是在1:1到2:1的范圍內(nèi)。
[0020]根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了氟馬西尼煙酰胺堆疊絡(luò)合物。
[0021]根據(jù)又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含氟馬西尼絡(luò)合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
[0022]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物呈選自由下列組成的組的形式:丸劑、片劑、錠齊?、包衣片劑、顆粒劑、膠囊劑、硬明膠膠囊或軟明膠膠囊、水溶液、醇溶液、油溶液劑、糖漿齊?、乳化混懸劑錠劑栓劑、注射用溶液或輸注用溶液、軟膏劑、酊劑、乳膏、洗劑、散劑、噴霧齊?、透皮治療系統(tǒng)、鼻腔噴霧劑、口腔噴霧劑、氣霧劑混合物、微囊劑、植入物、桿狀物(rod)和硬膏劑。每種可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。
[0023]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物呈選自由下列組成的組的形式:立即釋放、延釋、脈沖釋放、持續(xù)釋放和重復(fù)釋放。每種可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。
[0024]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，組合物呈固體劑型。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，組合物適合于口服給藥。
[0025]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物中氟馬西尼的濃度是在約0.4%w/w到2%w/w的范圍內(nèi)。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，氟馬西尼的濃度是在約0.5%w/w到1.8%w/w的范圍內(nèi)。根據(jù)某些實(shí)施方案，氟馬西尼的濃度是在約0.6%w/w到1.5%w/w的范圍內(nèi)。
[0026]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物包含作為活性成分的氟馬西尼絡(luò)合物和選自醇、二醇及其組合的增溶劑。每種可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。
[0027]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，增溶劑包含醇和二醇的組合，其中醇:二醇比例是至少1.5:1。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，醇:二醇比例是在1.5:1到5:1的范圍內(nèi)。
[0028]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，增溶劑包含醇和二醇的組合，其中增溶劑的濃度是至少40%。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，增溶劑包含醇和二醇的組合，其中增溶劑的濃度是在40%到60%的范圍內(nèi)。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，增溶劑包含乙醇和丙二醇。
[0029]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，藥物組合物還包含緩沖劑。
[0030]根據(jù)又一個(gè)實(shí) 施方案，藥物組合物還包含選自由下列組成的組的至少一種劑:滲透促進(jìn)劑、表面活性劑和環(huán)糊精，作為包合絡(luò)合劑(inclusion complexing agent)。每種可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。
[0031]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，環(huán)糊精是羥丙基環(huán)糊精(HP⑶)。環(huán)糊精優(yōu)選地在具有從約3到約6的pH的緩沖液中配制。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，環(huán)糊精(例如HPCD)在具有約4的pH的檸檬酸緩沖液中配制。
[0032]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，防腐劑選自由醇、羥苯丙酯、羥苯甲酯及其組合組成的組。在一個(gè)實(shí)施方案中，防腐劑是芐醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，防腐劑是羥苯丙酯和羥苯甲酯的組合。每種可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。
[0033]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，滲透促進(jìn)劑是薄荷醇。
[0034]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，緩沖劑選自由下列組成的組:檸檬酸緩沖液、氯化鈉及其組合。每種可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。
[0035]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，表面活性劑是陽(yáng)離子表面活性劑。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，表面活性劑是苯扎氯銨。
[0036]根據(jù)又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療與劑結(jié)合到GABA受體上相關(guān)的疾病或紊亂的方法，該方法包括給需要其的患者施用包含作為活性成分的氟馬西尼絡(luò)合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
[0037]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，治療與劑結(jié)合到GABA受體上相關(guān)的疾病或紊亂包括逆轉(zhuǎn)由劑結(jié)合到Y(jié)-氨基丁酸受體上引起的作用。
[0038]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，劑是其結(jié)合到GABA受體上引起鎮(zhèn)靜的苯并二氮卓、非苯并二氮卓。
[0039]根據(jù)又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療疾病或紊亂的方法，該方法包括給需要其的患者施用包含作為活性成分的氟馬西尼絡(luò)合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，其中所述疾病或紊亂選自由下列組成的組:過(guò)度嗜睡、醇中毒和肝性腦病。
[0040]根據(jù)又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療過(guò)度嗜睡的方法，該方法包括給需要其的患者施用包含作為活性成分的氟馬西尼絡(luò)合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
[0041]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，過(guò)度嗜睡選自由下列組成的組:與睡眠過(guò)度相關(guān)的過(guò)度嗜睡；與困倦相關(guān)的過(guò)度嗜睡；與過(guò)度劑量的睡眠藥物相關(guān)的癥狀；與通過(guò)睡眠藥物誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜和麻醉相關(guān)的過(guò)度嗜睡；與睡眠藥物成癮相關(guān)的過(guò)度嗜睡；與興奮劑成癮、阿爾茨海默氏病、焦慮癥、精神分裂癥、特別地，與過(guò)度嗜睡相關(guān)的精神分裂癥、睡眠藥物的回彈作用(rebound effect)、通過(guò)睡眠藥物誘導(dǎo)的平衡障礙相關(guān)的過(guò)度嗜睡,或其任意組合。
