專利名稱：一種維生素a中間體的清潔生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種維生素A中間體的清潔生產(chǎn)方法，尤其涉及用于制備維生素A的關(guān)鍵中間體亞甲基二膦酸四乙酯、亞甲基二膦酸四甲酯的制備方法，屬于醫(yī)藥生物化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
早在1000多年前，唐朝孫思邈就在《千金要方》中記載了動(dòng)物肝臟可以治療夜盲癥?！秲?nèi)經(jīng)》中也記載了由有關(guān)中藥中提取維生素A，用來治療眼疾(包括糖尿病眼病等)的方法。1913年，美國臺維斯等4位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)魚肝油可以治愈干眼病，并且從魚肝油中提純出一種黃色粘稠液體。1920年英國科學(xué)家曼俄特將其正式命名為維生素A，全名為“全反式3，7- 二甲基-9- (2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯)-2，4，6，8-壬四烯-1-醇”，結(jié)構(gòu)式如下。 國際上正式將維生素A看作營養(yǎng)上的必需因素，缺乏后會(huì)導(dǎo)致夜盲癥。
維生素A
維生素A(Vitamin A，簡稱VA)是脂溶性的醇類物質(zhì)，有多種異構(gòu)體形式。其中VAl 主要存在于動(dòng)物肝臟、血液和眼球的視網(wǎng)膜中，又叫視黃醇，熔點(diǎn)64°C，分子式C2tlH3tlO, VA2 主要在淡水魚中存在，熔點(diǎn)只有17 19°C，分子式C2(iH280。維生素A為板條狀黃色結(jié)晶，溶于脂肪和脂肪溶劑，不溶于水。天然維生素A只存在動(dòng)物體中。
維生素A具有多種生理功能，對視力、生長、上皮組織及骨骼的發(fā)育、精子的生成和胎兒的生長發(fā)育都 是必需的。維生素A在許多生命活動(dòng)過程中，如視覺產(chǎn)生、生長、發(fā)育、 分化、代謝，以及形態(tài)形成等都起著重要的作用。流行病學(xué)調(diào)查表明，人體從食物中吸收維生素A的多少與癌癥的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。研究表明，維生素A及其衍生物不僅用來治療多種皮膚疾病，而且對于許多癌癥，如皮膚癌、頭部和頸部癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及膀胱癌等都具有顯著的療效，因此，人們已經(jīng)認(rèn)識到維生素A用于臨床治療的巨大潛力。維生素A已被廣泛用于醫(yī)藥、食品、飼料添加劑及化妝品等行業(yè)。
維生素A及其衍生物的合成是一個(gè)備受全球關(guān)注的課題。盡管維生素A已于1948 年由Roche公司率先實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)，但是迄今60余年，對其新路線的研究和優(yōu)化仍在不斷進(jìn)行，尤其是1992年，Babler等人使用亞甲基二膦酸四乙酯與碳14醛反應(yīng)，成功合成了碳15磷酸酯。參見如下反應(yīng)式1:
權(quán)利要求
1.一種維生素A中間體的清潔生產(chǎn)方法，以二烷氧基甲烷和亞磷酸二酯為初始原料，在酸性催化劑作用下一步生成維生素A的關(guān)鍵中間體亞甲基二膦酸四乙酯或亞甲基二膦酸四甲酯，包括步驟如下 (O向干燥的反應(yīng)容器中依次加入亞磷酸二酯、二烷氧基甲烷、酸性催化劑，升溫至40-120°C反應(yīng)一定時(shí)間，GC檢測直至亞磷酸二酯反應(yīng)完全； 所述亞磷酸二酯是亞磷酸二乙酯或亞磷酸二甲酯； 所述二烷氧基甲烷是二乙氧基甲烷或二甲氧基甲烷； (2)冷卻至20-25°C，加入適量的堿中和，蒸餾，得到產(chǎn)物亞甲基二膦酸四乙酯或亞甲基二膦酸四甲酯。
2.如權(quán)利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產(chǎn)方法，其特征在于所述初始原料為二乙氧基甲烷和亞磷酸二乙酯，或者二甲氧基甲烷和亞磷酸二甲酯。
3.如權(quán)利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產(chǎn)方法，其特征在于所述酸性催化劑為濃硫酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸、三氟化硼乙醚之一，或其它路易斯酸。
4.如權(quán)利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產(chǎn)方法，其特征在于所述酸性催化劑選自對甲基苯磺酸或98wt%的濃硫酸。
5.如權(quán)利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(I)中所述反應(yīng)溫度控制在50-90°C，反應(yīng)時(shí)間Γ12小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(I)中所述反應(yīng)，采用兩段式升溫反應(yīng)方式，先將溫度升溫至45-50°C反應(yīng)2-3小時(shí)，再升溫至85-90°C反應(yīng)3-9小時(shí)。
7.如權(quán)利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(I)中還加入有CfCS醇作為溶劑；所述溶劑優(yōu)選無水乙醇或甲醇。
8.如權(quán)利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(I)中反應(yīng)反應(yīng)壓力為常壓至1. OMPa;進(jìn)一步優(yōu)選反應(yīng)壓力為常壓至O. 5MPa。
9.如權(quán)利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(2)中所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、甲醇鈉固體、乙醇鈉固體、甲醇鈉甲醇溶液、乙醇鈉乙醇溶液；其中優(yōu)選甲醇鈉固體、乙醇鈉固體、甲醇鈉甲醇溶液、乙醇鈉乙醇溶液；進(jìn)一步優(yōu)選為25 30wt%乙醇鈉乙醇溶液。
10.如權(quán)利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(2)中所述的堿和步驟(I)中所述的酸性催化劑的摩爾比為Γ1:1 ;其中優(yōu)選堿和酸性催化劑的摩爾比2 1:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種維生素A中間體的清潔生產(chǎn)方法，用于制備維生素A的關(guān)鍵中間體亞甲基二膦酸四乙酯或亞甲基二膦酸四甲酯。該方法是由二乙(甲)醇縮甲醛和亞磷酸二乙(甲)酯在酸性催化劑作用下一步生成亞甲基二膦酸四乙酯或亞甲基二膦酸四甲酯。該方法操作簡單，工藝流程短，無溶劑使用，無廢水排放，經(jīng)濟(jì)環(huán)保。而且產(chǎn)品選擇性好，收率高，成本低，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07F9/40GK102993235SQ20121054992
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月17日
發(fā)明者戚聿新, 陳軍, 李新發(fā) 申請人:新發(fā)藥業(yè)有限公司