具有hiv成熟抑制活性的c-17和c-3經(jīng)修飾的三萜系化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有藥物和生物作用性質(zhì)的化合物、其醫(yī)藥組合物和使用方法。具體地說，提供具有獨(dú)特抗病毒活性的C-17和C-3經(jīng)修飾三萜系化合物作為HIV成熟抑制劑，如由式I、式II和式III的化合物所表示：和這些化合物適用于治療HIV和AIDS。
【專利說明】具有HIV成熟抑制活性的C-17和C-3經(jīng)修飾的三萜系化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及適用于對(duì)抗HIV的新穎化合物，且更具體地說，涉及適用作HIV成熟抑制劑的衍生自樺木酸的化合物和結(jié)構(gòu)上相關(guān)的其它化合物，和含有其的醫(yī)藥組合物，和其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]HIV-1 (人類免疫缺陷病毒I)感染仍然是ー個(gè)主要醫(yī)學(xué)問題，2010年底全世界估計(jì)有4500至5000萬人感染。HIV和AIDS (獲得性免疫缺陷綜合癥)的病例數(shù)目快速上升。2005年，報(bào)導(dǎo)約500萬例新感染，且310萬人死于AIDS。用于治療HIV的現(xiàn)有藥物包括核苷逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑或已批準(zhǔn)的單一丸劑組合:齊多夫定(zidovudine)(或 AZT 或 Retrovir?)、去輕肌苷(didanosine)(或 Videx*)、司他夫定(stavudine)(或Zerit?)、拉米夫定(Iamivudine)(或 3TC 或 Epivir?)、扎西他濱(zalcitabine)(或 DDC 或HiVid?)、阿巴卡,丁ニ酸鹽(abacavir succinate)(或 Ziagen?)、泰諾福,酯反丁烯ニ酸鹽(Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或Vireacf)、恩曲他濱(emtricitabine)(或FTC-Emtriva?)、Combivir? (含有-3TC加AZT)、Trizivir? (含有阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定)、Epzicom? (含有阿巴卡,和拉米夫定)、Truvada? (含有Vireacf和Emtriva?);非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑:奈,拉平(nevirapine)(或Viramune?)、地拉,卩定(delavirdine)(或Rescriptor?)和依發(fā),侖(efavirenz)(或 Sustiva?)、Atripla? (Truvada?+Sustiva?)，和依曲,林(etravirine);和肽模擬蛋白酶抑制劑或已批準(zhǔn)制劑:沙奎那,(saquinavir) >卻地那宰(indinavir)、利托那.,(ritonavir)、奈非那宰(nelfinavir)、安普那宰(amprenavir)、洛匹那宰(1pinavir)、Ka Ietr a? (洛匹那,和利托那宰)、地瑞那,(darunavir)、阿扎那,(atazanavir) (Reyataz?)和替拉那,(tipranavir) (Aptivus?)和科比思特(cobicistat);和整合酶抑制劑，例如雷特格宰(raltegravir) (Isentress?)；和進(jìn)入抑制劑，例如恩夫,地(enfuvirtide) (T-20) (Fuzeon?)和馬拉,羅(maraviroc)(Selzentry?)。
[0003]這些藥物中的每ー種在單獨(dú)使用時(shí)僅能夠短暫地限制病毒復(fù)制。然而，當(dāng)組合使用時(shí)，這些藥物對(duì)病毒敗血癥和疾病進(jìn)展具有深遠(yuǎn)影響。實(shí)際上，最近已記錄AIDS患者的死亡率由于廣泛應(yīng)用組合療法而顯著降低。然而，盡管這些結(jié)果令人印象深刻，但組合藥物療法最終可能對(duì)30%至50%患者無效。藥物效能不足、不順應(yīng)性、組織滲透受限制和藥物在某些細(xì)胞類型內(nèi)的特異性限制(例如大部分核苷類似物在靜止細(xì)胞中不能磷酸化)可能造成無法完全抑制敏感性病毒。此外，當(dāng)存在次于最佳藥物濃度吋，HIV-1的高復(fù)制率和快速轉(zhuǎn)換與頻繁并入的突變組合會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)抗藥性變異體和治療失敗。因此，需要展現(xiàn)獨(dú)特抗性模式和有利藥物動(dòng)力學(xué)和安全型態(tài)的新穎抗HIV劑，以提供更多治療選擇。改良型HIV融合抑制劑和HIV進(jìn)入輔助受體拮抗劑為許多研究人員正在進(jìn)ー步研究的新類別抗HIV劑的兩個(gè)實(shí)施例。[0004]HIV粘附抑制劑為結(jié)合于HIV表面醣蛋白gpl20且干擾表面蛋白gpl20與宿主細(xì)胞受體⑶4的相互作用的另ー亞類抗病毒化合物。因而，其在HIV生命周期的初期防止HIV吸附于人類⑶4 T細(xì)胞且阻斷HIV復(fù)制。已努力改良HIV粘附抑制劑的性質(zhì)，以獲得具有最大效用和效カ的化合物作為抗病毒劑。詳細(xì)說，US 7，354，924和US 2005/0209246說明HIV粘附抑制劑。
[0005]另ー類用于治療HIV的新興化合物稱為HIV成熟抑制劑。成熟是HIV復(fù)制或HIV生命周期中多達(dá)10個(gè)或10個(gè)以上步驟的最后ー個(gè)，在該步驟中HIV因最終導(dǎo)致衣殼(CA)蛋白釋放的gag蛋白中的由若干HIV蛋白酶介導(dǎo)的裂解事件而變得具有感染性。成熟抑制劑防止HIV衣殼適當(dāng)組裝和成熟、防止形成保護(hù)性外被、或防止出現(xiàn)于人類細(xì)胞中。相反，產(chǎn)生無感染性病毒，從而防止隨后的HIV感染周期。
[0006]現(xiàn)已顯示樺木酸的某些衍生物展現(xiàn)作為HIV成熟抑制劑的有效抗HIV活性。舉例而言，US 7，365，221掲示單?；瘶迥敬己庭藲錁迥敬?betuline)衍生物和其作為抗HIV劑的用途。如’221參考文獻(xiàn)中所論述，用某些取代的?；?例如3’，3’-ニ甲基戊ニ?；?’，3’-ニ甲基丁ニ?；?使樺木酸(I)發(fā)生酯化可產(chǎn)生具有增強(qiáng)活性的衍生物(Kashiwada, Y?等人，J.Med.Chem.39:1016-1017 (1996))。美國專利第 5，679，828 號(hào)中也描述作為有效抗HIV劑的?；瘶迥舅岷庭藲錁迥舅嵫苌铩Ｓ枚ˉ怂崾箻迥敬嫉?碳上的羥基發(fā)生酯化也產(chǎn)生能夠抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii，A.G.等人，Gos.Nauchnyi Tsentr Virusol.Biotekhnol.“Vector” 9:485-491 (2001))。