[0042]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，通過(guò)醇中毒來(lái)引起過(guò)度嗜睡。
[0043]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，興奮劑是甲基苯丙胺。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，治療與興奮劑成癮相關(guān)的過(guò)度嗜睡還包括施用與羥嗪和加巴噴丁組合的氟馬西尼絡(luò)合物，或與羥嗪和加巴噴丁組合的包含所述氟馬西尼絡(luò)合物的藥物組合物。
[0044]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，睡眠藥物選自由苯并二氮卓、苯并二氮卓調(diào)節(jié)因子、苯并二氮卓類似物、非苯并二氮卓、5-HT2A受體拮抗劑、褪黑激素受體激動(dòng)劑、食欲素受體拮抗劑、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)、抗組胺劑和草藥產(chǎn)品組成的組。
[0045]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，睡眠藥物是鎮(zhèn)靜/催眠藥物。
[0046]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，睡眠藥物是苯并二氮卓鎮(zhèn)靜/催眠藥物。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，苯并二氮卓睡眠藥物選自由阿普唑侖、溴西泮、氯硝西泮、氯噻西泮、氯噁唑侖、地西泮、艾司唑侖、依替唑侖、氟地西泮、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、鹵沙唑侖、勞拉西泮、美達(dá)西泮、咪達(dá)唑侖、尼美西泮、硝西泮、奧氮平、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖組成的組。
[0047]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，治療過(guò)度嗜睡包括治療程序或診斷程序后，逆轉(zhuǎn)苯并二氮卓誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜和麻醉。
[0048]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，睡眠藥物是非苯并二氮卓鎮(zhèn)靜/催眠藥物。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，非苯并二氮卓睡眠藥物選自由阿哌普隆(adipiplon) (NG-2-73)、阿戈美拉汀、阿莫倫特(almoxerant) (ACT-078573)、溴替唑侖、苯海拉明、地伐普隆、多塞平、依利色林(SR46349)、琥珀酸多西拉敏、艾司佐匹克隆、茚地普隆、奧西普隆、帕戈隆、帕秦克隆、普魯色林(EMD 281014)、舒普羅酮、舒立克隆、L-色氨酸、5-羥基-L-色氨酸、褪黑激素、褪黑激素受體激動(dòng)劑如VEC-162和Η)-6735、胞壁酰二肽、雷美替胺、促睡眠物質(zhì)、尿甙、氟利色林(M-100907)、扎來(lái)普隆、唑吡坦、咪唑并吡啶催眠唑吡坦、APD125, ACP-103、PD200-390、HY10275、GW649863 和 EVT-201 組成的組。
[0049]根據(jù)又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療醇中毒的方法，該方法包括給需要其的患者施用包含本發(fā)明的氟馬西尼絡(luò)合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
[0050]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，通過(guò)逆轉(zhuǎn)醇中毒的影響、減少醇中毒的影響、減輕醇中毒的影響和/或改善醇消耗后的行為中的任何一種或多種來(lái)治療通過(guò)醇中毒引起的過(guò)度嗜睡。[0051]根據(jù)又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療肝性腦病的方法，該方法包括給需要其的受治療者施用本發(fā)明的氟馬西尼絡(luò)合物或包含所述氟馬西尼絡(luò)合物的藥物組合物。
[0052]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，給藥途徑選自由下列組成的組:口服、口腔、舌下、透皮、穿粘膜、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)(1.V.)、腹膜內(nèi)(1.p.)、肌內(nèi)(1.m.)、皮下(s.c.)或鞘內(nèi)(1.t.)。每種可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。
[0053]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的方法還包括伴隨地或依次地共同施用包含氟馬西尼絡(luò)合物和覺(jué)醒促進(jìn)劑(wakefulness promoting agent)的藥物組合物。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，覺(jué)醒促進(jìn)劑選自由莫達(dá)非尼、阿莫達(dá)非尼、阿屈非尼、哌甲酯、奈法唑酮、羥丁酸鈉、芬特明、匹莫林、腎上腺素、甲基黃嘌呤、可可堿、咖啡因、及其組合組成的組。
[0054]根據(jù)又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療過(guò)度嗜睡或肝性腦病的氟馬西尼絡(luò)合物，該氟馬西尼絡(luò)合物包含氟馬西尼和絡(luò)合劑，條件是所述絡(luò)合劑不是環(huán)糊精或葡甲胺。
[0055]根據(jù)又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療過(guò)度嗜睡或肝性腦病的氟馬西尼絡(luò)合物，該氟馬西尼的絡(luò)合物包含氟馬西尼和芳香族絡(luò)合劑，如，煙酰胺衍生物。
[0056]根據(jù)又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含氟馬西尼絡(luò)合物作為活性成分的藥物組合物，用于治療過(guò)度嗜睡或肝性腦病。
[0057]本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將從下列描述變得清楚。
[0058]發(fā)明簡(jiǎn)述
[0059]圖1是氟馬西尼鹽酸鹽的示意性表示。
[0060]圖2顯示稀釋劑中 0.6mg/ml煙酰胺溶液的色譜圖。
[0061]圖3顯示稀釋劑中40 μ g/ml氟馬西尼溶液的色譜圖。
[0062]圖4顯示稀釋劑中氟馬西尼煙酰胺絡(luò)合物的色譜圖。
[0063]圖5呈現(xiàn)在逆轉(zhuǎn)地西泮誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜-催眠效應(yīng)的研究中大鼠的體重分布(IF-治療和2F-安慰劑)。
[0064]圖6顯示治療后大鼠的睡眠時(shí)間(IF-治療和2F-安慰劑)。
[0065]發(fā)明詳述
[0066]本發(fā)明針對(duì)包含氟馬西尼和抗衡離子的藥學(xué)上可接受的氟馬西尼鹽。此外，本發(fā)明提供了包含氟馬西尼與堆疊絡(luò)合劑，如芳香族絡(luò)合劑的藥學(xué)上可接受的氟馬西尼絡(luò)合物，其中絡(luò)合劑不是葡甲胺和環(huán)糊精。
[0067]如本文所用，“藥學(xué)上可接受的鹽”指的是所公開(kāi)化合物的衍生物，其中通過(guò)制備其酸式鹽或堿式鹽來(lái)修飾母體化合物的衍生物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括，但不限于，堿性殘基(例如胺類及類似物)的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括例如從有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，如礦物酸(例如HCl)和煙酸，形成的母體化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽。常規(guī)無(wú)毒鹽包括源自無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及從有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等制備的鹽。
[0068]根據(jù)特定的實(shí)施方案，本發(fā)明的鹽是氟馬西尼的酸加成鹽。根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明的鹽是酸加成鹽氟馬西尼HCl以外的氟馬西尼的酸加成鹽。
[0069]例如可通過(guò)混合本發(fā)明的化合物溶液與藥學(xué)上可接受的酸，如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸和苯甲酸的溶液來(lái)形成酸加成鹽。
[0070]術(shù)語(yǔ)“酸式鹽”和“酸加成鹽”是同義詞且指的是通過(guò)部分中和質(zhì)子酸、二質(zhì)子酸或多質(zhì)子酸形成的一類鹽。在二質(zhì)子酸或多質(zhì)子酸中，因?yàn)槟阁w酸僅被部分中和，所以保留了一個(gè)或多個(gè)可替換的質(zhì)子。酸式鹽化合物可用作酸或用作堿:添加合適的強(qiáng)酸將恢復(fù)質(zhì)子，而添加合適的強(qiáng)堿將去除質(zhì)子。酸式鹽溶液的PH將取決于相關(guān)的平衡常數(shù)和任何添加的堿或酸的量。
[0071]根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明的氟馬西尼絡(luò)合物包含氟馬西尼和絡(luò)合劑，其中絡(luò)合劑優(yōu)選是助溶劑，除了環(huán)糊精或葡甲胺，優(yōu)選芳香族堆疊絡(luò)合劑。
[0072]如本文所用的術(shù)語(yǔ)“助溶劑”，指的是能夠打開(kāi)與疏水(親脂)和其它分子相關(guān)的水結(jié)構(gòu)的化合物。這些化合物可用于提高難溶性物質(zhì)的水溶解度。助溶劑的非限定性實(shí)例包括苯甲酸鈉、羥基苯甲酸鈉、水楊酸鈉、煙酰胺、煙酸鈉、尿素、龍膽酸鈉、龍膽酸乙醇酰胺、甲苯甲酸鈉、氨基苯甲酸鈉、鄰氨基苯甲酸鈉、丁基一甘醇硫酸鈉、間苯二酚等。每種可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。
[0073]如本文所用，術(shù)語(yǔ)“堆疊絡(luò)合劑”指的是由堆疊在使用其形成絡(luò)合物的化合物的上面和下面的絡(luò)合劑的平面層組成的分層結(jié)構(gòu)的絡(luò)合劑。該結(jié)構(gòu)特別適用于絡(luò)合具有相對(duì)平面的構(gòu)型的不溶性分子，如氟馬西尼。優(yōu)選地，堆疊絡(luò)合劑也具有相對(duì)平面的構(gòu)型。優(yōu)選的堆疊絡(luò)合劑包括煙酰胺和煙酰胺衍生物。
[0074]如本文所用的術(shù)語(yǔ)“煙酰胺衍生物”意指包括能夠形成含有與不絡(luò)合的氟馬西尼相比具有改進(jìn)的溶解度的氟馬西尼絡(luò)合物的煙酰胺的任何衍生物?？山邮艿臒燉０费苌锇?，但不限于，在美國(guó)專利號(hào) 7, 056，934 和 7，153，870 ；W0 2008/071665 ；Kuramochia 等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13 期(12), 2005,4022-4036 ;Fonti 等人，NuclMed Biol.，1999，26 (6):681-6等等中公開(kāi)的任一種或多種煙酰胺衍生物。煙酰胺衍生物的另外的非限制性實(shí)例包括2-氨基-煙酰胺衍生物、5-苯基-煙酰胺衍生物和6-取代的煙酰胺衍生物。
`[0075]可通過(guò)在合適的媒介物中混合適當(dāng)比例的溶劑衍生的組分和助溶劑或其混合物來(lái)實(shí)現(xiàn)本質(zhì)上是非共價(jià)的絡(luò)合物形成，該媒介物可以是水溶液、有機(jī)溶液或兩者的組合?？商砑宇~外的賦形劑，如表面活性劑、多元醇、二糖以促進(jìn)絡(luò)合或協(xié)助分散性。可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的任何工藝(共沉淀并干燥、液體媒介物的蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥等)將所得的絡(luò)合物作為干粉分離。如果需要，可通過(guò)任何本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)降低粒子大小?？梢允褂盟玫闹軇┙j(luò)合物而沒(méi)有進(jìn)一步修飾，或可根據(jù)需要將其混合成各種其它制劑或媒介物。
[0076]在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的氟馬西尼堆疊絡(luò)合物是氟馬西尼煙酰胺絡(luò)合物。也被稱為尼克酰胺和煙酸酰胺的煙酰胺是煙酸(維生素B3/尼亞新)的胺化物，且還被稱為3-吡啶甲酰胺、煙酸酰胺和維生素PP。
[0077]在過(guò)去幾年中，已經(jīng)提供了煙酰胺在高劑量下用于各種治療應(yīng)用。為了管理目的，將煙酰胺歸類為食品添加劑而不是藥物，該類確實(shí)需要新藥物和療法需要的安全評(píng)價(jià)?？偟膩?lái)說(shuō)，且如下文中所詳述的，認(rèn)為煙酰胺是安全的。煙酰胺的治療指數(shù)是寬的，但在非常高的劑量(即特大劑量)下，在動(dòng)物和人類中已經(jīng)報(bào)道了可逆的肝毒性。在用于糖尿病預(yù)防的劑量下可稀少地發(fā)生肝酶的輕微異常。從動(dòng)物研究中不存在致畸性的證據(jù)，且在人類中不存在致腫瘤性的證據(jù)。在大鼠中顯示了生長(zhǎng)抑制但在兒童中的生長(zhǎng)不受影響。此外，已經(jīng)報(bào)道了歸因于煙酰胺的輕微程度的胰島素抵抗。高劑量煙酰胺，即超過(guò)3g/天，應(yīng)被視為在成人劑量下具有毒性潛在性的藥物且應(yīng)阻止無(wú)監(jiān)督使用。
[0078]本發(fā)明的堆疊絡(luò)合物中氟馬西尼:煙酰胺的比例是在1:1到1:2的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，在本發(fā)明的絡(luò)合物中氟馬西尼:煙酰胺的比例是約1:1.5。該比例增加了氟馬西尼的溶解度如此以致獲得了包含具有極好的溶解度的約1%氟馬西尼的制劑。在這樣的制劑中煙酰胺的量是約1.5%。因此，例如，包含3mg氟馬西尼的藥物組合物相當(dāng)于4.5mg煙酰胺，3mg是允許用于氟馬西尼的大約最大日劑量。4.5mg煙酰胺的量比3克(其中對(duì)于煙酰胺，3克被認(rèn)為是高劑量且可能有毒)低約670倍。
[0079]煙酰胺的微小毒性使其較其它絡(luò)合劑有優(yōu)勢(shì)。例如，發(fā)現(xiàn)通過(guò)包合的方式增加難溶性化合物的溶解度的環(huán)糊精(絡(luò)合劑的另一個(gè)家族)在相對(duì)低濃度下有毒，盡管各種環(huán)糊精衍生物的細(xì)胞毒性之間存在顯著差異。
[0080]例如，溶解的紫杉醇(如Taxol ?)(—種難溶性藥物)的量隨環(huán)糊精的濃度增加。然而，發(fā)現(xiàn)在本研究中檢測(cè)的一些環(huán)糊精在具有2g/kg體重的最大耐受:劑量的小鼠中有毒，2g/kg體重是以10mg/kg施用紫杉醇所需的環(huán)糊精的量。允許以較高劑量施用紫杉醇的其它環(huán)糊精還具有25mg藥物/kg的最大耐受劑量。
[0081]歸因于本發(fā)明的氟馬西尼-煙酰胺絡(luò)合物的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是長(zhǎng)保質(zhì)期。如下文中所例證的，在室溫下幾天、幾周和幾個(gè)月的存儲(chǔ)期間，且甚至是在較高溫度下，本發(fā)明的氟馬西尼絡(luò)合物具有突出的穩(wěn)定性。
[0082]不受任何理論或機(jī)制約束，值得注意的是，環(huán)糊精和煙酰胺通過(guò)不同的絡(luò)合機(jī)制增加溶解度。已經(jīng)表明，具有疏水(‘客體’)物質(zhì)的煙酰胺絡(luò)合物是由煙酰胺和客體物質(zhì)的堆疊制成的，由此煙酰胺的一個(gè)或多個(gè)‘片’被堆疊在疏水物質(zhì)的上面和下面。顯然，堆疊形成依賴于絡(luò)合物成員的3D構(gòu)型 。因?yàn)闊燉０坊旧鲜瞧矫娴模糜谛纬啥询B絡(luò)合物，因此通常其要求疏水客體物質(zhì)也將是平面的。通過(guò)環(huán)糊精的絡(luò)合物形成是通過(guò)包合的方式來(lái)執(zhí)行。環(huán)糊精形成具有內(nèi)部疏水核心和外部親水核心的腔，在核心中腔捕獲了疏水物質(zhì)。所得的絡(luò)合物主要在水溶性方面顯示了改良的物理特性和化學(xué)特性。環(huán)糊精是具有水合外表面的相對(duì)大的分子(分子量在近1000到超過(guò)1500的范圍內(nèi)變化)，且在正常條件下，環(huán)糊精分子將只能以相當(dāng)大的難度穿過(guò)生物膜。