[0007]提到以衍生自樺木酸的化合物治療HIV感染的用途的其它參考文獻(xiàn)包括US 2005/0239748 和 US 2008/0207573 和 WO 2006/053255、WO 2009/100532 和 WO2011/007230。
[0008]已在研發(fā)中的ー種HIV成熟化合物已作為貝韋立馬(Bevirimat)或PA-457得到鑒定，其化學(xué)式為C36H56O6I IUPAC名為33-(3-羧基-3-甲基-丁酰氧基)羽扇-20(29)-烯-28-酸(3 0 - (.3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy) lup-20(29)-en-28-oicacid)。
[0009]本文也參考&'istol-MyersSquibb 于 2011 年6 月 2 日申請(qǐng)的名為“MODIFIED C-3BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申請(qǐng) USSN 13/151, 706和 2011 年6 月 2 日申請(qǐng)的名為 “C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACIDDERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申請(qǐng) USSN 13/151,722。也參考 2011 年I 月 31 日申請(qǐng)的名為 “C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES ASHIV MATURATION INHIBITORS” 的申請(qǐng) USSN 61/437,870。
[0010]本領(lǐng)域中現(xiàn)在需要適用作HIV成熟抑制劑的新穎化合物和含有這些化合物的新穎醫(yī)藥組合物。
[0011]發(fā)明簡述
本發(fā)明提供以下式1、式II和式III的化合物，包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、其醫(yī)藥制劑和其在患有或易感染例如Hiv的病毒的患者中的用途。式I至式III的化合物為有效抗病毒劑，尤其作為HIV抑制劑。其適用于治療HIV和AIDS。
[0012]本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案針對(duì)ー種化合物，包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，選自下面的組:
【權(quán)利要求】
1.化合物，包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，選自由以下組成的組:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物具有式I。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物具有式II。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物具有式III。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為異丙烯基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中X為苯基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中Y為-C00R2。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中Y為-C00H。
9.權(quán)利要求6的化合物，其中A為-H。
10.權(quán)利要求6的化合物，其中R4選自下面的組烷基、-CV6烷基-Q1，和-C0R6。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R5為-H。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中R4為-Cm烷基-Q115
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Q1為_NR8R9。
14.權(quán)利要求10的化合物，其中R4為-C0R6。
15.化合物，包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其選自由以下組成的組:
16.化合物，包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其選g由以下組成的組:
17.—種醫(yī)藥組合物，其包含和一或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑一起的、抗病毒有效量的一或多種權(quán)利要求1的化合物。
18.權(quán)利要求17的醫(yī)藥組合物，其適用于治療HIV感染，其另外包含抗病毒有效量的選自由以下組成的組的AIDS治療劑:(a) AIDS抗病毒劑；(b)抗感染劑；(c)免疫調(diào)節(jié)劑；和(d)另ー種HIV進(jìn)入抑制劑。
19.治療受HIV病毒感染的哺乳動(dòng)物的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物抗病毒有效量的權(quán)利要求1的化合物和一或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
20.中間化合物，其選自下面的組:
【文檔編號(hào)】C07J63/00GK103429607SQ201280014966
【公開日】2013年12月4日 申請(qǐng)日期:2012年1月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月31日
【發(fā)明者】A.雷蓋羅-任, 劉崢, J.斯維多爾斯基, N.辛, B.L.維納布爾斯, 薛成源, 陳燕, 陳潔, N.A.米恩維爾 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司