[0083]本發(fā)明還提供了包含氟馬西尼鹽或絡(luò)合物作為藥物活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
[0084]根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和活性組分。術(shù)語(yǔ)“載體”指的是使用其施用治療的稀釋劑、佐劑、賦形劑、或媒介物。藥物組合物中的載體可包括粘合劑，如微晶纖維素、聚乙烯吡咯酮(聚維酮(polyvidone)或聚維酮(povidone))、西黃蓍膠、明膠、淀粉、乳糖或乳糖一水合物；崩解劑，如海藻酸、玉米淀粉等；潤(rùn)滑劑或表面活性劑，如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉；助流劑，如膠體二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精；和/或芳香劑，如薄荷、水楊酸甲酯、或橙香精。載體的更多實(shí)例包括，但不限于，生理鹽水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蘧酸異丙酯等。對(duì)于局部給藥，可將本發(fā)明的化合物配制成軟膏或霜?jiǎng)┑男问健Ｃ糠N可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。
[0085]載體必須是“可接受的”，其含義是與組合物的其它成分相容且對(duì)其接受者無(wú)害。[0086]包含本發(fā)明的氟馬西尼鹽或氟馬西尼絡(luò)合物作為活性成分的藥物組合物，還可包含環(huán)糊精、至少一種增溶劑、至少一種滲透促進(jìn)劑和至少一種防腐劑。藥物組合物還可包含額外的賦形劑，如芳香劑等等。[0087]增溶劑優(yōu)選是極性溶劑，如直鏈構(gòu)型或支鏈構(gòu)型(例如，Cl到CS醇)的一元醇或多元醇。非限制性實(shí)例包括:甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、新戊醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、1-庚醇、2-庚醇、1-辛醇以及任何前述的任何幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。其它合適的極性溶劑包括二醇如乙二醇、丙二醇及其具有400和1000之間的分子量的聚合物。每種可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，增溶劑是乙醇和丙二醇的組合。
[0088]優(yōu)選增溶劑包括醇、二醇及其組合。每種可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。
[0089]根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物中的增溶劑包括醇和二醇的組合，其中醇:二醇比例是至少1.5:1，或在1.5:1到5:1的范圍內(nèi)。優(yōu)選地呈醇和二醇組合的形式的增溶劑，可以是本發(fā)明的藥物組合物的總重量的至少40%，或在40%到60%的范圍內(nèi)。
[0090]如本文所用的詞語(yǔ)“環(huán)糊精”意指α-環(huán)糊精、環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精或其衍生物。用于本發(fā)明制劑中的合適的環(huán)糊精衍生物包括，但不限于上面所列的環(huán)糊精，例如α-環(huán)糊精、環(huán)糊精和Y-環(huán)糊精的羥丙基衍生物、磺烷基醚環(huán)糊精如磺丁基醚環(huán)糊精、烷基化環(huán)糊精如無(wú)規(guī)甲基化環(huán)糊精以及各種支鏈環(huán)糊精如葡糖基環(huán)糊精、麥芽糖基β-環(huán)糊精。其它環(huán)糊精在美國(guó)專利公開(kāi)US 2004/0186075中描述，在此通過(guò)引用將其內(nèi)容全部并入。
[0091]在一個(gè)目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)糊精是羥丙基β環(huán)糊精(HP⑶)。優(yōu)選在從約3到約6的pH的緩沖液中配制環(huán)糊精。在一個(gè)特定的實(shí)施方案，在具有約4的pH的檸檬酸緩沖液中配制環(huán)糊精(HPCD )。
[0092]本發(fā)明的制劑的環(huán)糊精組分可以基于本發(fā)明的制劑的從約10%w/w到約95%w/w,例如從約30%w/w到約80%w/w、從約30%w/w到約75%w/w、或約60%w/w的量存在。普遍認(rèn)識(shí)到，環(huán)糊精通過(guò)將疏水藥物分子保持在溶液中并將它們遞送到生物膜，例如皮膚、粘膜或眼角膜的表面上而用作實(shí)際的載體，在那里它們分開(kāi)進(jìn)入膜。相對(duì)親脂性的膜對(duì)疏水環(huán)糊精分子具有低的親和力且從而它們留在水膜外部，例如水媒介物系統(tǒng)、唾液或淚液。常規(guī)的透皮滲透促進(jìn)劑，如醇和脂肪酸，破壞了生物屏障的脂質(zhì)層。另一方面，通過(guò)在生物屏障的表面上增加藥物利用率，環(huán)糊精可用作滲透促進(jìn)劑。
[0093]可通過(guò)壓縮或模制來(lái)獲得適合于口服給藥的治療制劑，例如片劑和丸劑，任選地使用一種或多種輔助成分?？赏ㄟ^(guò)混合組分并在合適的裝置中將該混合物壓縮成具有合適大小的片劑來(lái)制備壓縮片劑?；旌锨埃蓪⒎亨c粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑和/或崩解劑混合，并可將其它任選地存在的成分與稀釋劑、潤(rùn)滑劑和/或表面活性劑混合。片劑可以是包衣的或未包衣的。未包衣片劑可有壓痕。包衣片劑可包覆有糖、紫膠、薄膜或其它腸溶包覆劑。每種可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。
[0094]適合于腸胃外給藥的治療制劑包含活性組分的無(wú)菌溶液或活性組分的懸浮液?？墒褂盟暂d體或油性載體。這樣的藥物載體可以是無(wú)菌液體，如水和油，包括石油、動(dòng)物油、植物油或合成來(lái)源的那些，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。用于腸胃外給藥的制劑還包括包含氟馬西尼和任選的另外的活性組分的凍干粉，其通過(guò)溶解于藥學(xué)上可接受的、溶解所述活性組分的載體，例如羧甲基纖維素和十二烷基硫酸鹽的水溶液，來(lái)重構(gòu)。每種可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。
[0095]當(dāng)藥物組合物是膠囊時(shí)，它可包含液體載體，如脂肪油，例如可可脂。
[0096]另外的合適的藥物賦形劑包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。這些組合物可以采取溶液、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、緩釋制劑等的形式?？蓪⒔M合物配制成含有傳統(tǒng)粘合劑和載體如甘油三酯的栓劑。每種可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。[0097]本發(fā)明的制劑還可包含滲透促進(jìn)劑，如薄荷醇?？捎糜诒景l(fā)明的制劑的其它滲透促進(jìn)劑包括，但不限于，陰離子表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉(sodium Iaurylsulphate)、十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulphate))、陽(yáng)離子表面活性劑(例如棕櫚酰DL肉堿氯、西吡氯銨)、非離子表面活性劑(例如聚山梨酯80、聚氧乙烯9-十二烷基醚、甘油單月桂酸酯、聚氧化烯、聚氧乙烯20十六烷基醚)、脂質(zhì)(例如油酸)、膽汁鹽(例如甘膽酸鈉、?；悄懰徕c)、脫乙酰殼多糖或脫乙酰殼多糖衍生物、芳樟醇、香芹酚、麝香草酚、檸檬醛或叔-茴香腦和相關(guān)化合物。每種可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。
[0098]本發(fā)明的制劑任選地還包含至少一種防腐劑。任何合適的防腐劑可存在于本發(fā)明的制劑中。防腐劑可以是任何藥學(xué)上可接受的防腐劑，例如甲基4-羥基苯甲酸鹽(羥苯甲酯)、乙基-4-羥基苯甲酸鹽(羥苯乙酯)、4_羥基苯甲酸丙鹽(羥苯丙酯)、芐醇、山梨酸、苯甲酸鈉、苯甲酸及其任意組合。每種可能代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。
[0099]本發(fā)明的制劑任選地還以總組合物重量的0.05百分比和10百分比之間的量包含芳香劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳香劑以總組合物重量的0.1百分比和2.5百分比之間的量存在。芳香劑優(yōu)選地選自由合成薄荷油或天然薄荷油、留蘭香油、柑橘油、水果香精、甜味劑(蔗糖、阿司帕坦、糖精、Estevia等)及其混合物組成的組。薄荷醇也可用作芳香劑。
[0100]在又一個(gè)實(shí)施方案中，可在控釋系統(tǒng)中遞送治療化合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“控釋”指的是一種藥物劑型，在該藥物劑型中，活性成分的釋放被定時(shí)或改良為足以在一段較長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)維持期望的治療水平的速率。釋放可以是“緩釋”或“延釋”如此以致來(lái)自藥物劑型的活性成分的釋放不是劑型給藥后迅速地，而是給藥后被抑制或延遲。
[0101]在一個(gè)實(shí)施方案中，可使用泵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可使用聚合物材料。在又一個(gè)實(shí)施方案中，可將控釋系統(tǒng)放置在治療靶標(biāo)的附近，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此僅需要小部分的全身劑量。例如，在針對(duì)包含可溶脹的聚合物的控釋藥物遞送設(shè)備的美國(guó)專利號(hào)5，120, 548中討論了其它控釋系統(tǒng)。美國(guó)專利號(hào)5，073, 543也描述了包含通過(guò)神經(jīng)節(jié)苷脂脂質(zhì)體媒介物截留的營(yíng)養(yǎng)因子的控釋制劑。美國(guó)專利號(hào)5，639，476公開(kāi)了具有源自疏水丙烯酸類聚合物的水分散體的包覆的穩(wěn)定的固體控釋制劑。還已知可生物降解的微粒用于控釋制劑中。美國(guó)專利號(hào)5，733，566描述了釋放抗寄生蟲(chóng)藥組合物的聚合物微粒的用途。
[0102]可通過(guò)各種誘導(dǎo)因子，例如，pH、溫度、酶、水或其它生理?xiàng)l件或化合物來(lái)刺激活性成分的控釋。
[0103]術(shù)語(yǔ)“組合物”、“制劑”和“劑型”在本文被互換使用以包含配制的藥劑，該藥劑包含一種或多種藥理活性藥物、以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。組合物、制劑和劑型可被設(shè)計(jì)用于經(jīng)由所有可能的給藥途徑給藥以達(dá)到期望的治療反應(yīng)。所用的術(shù)語(yǔ)可以指給患者分配和施用的產(chǎn)品的物理形式，例如，膠囊劑或貼片。可選擇地或此外，所用的術(shù)語(yǔ)可以指給藥模式、遞送模式或藥物的釋放模式中的任何模式，例如透皮延釋制劑。
[0104]可通過(guò)在水溶性溶劑如生理鹽水和5%葡萄糖中或在水不溶性溶劑如植物油、合成脂肪酸甘油酯、高級(jí)脂肪酸酯和丙二醇中，溶解、懸浮或乳化將本發(fā)明的化合物配制成注射液。本發(fā)明的制劑可包含任何常規(guī)的添加劑如溶解劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。
[0105]根據(jù)又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療與劑結(jié)合到GABA受體上相關(guān)的疾病或紊亂的方法，該方法包括給需要其的患者施用包含選自氟馬西尼鹽和氟馬西尼絡(luò)合物的活性成分和至少一種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物預(yù)期用作用于GABA相關(guān)的鎮(zhèn)靜/催眠的解毒劑。
[0106]優(yōu)選地，所述疾病或紊亂是過(guò)度嗜睡，所述劑是苯并二氮卓或非苯并二氮卓，且所述作用是鎮(zhèn)靜。
[0107]如本文所用，術(shù)語(yǔ)“治療”大體上包括改善、緩解、減輕和預(yù)防受治療者的疾病、紊亂或失調(diào)的癥狀。
[0108]如本文所用，術(shù)語(yǔ)“施用”指的是通過(guò)不影響執(zhí)行其預(yù)期功能的能力的任何方式給受治療者遞送藥物化合物。
[0109]本文使用術(shù)語(yǔ)“睡眠藥物”是關(guān)于用于誘導(dǎo)和/或維持睡眠的藥劑，尤其是被歸類為催眠/鎮(zhèn)靜的處方睡眠藥物。睡眠藥物可以是鎮(zhèn)靜藥物/催眠藥物、苯并二氮卓、苯并二氮卓調(diào)節(jié)因子、苯并二氮卓類似物、非苯并二氮卓、5-HT2A受體拮抗劑、褪黑激素受體激動(dòng)劑、食欲素受體拮抗劑、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)、抗組胺劑和草藥產(chǎn)品。
[0110]合適的苯并二氮卓睡眠藥物包括阿普唑侖、溴西泮、氯硝西泮、氯噻西泮、氯噁唑侖、地西泮、艾司唑侖、依替唑侖、氟地西泮、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、鹵沙唑侖、勞拉西泮、美達(dá)西泮、咪達(dá)唑侖、尼美西泮、硝西泮、奧氮平、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖。
[0111]合適的非苯并二氮卓睡眠藥物包括阿哌普隆、阿戈美拉汀、阿莫倫特、溴替唑侖、苯海拉明、地伐普隆、多塞平、依利色林、琥珀酸多西拉敏、艾司佐匹克隆、茚地普隆、奧西普隆、帕戈隆、帕秦克隆、普魯色林(EMD 281014)、舒普羅酮、舒立克隆、L-色氨酸、5-羥基-L-色氨酸、褪黑激素、褪黑激素受體激動(dòng)劑、胞壁酰二肽、雷美替胺、尿甙、氟利色林、扎來(lái)普隆、唑吡坦、咪唑并吡啶催眠唑吡坦、APD125、ACP-103、PD 200-390、HY10275、GW649863和 EVT-201ο
[0112]如本文所用，術(shù)語(yǔ)“有效量”指的是足以達(dá)到預(yù)期效果的藥物化合物的量。
[0113]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，過(guò)度嗜睡選自由下列組成的組:與睡眠過(guò)度相關(guān)的過(guò)度嗜睡、與困倦相關(guān)的過(guò)度嗜睡、與過(guò)度劑量的睡眠藥物相關(guān)的癥狀、與醇中毒相關(guān)的過(guò)度嗜睡、與通過(guò)睡眠藥物誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜和麻醉相關(guān)的過(guò)度嗜睡、與睡眠藥物成癮相關(guān)的過(guò)度嗜睡、與興奮劑成癮、睡眠藥物的回彈作用、通過(guò)睡眠藥物誘導(dǎo)的平衡障礙相關(guān)的過(guò)度嗜睡或其任意組合。
[0114]根據(jù)某些實(shí)施方案，治療過(guò)度嗜睡包括治療程序或診斷程序后逆轉(zhuǎn)苯并二氮卓誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜和麻醉。
[0115]如本文所用，術(shù)語(yǔ)“睡眠過(guò)度”指的是慢性或過(guò)度嗜睡或反復(fù)發(fā)作的過(guò)度嗜睡，其特征在于由一個(gè)或多個(gè)幾乎每日晝行睡眠發(fā)作、過(guò)度小睡、異常延長(zhǎng)睡眠時(shí)間間隔、感知的非恢復(fù)性睡眠、及在使從睡眠到清醒的過(guò)渡方面困難。睡眠過(guò)度可以是下列中的一種或多種:轉(zhuǎn)變工作睡眠紊亂；發(fā)作性睡??；阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸減弱綜合征；REM行為紊亂；額夜行張力失常；不安腿綜合征；夜行運(yùn)動(dòng)紊亂；克萊恩-萊文綜合癥；帕金森氏癥；阿爾茨海默氏癥、精神分裂癥、焦慮、精神分裂癥(尤其是與過(guò)度嗜睡相關(guān)的精神分裂癥)、過(guò)度嗜睡；睡眠過(guò)度；特發(fā)性睡眠過(guò)低；復(fù)發(fā)性睡眠過(guò)度；end0Zepine有關(guān)的復(fù)發(fā)性木僵和安非他命抗睡眠過(guò)度。
[0116]根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，過(guò)度嗜睡經(jīng)由醇中毒引起。
[0117]根據(jù)又一個(gè)方面，本發(fā)明的方法針對(duì)治療醇中毒。
[0118]術(shù)語(yǔ)“醇中毒”意指導(dǎo)致行為障礙的過(guò)度劑量的醇(例如乙醇)。當(dāng)人消耗的醇的量超過(guò)了個(gè)體對(duì)醇的耐受并產(chǎn)生行為異常或生理異常時(shí)，認(rèn)為人患有醇中毒。換句話說(shuō)，人的精神能力和身體能力受損了。
[0119]在這方面，注意的是，術(shù)語(yǔ)醇指的是乙醇的通用術(shù)語(yǔ)，是通過(guò)許多糧食，最常用大麥、啤酒花和葡萄發(fā)酵產(chǎn)生的醇的特定類型。當(dāng)被吞咽時(shí)，即使以小量，常用醇的其它類型，如甲醇(玻璃清潔劑中常見(jiàn))、異丙醇(外用醇)和乙二醇(汽車防凍劑溶液)是劇毒的。乙醇產(chǎn)生中毒，因?yàn)楫?dāng)人越來(lái)越醉時(shí)，乙醇對(duì)以漸進(jìn)順序引起這些障礙的大腦的各個(gè)區(qū)域產(chǎn)生抑制作用。醇消耗后醇中毒和/或性能受損的癥狀包括去抑制正常社交功能(例如過(guò)度說(shuō)話)、失去記憶、混亂、失去方向感、運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、漸進(jìn)嗜睡、昏迷或最終死亡。
[0120]根據(jù)一個(gè)另一個(gè)實(shí)施方案，治療經(jīng)由醇中毒引起的過(guò)度嗜睡選自由下列組成的組:逆轉(zhuǎn)醇中毒的影響、減少醇中毒的影響、減輕醇中毒的影響和改善醇消耗后的行為。
[0121 ] 根據(jù)又一個(gè)方面，本發(fā)明的方法針對(duì)使用氟馬西尼制劑治療肝性腦病。
[0122]本發(fā)明的方法，提供了肝性腦病的改進(jìn)的治療。首先，本發(fā)明的藥物組合物適合于口服給藥、舌下給藥或透皮給藥。 其次，本發(fā)明的藥物組合物包含約0.4%到2%的高得多的濃度的氟馬西尼。此濃度比迄今已知的市售的氟馬西尼制劑中氟馬西尼的濃度高了兩個(gè)數(shù)量級(jí)。由此，本發(fā)明的藥物組合物和本發(fā)明的方法提供了有利的患者依從性。此外，本發(fā)明提供了用于遞送氟馬西尼的有吸引力的途徑(例如粘膜下層和透皮)從而避免對(duì)準(zhǔn)許進(jìn)入健康中心的需求。
[0123]不受任何理論或機(jī)制的束縛，經(jīng)由粘膜下層途徑或舌下途徑或透皮途徑施用本發(fā)明的鹽和絡(luò)合物，繞過(guò)了首過(guò)通過(guò)效應(yīng)(通過(guò)肝臟)。該機(jī)制可能在治療上述疾病或紊亂(催眠藥的殘留作用、鎮(zhèn)靜、肝性腦病等)方面賦予了重要的優(yōu)點(diǎn)。肝性腦病指的是可使急性肝功能衰竭或慢性肝功能衰竭復(fù)雜的復(fù)雜神經(jīng)精神病學(xué)癥狀。它的特征在于心理狀態(tài)的變化，該心理狀態(tài)包括從改變的腦功能的輕微不易辨別的跡象、明顯的精神病和/或神經(jīng)學(xué)癥狀到深度昏迷范圍的范圍廣泛的神經(jīng)精神病學(xué)癥狀。因此，評(píng)價(jià)治功效果和治療結(jié)果的方法是高度可變的。大多數(shù)肝性腦病發(fā)生在患有常伴有自發(fā)性或醫(yī)源性門(mén)體分流的肝硬化的患者中。肝性腦病通常被認(rèn)為是可逆的代謝性腦病。傳統(tǒng)上，對(duì)于尚未通過(guò)肝臟代謝的有毒產(chǎn)物的積累，肝性腦病一直被認(rèn)為是次要的。已經(jīng)提出了各種假說(shuō)，例如，在血-腦屏障的通透性方面的改變、異常的神經(jīng)遞質(zhì)平衡、改變的腦代謝和增加的內(nèi)源性苯并二氮卓樣化合物-Y -氨基丁酸(GABA)/苯并二氮卓假說(shuō)的量。GABA是哺乳動(dòng)物中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)結(jié)合到還具有苯并二氮卓和巴比妥類的結(jié)合位點(diǎn)的被稱為GABA/苯并二氮卓絡(luò)合物的超分子絡(luò)合物上的受體上來(lái)發(fā)揮作用。通過(guò)結(jié)合到GABA/苯并二氮卓絡(luò)合物上，苯并二氮卓通過(guò)神經(jīng)抑制引起鎮(zhèn)靜。已經(jīng)表明肝功能衰竭導(dǎo)致結(jié)合到導(dǎo)致可發(fā)展為昏迷的神經(jīng)抑制的GABA/苯并二氮卓絡(luò)合物上的物質(zhì)的積累。因此，在治療肝性腦病希望逆轉(zhuǎn)與內(nèi)源性苯并二氮卓的積累相關(guān)的神經(jīng)精神病學(xué)癥狀方面已經(jīng)評(píng)估了苯并二氮卓受體拮抗劑，氟馬西尼。[0124]如上面所詳述的，Als-Nielsen等人(同上)公開(kāi)了經(jīng)由靜脈輸注20ml生理鹽水溶液(0.005%)中的Img氟馬西尼經(jīng)過(guò)3-5分鐘來(lái)施用的氟馬西尼用于治療肝性腦病的用途。Als-Nielsen報(bào)道，氟馬西尼對(duì)短期改善患有肝硬化的患者的肝性腦病和非常有用的預(yù)后具有顯著有益影響但對(duì)恢復(fù)或生存沒(méi)有顯著影響。
[0125]本發(fā)明的方法可與失眠癥治療方式結(jié)合被使用，并用于消除或減少與睡眠藥物給藥相關(guān)的殘留催眠效應(yīng)。本發(fā)明對(duì)消除通過(guò)各種各樣的睡眠藥物誘導(dǎo)的過(guò)度嗜睡是有效的。這樣的睡眠藥物，包括苯并二氮卓藥物和被歸類為催眠/鎮(zhèn)靜的非苯并二藥物以及其它處方睡眠藥物和非處方睡眠藥物，該非處方睡眠藥物包括被歸類為5-HT2A受體拮抗劑、褪黑激素受體激動(dòng)劑、食欲素受體拮抗劑、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRIs)，及其它睡眠誘導(dǎo)劑，如抗組胺劑、褪黑激素和某些草藥產(chǎn)品的那些。應(yīng)明確理解，可將特定的睡眠藥物歸類在上述類別中的不止一種中。
[0126]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，給藥途徑選自由下列組成的組:口服、口腔、舌下、透皮、穿粘膜、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)(1.V.)、腹膜內(nèi)(1.p.)、肌內(nèi)(1.m.)、皮下(s.c.)或鞘內(nèi)(1.t.)。
[0127]對(duì)于口腔給藥，還可使用口腔片劑或舌下片劑。這些片劑通常是小的，平的和軟的，被設(shè)計(jì)成被放置在臉頰(即口腔內(nèi))的側(cè)面或被設(shè)計(jì)成被放置在舌頭下，以通過(guò)口腔粘膜直接被吸收以獲得全身效果。適和于口腔給藥的其它劑型是例如，在齒齦或舌上施用的口服軟片。
[0128]舌下噴霧劑還是用于以噴霧劑的形式遞送到舌下粘膜以獲得全身效果的口腔制齊?，該噴霧劑通常在噴霧致動(dòng)器(spray actuator)中被提供，被設(shè)計(jì)成進(jìn)入舌頭或嘴唇下的粘膜表面。
[0129]為了本發(fā)明的組合物的透皮遞送，還可以以貼片的形式提供組合物。用于透皮遞送的主要途徑包括使用化學(xué)滲透促進(jìn)劑；物理促進(jìn)劑，如超聲波、離子電滲療法、電穿孔、磁導(dǎo)入和顯微操作針；囊泡；粒子系統(tǒng)，如包括脂質(zhì)體、類脂質(zhì)體、傳遞體、微乳或固體脂質(zhì)納米粒子的那些，如例如在 Rizwan等人Recent Pat Drug Deliv Formul., 2009, 3 (2):105-24中所描述的。
[0130]用于透皮遞送的合適的滲透促進(jìn)劑包括飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸及其酯、醇、單酸甘油酯、二乙醇胺、N，N-二甲胺如亞麻酸、次亞麻醇、油酸、油醇、硬脂酸、硬脂醇、棕櫚酸、棕櫚醇、豆蘧酸、肉豆蘧醇、1-十二烷醇、2-十二烷醇、月桂酸、癸醇、癸酸、辛醇、辛酸、1-正十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、辛酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、六亞甲基月桂酰胺、六亞甲基棕櫚酸酯、正辛醇、癸基甲基亞砜、二甲基亞砜、水楊酸及其衍生物、N，N- 二乙基-間-甲苯酰胺、1-取代阿扎環(huán)醇-2-酮、丙二醇、聚乙烯和乙二醇單月桂酸酯?？蛇x擇與氟馬西尼相容并且具有透皮滲透促進(jìn)活性的任何化合物。
[0131]用于氟馬西尼的透皮遞送的乳膏通常包括膠凝劑，例如，羥基甲基纖維素、羥丙基纖維素、西黃蓍膠、海藻酸鈉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯醇。[0132]例如通過(guò)直接觀察行為特性和生理特性，通過(guò)自我報(bào)告，和/或通過(guò)各種公知的電生理學(xué)方法和行為技巧方法來(lái)評(píng)估本文所描述的方法的功效。這樣的方法包括，例如，檢測(cè)腦電描記器(EEG)活動(dòng)幅度和頻率模式，檢測(cè)肌電圖活動(dòng)，及檢測(cè)在哺乳動(dòng)物醒著或顯示覺(jué)醒的行為特性特征或生理特性特征的測(cè)量時(shí)期期間的時(shí)間量。
[0133]針對(duì)覺(jué)醒、警覺(jué)和行為的主觀測(cè)試和客觀測(cè)試，包括，例如，埃普沃思嗜睡量表(Johns MW(1991)Sle印 14(6):540 - 5)和斯坦福嗜睡量表(Hoddes 等人(1972)Psychophysiology9:150)。
[0134]使用本文所公開(kāi)的方法前和使用本文所公開(kāi)的方法后用于監(jiān)測(cè)或評(píng)估受治療者的警覺(jué)/困倦水平的另外的方法可利用用于測(cè)量假定與警覺(jué)/困倦相關(guān)的眼睛狀態(tài)或關(guān)閉的各種設(shè)備，如在美國(guó)公開(kāi)專利號(hào)5，689，241,5,682, 144和5，570, 698中所公開(kāi)的。
[0135]根據(jù)本發(fā)明的氟馬西尼組合物還可與其它藥學(xué)上活性化合物的給藥結(jié)合使用。此外，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可包含其它藥學(xué)上活性化合物。
[0136]根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明的方法還包括伴隨地或依次地共同施用包含本發(fā)明的氟馬西尼鹽或氟馬西尼絡(luò)合物和覺(jué)醒促進(jìn)劑的藥物組合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，覺(jué)醒促進(jìn)劑選自由莫達(dá)非尼、阿莫達(dá)非尼、阿屈非尼、哌甲酯、奈法唑酮、羥丁酸鈉、芬特明、匹莫林、腎上腺素、甲基黃嘌呤、可可堿、咖啡因及其組合組成的組。
[0137]本發(fā)明還提供了包含充滿本發(fā)明的藥物組合物的一種成分或多種成分的一個(gè)容器或多個(gè)容器的藥物包或藥物試劑盒。任選地，與這樣的容器相關(guān)的是呈經(jīng)由調(diào)節(jié)藥物或生物制品的生產(chǎn)、使用、銷售的政府機(jī)構(gòu)所描述的形式的通知，該通知反映經(jīng)由生產(chǎn)機(jī)構(gòu)、使用機(jī)構(gòu)或銷售機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)人類施用。
[0138]呈現(xiàn)下列實(shí)施例以便更充分地說(shuō)明本發(fā)明的某些實(shí)施方案。然而，它們決不應(yīng)該被解釋為限制本發(fā)明的寬泛的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地設(shè)計(jì)本文所公開(kāi)的原理的許多變化和修改而不偏離本發(fā)明的范圍`。
實(shí)施例
[0139]實(shí)施例1.含有1%氟馬西尼的氟馬西尼鹽和氟馬西尼絡(luò)合物的制劑
[0140]含有1%呈氟馬西尼鹽或氟馬西尼絡(luò)合物的形式的氟馬西尼的制劑被呈現(xiàn)在下列表中。評(píng)估所有制劑的外觀而僅僅澄清溶液，即在其中沒(méi)有形成沉淀物(‘ppt’ )或輕微沉淀物(‘sl-ppt’ )或少量粒子(‘part’ )的澄清溶液,被測(cè)試pH值。
[0141]首先，包含作為絡(luò)合劑的煙酰胺和葡甲胺的組合物導(dǎo)致了澄清溶液。12小時(shí)后，在包含葡甲胺的制劑中形成沉淀。包含4.5%煙酰胺的制劑2號(hào)與包含1.5%煙酰胺的制劑I號(hào)(表1)相比，12小時(shí)后顯示了較少沉淀物(在表中被定名為“ppt”)。該結(jié)果表明，高的煙酰胺濃度可能是優(yōu)選的，盡管為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明創(chuàng)造不是必要的。用于舌下給藥的預(yù)期的制劑的適當(dāng)?shù)腜H值是在4.0到9.0之間。包含煙酰胺的制劑的pH值滿足該要求(pH=5.0±0.2)。
[0142]表1.氟馬西尼-煙酰胺和氟馬西尼葡甲胺的制劑(%w/w)
[0143]
【權(quán)利要求】
1.一種8-氟-5，6- 二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5_a] [1,4]苯并二氮卓-3-甲酸乙酯或其鹽和絡(luò)合劑或其衍生物的藥學(xué)上可接受的絡(luò)合物，條件是所述絡(luò)合劑不是環(huán)糊精或葡甲胺。
2.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的絡(luò)合物，其中所述絡(luò)合劑是芳族絡(luò)合劑
3.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)上可接受的絡(luò)合物，其中所述絡(luò)合劑選自由下列組成的組:煙酰胺、煙酸、煙酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽、羥基苯甲酸、羥基苯甲酸鹽、水楊酸、水楊酸鹽、龍膽酸、龍膽酸鹽、乙醇酰胺、甲苯甲酸(鄰位、間位或?qū)ξ?、甲苯甲酸鹽(鄰位、間位或?qū)ξ?、氨基苯甲酸、氨基苯甲酸鹽、鄰氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸鹽、丁基一甘醇硫酸鹽和間苯二酚。
4.如權(quán)利要求3所述的藥學(xué)上可接受的絡(luò)合物，其中所述絡(luò)合劑選自由下列組成的組:煙酰胺、煙酸、煙酸鈉、煙酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、羥基苯甲酸、羥基苯甲酸鈉、羥基苯甲酸鉀、水楊酸、水楊酸鈉、水楊酸鉀、龍膽酸、龍膽酸鈉、龍膽酸鉀、乙醇酰胺、甲苯甲酸鈉、甲苯甲酸、甲苯甲酸鉀、氨基苯甲酸、氨基苯甲酸鈉、氨基苯甲酸鉀、鄰氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸鈉、鄰氨基苯甲酸鉀、丁基一甘醇硫酸鈉、丁基一甘醇硫酸鉀和間苯二酚。
5.如權(quán)利要求3所述的藥學(xué)上可接受的絡(luò)合物，其中所述絡(luò)合劑選自由下列組成的組:煙酰胺、煙酸鈉、苯甲酸鈉、羥基苯甲酸鈉、水楊酸鈉、龍膽酸鈉、龍膽酸乙醇酰胺、甲苯甲酸鈉、氨基苯甲酸鈉、鄰氨基苯甲酸鈉、丁基一甘醇硫酸鈉和間苯二酚。
6.如權(quán)利要求3所述的藥學(xué)上可接受的絡(luò)合物，其中所述絡(luò)合劑是煙酰胺或其衍生物。
7.如權(quán)利要求4所述的藥學(xué)上可接受的絡(luò)合物，其中所述絡(luò)合劑:氟馬西尼比例是在1:1到2:1的范圍內(nèi)。
8.如權(quán)利要求4所述的藥學(xué)上可接受的絡(luò)合物，所述絡(luò)合物是氟馬西尼煙酰胺絡(luò)合物。
9.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的氟馬西尼絡(luò)合物和藥學(xué)上可接受的載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述組合物呈選自由下列組成的組的形式:丸劑、片劑、錠劑、包衣片劑、顆粒劑、膠囊劑、硬明膠膠囊或軟明膠膠囊、水溶液、醇溶液、油溶液劑、糖漿劑、乳化混懸劑錠劑栓劑、注射用溶液或輸注用溶液、軟膏劑、酊劑、乳膏、洗劑、散劑、噴霧劑、透皮治療系統(tǒng)、鼻腔噴霧劑、氣霧劑混合物、微囊劑、植入物、桿狀物和硬膏劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述組合物呈選自由下列組成的組的形式:立即釋放、延釋、脈沖釋放、持續(xù)釋放和重復(fù)釋放。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述氟馬西尼的濃度是在約0.4%w/w到2%w/w的范圍內(nèi)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述氟馬西尼的濃度是在約0.5%w/w到1.8%w/w的范圍內(nèi)。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含選自醇、二醇及其組合的增溶劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述增溶劑包含醇和二醇的組合，且其中所述醇:所述二醇比例是至少1.5:1。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述醇:所述二醇比例是在1.5:1到5:1的范圍內(nèi)。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述增溶劑包含醇與二醇的組合，且其中所述增溶劑的濃度是至少為40%。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述增溶劑的濃度是在40%到60%的范圍內(nèi)。
19.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，所述藥物組合物還包含緩沖劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含選自由下列組成的組的至少一種劑:滲透促進(jìn)劑、表面活性劑和環(huán)糊精。
21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含選自由下列組成的組的防腐劑:芐醇、羥苯丙酯、羥苯甲酯及其組合。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中所述滲透促進(jìn)劑是薄荷醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，所述緩沖劑選自由下列組成的組:檸檬酸緩沖液、氯化鈉及其組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑是苯扎氯銨。
25.一種用于治療疾病或紊亂的方法，所述方法包括給需要其的患者施用根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的氟馬西尼絡(luò)合物或根據(jù)權(quán)利要求9到24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述疾病或紊亂選自由下列組成的組:過(guò)度嗜睡、醇中毒和肝性腦病。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述過(guò)度嗜睡是與下列相關(guān)的:睡眠過(guò)度、困倦、過(guò)度劑量的睡眠藥物、醇中毒、通過(guò)睡眠藥物誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜和麻醉、睡眠藥物成癮，興奮劑成癮、阿爾茨海默氏病、焦慮癥、精神分裂癥、睡眠藥物的回彈作用、通過(guò)睡眠藥物誘導(dǎo)的平衡障礙或其任意組合。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中通過(guò)逆轉(zhuǎn)醇中毒的影響、減少醇中毒的影響、減輕醇中毒的影響或改善醇消耗后的行為中的任何一種或多種來(lái)治療與醇中毒相關(guān)的所述過(guò)度嗜睡。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其中治療醇中毒逆轉(zhuǎn)了醇中毒的影響、減少了醇中毒的影響、減輕了醇中毒的影響或改善了醇消耗后的行為。
29.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中通過(guò)選自由下列組成的組來(lái)施用所述氟馬西尼絡(luò)合物或包含所述氟馬西尼的藥物組合物:口服、口腔、舌下、透皮、穿粘膜、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和鞘內(nèi)。
30.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，所述方法還包括共同施用覺(jué)醒促進(jìn)劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述覺(jué)醒促進(jìn)劑選自由莫達(dá)非尼、阿莫達(dá)非尼、阿屈非尼、哌甲酯、奈法唑酮、羥丁酸鈉、芬特明、匹莫林、腎上腺素、甲基黃嘌呤、可可堿、咖啡因和其任意組合組成的組。
32.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述睡眠藥物選自由下列組成的組:苯并二氮卓、苯并二氮卓調(diào)節(jié)因子、苯并二氮卓類似物、非苯并二氮卓、5-HT2A受體拮抗劑、褪黑激素受體激動(dòng)劑、食欲素受體拮抗劑、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑、抗組胺劑和草藥產(chǎn)品。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述睡眠藥物是鎮(zhèn)靜/催眠藥物。
34.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述睡眠藥物是苯并二氮卓鎮(zhèn)靜/催眠藥物。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述苯并二氮卓選自由下列組成的組:阿普唑侖、溴西泮、氯硝西泮、氯噻西泮、氯噁唑侖、地西泮、艾司唑侖、依替唑侖、氟地西泮、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、鹵沙唑侖、勞拉西泮、美達(dá)西泮、咪達(dá)唑侖、尼美西泮、硝西泮、奧氮平、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖。
36.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述睡眠藥物是非苯并二氮卓鎮(zhèn)靜/催眠藥物。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述非苯并二氮卓選自由阿哌普隆、阿戈美拉汀、阿莫倫特、溴替唑侖、苯海拉明、地伐普隆、多塞平、依利色林、琥珀酸多西拉敏、艾司佐匹克隆、茚地普隆、奧西普隆、帕戈隆、帕秦克隆、普魯色林、舒普羅酮、舒立克隆、L-色氨酸、5-羥基-L-色氨酸、褪黑激素、褪黑激素受體激動(dòng)劑、胞壁酰二肽、雷美替胺、尿甙、氟利色林、扎來(lái)普隆、唑吡坦、咪唑并吡啶催眠唑吡坦、APD125, ACP-103、PD200-390、HY10275、GW649863 和 EVT-201 組成的組。
38.如權(quán)利要求32所述的方法，其中治療過(guò)度嗜睡的步驟包括治療程序或診斷程序后，逆轉(zhuǎn)苯并二氮卓誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜和麻醉。
39.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的氟馬西尼絡(luò)合物或根據(jù)權(quán)利要求9到24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于治療選自由過(guò)度嗜睡、醇中毒、肝性腦病組成的組的疾病的用途。
40.一種用于治療與劑結(jié)合到GABA受體上相關(guān)的疾病或紊亂的方法，所述方法包括給需要其的患者施用包含選自根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的活性成分的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求9到24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，`所述方法包括逆轉(zhuǎn)由所述劑結(jié)合到所述GABA受體上引起的作用的步驟。
42.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述劑是苯并二氮卓或非苯并二氮卓，其結(jié)合到GABA受體上引起鎮(zhèn)靜。
【文檔編號(hào)】C07D245/06GK103502224SQ201280019999
【公開(kāi)日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2012年2月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月23日
【發(fā)明者】希蒙·艾姆薩勒姆 申請(qǐng)人:克魯萊斯有限公司